CC BY
11© Коллектив авторов, 2013
Роль спленэктомии при лечении больных миелофиброзом
А.Л. МЕЛИКЯН, Л.Ю. КОЛОСОВА, М.А. СОКОЛОВА, А.М. КОВРИГИНА, М.А. СИЛАЕВ, Е.А. ГИЛЯЗИТДИНОВА, Э.Г. ГЕМДЖЯН, С.Р. КАРАГЮЛЯН
Гематологический научный центр Минздрава РФ, Москва
Role of splenectomy in the treatment of myelofibrosis
A.L. MELIKIAN, L.YU. KOLOSOVA, M.A. SOKOLOVA, A.M. KOVRIGINA, M.A. SILAEV, E.A. GILYAZITDINOVA, E.G. GEMDJIAN, S.R. KARAGYULYAN
Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow
Резюме
Цель исследования. Оценить клинико-гематологическую эффективность спленэктомии (СЭ) у больных миелофиброзом (МФ), резистентным к традиционным методам лечения.
Материалы и методы. Ретроспективно проанализировали истории болезни 52 больных МФ, которые наблюдались в Гематологическом научном центре (ГНЦ) Минздрава РФ с 2004 по 2012 г. и подвергались лечебной СЭ: 47 пациентов первичным миелофиброзом, 4 — постполицитемическим миелофиброзом и 1 — посттромбоцитемическим миелофиброзом. Средний возраст при установлении диагноза составил 47 лет, а перед операцией — 53 года. Пациенты моложе 50 лет составили 60%. Массивная и гигантская спленомегалия была выявлена у 37 (71%) больных. У 15 (29%) больных удалена селезенка массой от 0,9 до 2,9 кг, у 35 (67%) — от 3 до 7 кг. В 2 случаях масса удаленной селезенки достигала 10 и 11 кг. Результаты. К моменту СЭ длительность заболевания составляла в среднем 76 (от 1 до 240) мес. Периоперационные осложнения встречались у 21 (40%) пациента, включая кровотечения (15%), тромбозы (11,5%), инфекционные осложнения (13,5%). Летальных исходов в интра- и раннем послеоперационном периодах не зафиксировано. У более чем 80% пациентов после СЭ исчезли симптомы интоксикации и улучшилось общее состояние, лечебный эффект у большинства больных длился около 2 лет. За период наблюдения умерли 33 (63%) пациента, период до смерти в среднем составил 27 (1—84) мес после СЭ. От бласттрансформации заболевания умерли 27 (82%) больных, от сопутствующей патологии — 6 (18%); 19 (37%) больных со средним сроком наблюдения после СЭ 37 (4—72) мес продолжают лечение гидроксимочевиной. Медиана продолжительности жизни после СЭ равна 3 годам, медиана общей продолжительности жизни — 11 годам. Заключение. СЭ является эффективным паллиативным методом лечения с допустимым уровнем возникающих осложнений для отдельных пациентов с МФ. Противопоказания к СЭ в виде бластного криза и тяжелых сопутствующих заболеваний должны строго учитываться.
Ключевые слова: миелофиброз, гигантская селезенка, спленэктомия, выживаемость после спленэктомии, бласттрансфор-мация, хирургические осложнения, многофакторный статистический анализ.
Aim. To evaluate the clinical and hematologic efficiency of splenectomy (SE) in patients with myelofibrosis (MF) resistant to conventional traditional treatment.
Subjects and methods. Case histories were retrospectively analyzed in 52 MF patients who had been followed up at the Hematology Research Center, Ministry of Health of the Russian Federation, in 2004 to 2012 and undergone therapeutic SE (47 patients with primary myelofibrosis, 4 with postpolycythemia myelofibrosis, and 1 with postthrombocythemia myelofibrosis). The mean age was 47 years at diagnosis and 53 years before surgery. The patients younger than 50 years of age constituted 60%. Massive and giant splenomegaly was detected in 37 (71%) patients. The spleen weighing 0.9 to 2.9 and 3 to 7 kg was removed in 15 (29%) and 35 (67%) patients, respectively. In 2 cases, the weight of the removed spleen was as much as 10 and 11 kg. Results. By the moment of SE, the disease duration averaged 76 (from 1 to 240) months. Twenty-one (40%) patients developed perioperative complications, including bleeding (15%), thrombosis (11.5%), and infectious complications (13.5%). There were no deaths from surgical interventions in the intra- and early postoperative periods. In more than 80% of the patients after SE, their general condition improved and the symptoms of intoxication disappeared; in the majority of patients, the therapeutic effect lasted about 2 years. In the follow-up period, 33 (63%) patients died; the time to death averaged 27 (1—84) months following SE. The causes of death were blast transformation in 27 (82%) patients and comorbidity in 6 (18%); 19 (37%) patients with an average post-SE follow-up of 37 (4—72) months continued hydroxyurea treatment. The median survival after SE was equal to 3 years; the median overall survival was 11 years.
Conclusion. SE is effective palliative care with an acceptable level of occurring complications for individual patients with MF. Contraindications to SE as blast crisis and severe comorbidities should be strictly taken into account.
Key words: myelofibrosis, giant spleen, splenectomy, postsplenectomy survival, blast transformation, surgery complications, multivariate statistical analysis.
БТ — бласттрансформация ДИ — доверительный интервал ИП — истинная полицитемия КМ — костный мозг МФ — миелофиброз ОВ — общая выживаемость ПМФ — первичный миелофиброз
ППМФ — постполицитемический миелофиброз ПТМФ — посттромбоцитемический миелофиброз СЭ — спленэктомия
ХМПЗ — хронические миелопролиферативные заболевания ЭМГ — экстрамедулярный гемопоэз ЭТ — эссенциальная тромбоцитемия
Миелофиброз (МФ) является клональным хроническим миелопролиферативным заболеванием (ХМПЗ), характеризующимся фиброзом костного мозга (КМ), сплено-мегалией, экстрамедуллярным гемопоэзом (ЭМГ), анемией, конституциональными симптомами, кахексией, лейкемиче-ской прогрессией и невысокой выживаемостью [1, 2].
К МФ относятся первичный миелофиброз (ПМФ) и МФ, который развивается в ходе прогрессирования истинной полицитемии (ИП) — постполицитемический миелофиброз (ППМФ) или эссенциальной тромбоцитемии — посттромбоцитемический миелофиброз (ПТМФ) [3, 4].
Диагностические критерии ПМФ (ВОЗ, 2008) включают морфологические, клинические и молекулярно-ци-тогенетические характеристики. Гистологическая картина КМ является главной в диагностике ПМФ и характеризуется пролиферацией атипичных мегакариоцитов, ретикулиновым или коллагеновым фиброзом [5—7].
Диагностирование ППМФ или ПТМФ основано на критериях, опубликованных Международной рабочей группой по исследованию и лечению МПЗ (Ш"0-МКТ). К ним относятся документация предшествующего диагноза ИП или ЭТ, фиброз КМ 2—3-й степени (по 3-балльной шкале), глубокая анемия, лейкоэритробластоз периферической крови, прогрессирующая спленомегалия (определяемая как спленомегалия больше 5 см из-под реберной дуги), наличие одного из 3 конституциональных симптомов: снижение массы тела больше 10% в течение 6 мес, ночная потливость, необъяснимая лихорадка [8].
Мутация V617F в гене JAK2 имеется более чем у 50% пациентов с ПМФ или ПТМФ и у 95% пациентов с ППМФ [9, 10]. Мутации в гене MPL (ген тромбопоэтино-вого рецептора) наблюдаются у 4—8% пациентов с ПМФ и ПТМФ, но не ППМФ [9—13].
Независимо от первичного нозологического варианта с момента диагностики МФ клинические и гистологические характеристики и прогнозы данных заболеваний одинаковы.
МФ обычно встречается у пожилых людей. Медиана общей продолжительности жизни составляет 6 лет [8]. Разработаны прогностические факторы, позволяющие оценить прогноз заболевания как в момент установления диагноза (международная система оценки прогноза в момент диагностики заболевания — 1Р88), так и в динамике заболевания — DIPSS, а прогностическая модель плюс) может быть применена на любом из этапов заболе-
Сведения об авторах:
Колосова Любовь Юрьевна — к.м.н., врач научно-клинического отд. амбулаторно-поликлинической помощи; e-mail: 1ramn@ bk.ru
Соколова Манана Александровна — к.м.н., с.н.с. научно-консультативного отд-ния химиотерапии миелопролиферативных заболеваний; e-mail: s_manana@mail.ru
Ковригина Алла Михайловна — д.б.н., зав. патолого-анатомиче-ским отд-нием; e-mail: kovrigina.alla@gmail.com Силаев Максим Анатольевич — к.м.н., врач научно-клинического отд. гематологической хирургии; e-mail: max-blood@mail.ru Гилязитдинова Елена Александровна — н.с. научно-клинического отд. амбулаторно-поликлинической помощи; e-mail: lenagil@ mail.ru
Гемджян Эдуард Георгиевич (E.G. Gemdjian) — с.н.с. лаб. биостатистики; e-mail: edsat@mail.ru
Карагюлян СуренРоландович — д.м.н., г.н.с. научно-клинического отд. гематологической хирургии; e-mail: ksr@blood.ru
вания. К ним относятся 8 независимых факторов, наличие которых снижает выживаемость: возраст >65 лет, гемоглобин <100 г/л, количество лейкоцитов >25-109/л, количество циркулирующих бластов >1%, конституциональные симптомы, анемия, зависимая от переливания эритроцитов, количество тромбоцитов <100-109/л и неблагоприятный кариотип (+8, —7/7q—, i(17q), inv(3), —5/5q—, 12p- или 11q23, комплексный кариотип). Были выявлены 4 прогностические группы со значительно различающейся выживаемостью. Отсутствие неблагоприятных факторов определяет низкий риск, наличие одного фактора — промежуточный-1, 2—3 фактора — промежу-точный-2 и более 4 — высокий риск заболевания с медианой продолжительности жизни 15,4, 6,5, 2,9 и 1,3 года соответственно [14].
Клинические проявления МФ включают анемию, выраженную гепатоспленомегалию, конституциональные симптомы (усталость, ночную потливость, лихорадку), кахексию, боли в костях, инфаркт селезенки, зуд, тромбоз и кровотечения [15—18].
Спленомегалия при МФ вызвана ЭМГ, который затрагивает не только селезенку, но и печень, реже другие органы — легкие, почки, центральную нервную систему, лимфатические узлы или кожу. Симптоматическая портальная гипертензия может привести к кровотечению из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка [19].
Для большинства пациентов с МФ болезнь остается неизлечимой, а терапия является лишь смягчающей и направлена на увеличение продолжительности и качества жизни [14, 19, 20].
Лечение симптоматической спленомегалии при МФ представляет сложности. Циторедуктивное лечение, обычно гидроксикарбамид [21], применение препаратов из группы иммуномодуляторов, таких как талидомид и ле-налидомид [22, 23], редко приводят к уменьшению размеров селезенки. Аллогенная трансплантация гемопоэтиче-ских стволовых клеток является единственным методом лечения с потенциалом для излечения МФ, но из-за высокого риска развития осложнений и смерти показана небольшому числу пациентов [24—26]. Новый класс лекарственных препаратов — ингибиторы JAK2 являются многообещающими при спленомегалии у больных МФ и, возможно, со временем они изменят алгоритм лечения больных с данным заболеванием [14, 27].
Спленэктомия (СЭ) рассматривается как компромиссный метод лечения пациентов с симптоматической сплено-мегалией, рефрактерной к лекарственной терапии; острыми конституциональными симптомами, включая синдром компрессии внутренних органов; зависимой от переливания эритроцитной массы анемией, не отвечающей на терапию рекомбинантными эритропоэтинами и иммуномодулятора-ми, и портальной гипертензией [28—30].
СЭ у пациентов с МФ сопряжена со значительным риском. К основным осложнениям относятся кровотечение, инфекции и тромбоз. Кроме того, у 16—24% пациентов развивается массивная гепатомегалия, вызванная компенсаторной миелоидной метаплазией. Постспленэк-томический тромбоцитоз, который повышает риск тром-
Контактная информация:
Меликян Анаит Левоновна — д.м.н., зав. научно-клиническим отд. амбулаторно-поликлинической помощи; тел.: +7(903)116-9867; e-mail: anoblood@mail.ru
боза, наблюдается у 20% больных. К причинам смерти после СЭ относятся лейкемическое прогрессирование (примерно у каждого пятого больного) и сопутствующие заболевания (сердечно-сосудистые, инфекционные осложнения и кровотечения) [31—35]. По указанным причинам риск, связанный с СЭ, должен быть тщательно соотнесен с возможной пользой от СЭ для пациента.
Материалы и методы
Ретроспективно проанализировали истории болезни 52 больных МФ, которые наблюдались в ГНЦ МЗ РФ с 2004 по 2012 г. и подвергались лечебной СЭ. У 47 пациентов диагностирован ПМФ, у 4 — ППМФ и у 1 — ПТМФ. Диагноз МФ был установлен согласно критериям ВОЗ (2008), которые включают фиброз КМ, спленомегалию и лейкоэритробластоз периферической крови. Средний возраст больных при установлении диагноза составил 47 (24—78) лет, а перед СЭ — 53 (25—79) года. Пациенты моложе 50 лет составили 60%, старше 50 лет — 40%. Соотношение женщин и мужчин было 1,3:1. Согласно прогностической модели Динамической международной системы оценки прогнозов (DIPSS) 38 (73%) больных перед СЭ отнесены к промежуточному-2 риску , 14 (27%) — к высокому риску. Ген BCR-ABL не обнаружен ни у одного больного, а мутация V617F гена JAK 2 на разных сроках заболевания выявлена в 53% случаев. Кариологические неблагоприятные факторы не учитывали из-за малого числа исследований.
Таблица 1. Клинические показатели пациентов с МФ до СЭ
Степень увеличения размеров селезенки определена на основании принятой в нашей клинике классификации спленоме-галии в зависимости от размеров селезенки, ее массы и данных пальпаторного обследования. Согласно этой классификации выделяют выраженную (с размером селезенки 16—20 см и массой 600—1000 г; нижний полюс селезенки находится на середине расстояния между реберной дугой и пупком), значительную (21—24 см, 1100—2000 г, нижний полюс на уровне пупка), массивную (до 25—29 см, более 2 кг) и гигантскую (селезенка занимает более половины объема брюшной полости и ее длина больше 30 см) спле-номегалию.
При статистической обработке данных использовали анализ выживаемости (по методу Каплана—Мейера). В случае общей выживаемости (ОВ) время отсчитывали от установления диагноза до смерти от любой причины, в случае ОВ после СЭ — от СЭ до смерти от любой причины (в отсутствие летального исхода время рассчитывали до даты последней достоверной информации о жизненном статусе больного). Пороговое значение для уровня значимости принято равным 0,05. При представлении данных использованы следующие обозначения: SD — среднеквадратиче-ское (стандартное) отклонение, SE — стандартная ошибка среднего арифметического.
Результаты
В работе представлены результаты ретроспективного анализа 52 больных МФ, которые подвергались лечебной
_Параметр_Значение
Пол:
женский 32 (62)
мужской 20 (38) Средний возраст, годы:
при установлении диагноза 47 (24—78)
на момент СЭ 53 (25—79) Вариант МФ:
ПМФ 47 (66)
ППМФ 4 (8)
ПТМФ 1 (2)
Средние лабораторные показатели:
гемоглобин, г/л 84,5 (49—142)
эритроциты, -1012/л 3,6 (1,7—5,2)
лейкоциты, -109/л 10,4 (2,4—60)
тромбоциты, -109/л 122 (16—536)
бластемия, % клеток 2 (0—17)
ЛДГ, ед/л 457 (257—2546)
Размер селезенки, см из-под реберной дуги 20 (5—34) Конституциональные симптомы:
утомляемость 50 (98)
ночная потливость 16 (31)
лихорадка 10 (19)
боли в костях 8 (15)
снижение массы тела на 5—10 кг 26 (50)
Инфаркт селезенки 18 (35)
Асцит 6 (11)
Зависимая от трансфузий анемия (НЬ <60 г/л) 22 (38)
Глубокая тромбоцитопения (<50-109/л) 15 (28)
Компрессионный синдром с нарушением функции органов брюшной полости 30 (57)
Портальная гипертензия 28(53)
^ровотечение^з^арикозно-расшиЕенных^ен^ищ—
Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%) либо медианы (размах). ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ АРХИВ 8, 2013
СЭ. У 90% пациентов диагностирован ПМФ, у 4 (8%) — ППМФ и у 1 (2%) — ПТМФ.
В табл. 1 представлены клинические показатели пациентов с МФ до СЭ. У всех больных была увеличена селезенка. Пальпируемый размер селезенки составил в среднем 20 (16—34) см, выраженная спленомегалия выявлена у 4 (8%) больных, значительная — у 11 (21%), массивная — у 11 (21%) и гигантская спленомегалия — 26 (50%).
В клинике у больных имелись выраженные конституциональные симптомы: утомляемость (в 98% случаях), ночная потливость (31%), лихорадка (19%), боли в костях (15%), инфаркты селезенки (35%), асцит (11%), зависимая от трансфузий анемия (38%), тромбоцитопения (28%), компрессионный синдром с нарушением функции кишечника, почек и мочеточников (57%), портальная ги-пертензия (53%), кровотечение из варикозно-расширен-ных вен пищевода и желудка (8%), снижение массы тела на 5—10 кг (48%).
Основные клинические симптомы, определявшие показания к СЭ, представлены в табл. 2. В большинстве случаев имелось сочетание нескольких показаний к операции; кроме того, отмечались лихорадка, интоксикация, наличие сопутствующих хронических заболеваний (особенно у больных преклонного возраста).
Все больные оперированы в хирургическом отделении ГНЦ МЗ РФ срединным лапаротомным доступом. В случаях гигантской спленомегалии с выраженным пе-риспленитом по задней поверхности селезенки, признаками портальной гипертензии срединный разрез дополняли косопоперечным разрезом в левом подреберье. К моменту СЭ длительность заболевания в среднем составляла 76 (1—240) мес. В течение первых 6 лет после установления диагноза СЭ выполнена 50% больных, 30% больных в течение следующих 6 лет, 20% больных в период от 12 до 20 лет после установления диагноза МФ.
В плановом порядке прооперированы 46 (88,5%) больных, у 6 (12%) операция выполнена в срочном порядке из-за угрозы кровотечений и разрыва селезенки. Протокол предоперационной подготовки включал переливание эритроцитной массы при концентрации гемоглобина менее 60 г/л, назначение глюкокортикостероидной терапии (преднизолон по 40—60 мг/сут) за 3 дня до операции при уровне тромбоцитов менее 40-109/л, а при наличии геморрагического синдрома — трансфузии тромбоцитно-го концентрата и свежезамороженной плазмы.
Селезенка массой от 0,9 до 2,9 кг удалена у 15 (29%) больных, от 3 до 7 кг — у 35 (67%), в 2 случаях масса удаленной селезенки составила 10 и 11 кг. СЭ при массивных и гигантских размерах селезенки традиционно относят к крайне травматичным операциям. Главным и ведущим фактором, осложняющим выполнение СЭ в таких условиях, является соотношение размеров селезенки и свободного пространства в брюшной полости. Операцию приходится выполнять у ослабленных, истощенных, анемичных больных с выраженными изменениями сердечнососудистой и дыхательной систем, с функциональными нарушения смежных органов, прежде всего желудка и кишечника, с обширными инфарктами селезенки и пери-спленитом, на фоне портальной гипертензии и с исходными нарушениями гемостаза: как плазменного за счет поражения печени, так и тромбоцитарного за счет выраженной секвестрации тромбоцитов в селезенке и наруше-
Таблица 2. Показания к СЭ у пациентов с МФ
Число
Показание больных
абс. %
Компрессионный синдром 30 57
Зависимая от трансфузий анемия (НЬ <60 г/л) 22 42
Глубокая тромбоцитопения (<50-109/л) 15 28
Портальная гипертензия с угрозой кровотечения 12 23
Обширные инфаркты селезенки с угрозой разрыва 5 10
нии их агрегационной активности. В общей сложности периоперационные осложнения встречались у 21 (40%) пациента. У 8 (15%) больных наблюдались геморрагические осложнения — внутрибрюшное кровотечение, кровотечение из операционной раны, гематома ложа селезенки как у больных с предоперационной тромбоцитопенией (у 5), так и предоперационным тромбоцитозом (у 3), потребовавшее релапаротомии в 5 случаях. У 6 (11,5%) пациентов развился постоперационный тромбоз портальной вены. Эти пациенты находились на постоянном введении гепарина в дозе 500—1000 ед/ч, в среднем в течение 7 дней с последующим переходом на терапию фраксипарином по 0,6 мл 2 раза в день или сулодексидом по 250—500 ЛЕ/сут. Инфекционные осложнения (главным образом, пневмония) встречались у 7 (13,5%) пациентов. В послеоперационном периоде все больные получали антибактериальную терапию как с лечебной, так и с профилактической целью. Из 52 пациентов ни один не умер от хирургических осложнений.
В постспленэктомическом периоде к нежелательным явлениям относились гепатомегалия (увеличение размеров печени более чем на 10 см по правому краю), стойкий тромбоцитоз (>600-109/л), лейкоцитоз (больше 10-109/л) и бласттрансформация (БТ) заболевания (наличие более 20% бластных клеток в КМ или периферической крови). При МФ гепатомегалия обусловлена ЭМГ, т.е. миелоид-ной метаплазией и развитием перипортального фиброза. До СЭ печень пальпировалась на 3—15 см ниже правого края реберной дуги у всех больных. В постспленэктомиче-ском периоде (в среднем через 12 мес) массивная гепатомегалия развилась у 8 (15%) больных (максимальный размер 20 см). После возобновления циторедуктивной терапии гидроксимочевиной или милераном у 50% больных отмечалось уменьшение размеров печени. Одна больная с выраженной гепатомегалией умерла от печеночной недостаточности через 15 мес после СЭ. Наблюдение за больными в послеоперационном периоде показало, что больные МФ чаще умирают от бласттранформации (как естественного исхода заболевания), чем от гепатомегалии с печеночной недостаточностью.
В части случаев наблюдается постспленэктомический тромбоцитоз (количество тромбоцитов больше 600-109/л), возникающий вследствие отсутствия селезеночной секвестрации тромбоцитов. После СЭ у 10 (19%) больных отмечалось увеличение количества тромбоцитов от 1000 -109 до 2000 -109/л. Пациенты с постспленэктомическим тром-боцитозом получали гидроксимочевину в дозе 1500—2000 мг/сут, что предотвратило тромбогеморрагические осложнения.
В послеоперационном периоде в 58% случаев наблюдалось повышение содержания лейкоцитов более 10-109/л,
Время после СЭ, годы
а
Время после постановки диагноза, годы б
ОВ после СЭ (а) и ОВ после установления диагноза (б) у больных МФ.
Пунктирными линиями обозначены границы 95% доверительного интервала для ОВ. Ме — медиана.
максимально до 60-109/л. Лейкоцитоз наблюдался почти у всех пациентов с гепатомегалией.
За период наблюдения умерли 33 (63%) пациента, в среднем через 27 (1—84) мес после СЭ; 27 (52% от общего числа оперированных) больных умерли от БТ, из них 11 от БТ в течение 1-го года после СЭ. В предоперационном периоде у всех были признаки начинающейся БТ: в пун-ктате КМ количество бластных клеток составило более 5% (максимально 18%). Умерли от БТ в течение 2-го года наблюдения 6 больных, а в период от 2 до 7 лет — 10. Остальные 6 больных умерли от тяжелых сопутствующих заболеваний: 2 от пневмонии, 1 от печеночной недостаточности, 2 от острого инфаркта миокарда, 1 от сепсиса. Эти смерти зафиксированы в период от 1 года до 2 лет наблюдения после СЭ. Результаты анализа показали, что некоторые симптомы в постспленэктомическом периоде позволяют прогнозировать развитие БТ, а именно: сохранение анемии, зависимой от трансфузий, глубокая тром-боцитопения, лейкоцитоз больше 25-109/л), количество бластных клеток в КМ более 10%.
Более чем у 80% пациентов после СЭ исчезли симптомы интоксикации и улучшилось общее состояние. Из 22 зависимых от трансфузий больных после СЭ у 11 (50%) исчезла потребность в гемотрансфузиях и эффект длился около года. Только у 4 больных из 15 с тромбоцитопенией,
подвергшихся СЭ из-за рефрактерной тромбоцитопении, наблюдался заметный прирост количества тромбоцитов более 100'109/л в среднем на протяжении 6 мес. Возможность возобновления длительной циторедуктивной терапии появилась у 30 (58%) больных.
В настоящее время живы 19 (37%) больных, средний срок наблюдения после СЭ у них составил 37 (от 4 до 72) мес, а после установления диагноза — 105 (от 12 до 264) мес.
Результаты, представленные на рисунке, обнадеживают, медиана продолжительности жизни равна 3 годам, 7-летняя ОВ после СЭ — 15±8%, медиана ОВ равна 11 годам. У пациентов с предоперационной тромбоцитопенией (менее 50-109/л) наблюдалось заметное снижение выживаемости после СЭ.
Ниже приводим случаи неэффективной (пример 1) и эффективной (пример 2) СЭ у больных МФ.
Пример 1. Пациентка А., 25 лет. В ноябре 2006 г. по месту жительства случайно выявлено выраженное увеличение селезенки (по данным УЗИ размер 19х11 см). Через 7 мес появились конституциональные симптомы, пациентка обратилась в ГНЦ МЗ РФ, где диагностирован ПМФ с гигантской спленомегалией и признаками БТ. В общем анализе крови выявлены анемия (НЬ 106 г/л, эр. 2,7-1012/л), тромбоцитопения (55-109/л), лейкоцитоз (14-109/л) со сдвигом в лейкоцитарной формуле до бластов — 15%, в миелограмме бласты составляли 18,5%. В трепа-нобиоптате КМ выявлена картина остеомиелосклероза, гипоклеточности и мелкие скопления бластных клеток. При цитогенетическом исследовании кариотип 46, ХХ, Р^хромосома не найдена. Методом полимеразной цепной реакции выявлена мутация гена Jak-2 V617F+ , свойственная ХМПЗ; транскрипты BCR/ABL химерного гена p210 и p190 не обнаружены. Размер селезенки увеличился до 33*12 см по данным УЗИ, в паренхиме выявлены множественные инфаркты.
Течение заболевания осложнилось развитием спонтанной подкапсульной гематомы селезенки с нарастающим болевым синдромом, что явилось показанием к срочной СЭ. Масса удаленной селезенки составила 3,2 кг. При гистологическом исследовании в ткани удаленной селезенки выявлены выраженная пролиферация крупных бластных клеток, частые митозы, голоядерные формы ме-гакариоцитов, в синусах элементы эритропоэза разной степени зрелости. Терапия по программе лечения острых миелоидных лейкозов оказалось неэффективной — число бластных клеток в миелограмме достигло 60%. Пациентка умерла от прогрессирования заболевания через 6 мес после СЭ. В данном случае показанием к СЭ явилась острая хирургическая ситуация, операция не изменила ход естественного прогрессирования заболевания.
Пример 2. Пациенту Л., 40 лет, в 1989 г. был установлен диагноз ИП. В дебюте заболевания концентрация гемоглобина была 190 г/л, количество эритроцитов 8,0-1012/л, селезенка выступала из-под реберной дуги на 3 см. В течение 14 лет проводились кровопускания и постоянная ан-тиагрегантная терапия тромбоАСС 50—100 мг/сут. Последующие 5 лет лечился гидроксимочевиной в дозе 1000— 1500 мг/сут.
В январе 2008 г. отмечено резкое увеличение селезенки до гигантских размеров (по данным УЗИ размер 31*10 см) с развитием компрессионного синдрома в виде сме-
щения левой почки, сдавления левого мочеточника с нарушением пассажа мочи. В общем анализе крови: Hb 151 г/л, эр. 5,11012 /л, л. 8,2-109 /л, тр. 112,0109 /л, мц. 1%, ммц. 3%, п. 25%, с. 50%, лимф. 12%, мон. 9%, нормобласты 1:100, СОЭ 1 мм/ч. В трепанобиоптате КМ до СЭ выявлены остеосклероз, фиброз стромы, гипоклеточность. С учетом предшествующего анамнеза констатирован ППМФ.
Из-за выраженного компрессионного синдрома с нарушением функции почек произведена СЭ. Гистологическое исследование ткани удаленной селезенки подтвердило наличие ЭМГ.
После удаления селезенки массой 5,8 кг функции органов брюшной полости восстановились. Послеоперационный период осложнился развитием левосторонней нижнедолевой пневмонии, гипертромбоцитозом 1500-109 /л. Проводилась терапия гепарином с последующим переходом на фраксипарин, антибиотиками. Все осложнения купированы. Лечение гидроксимочевиной по 1000—2000 мг/сут возобновлено на 3-й день после операции.
В настоящее время (5 лет после СЭ) пациент жив, ведет активный образ жизни. Последнее обращение в ГНЦ МЗ РФ 23 октября 2012 г. В общем анализе крови: Hb 127 г/л, эр. 4,0-1012 /л, тр. 3 67-109/л, л. 7,82-109/л, п. 2%, с. 50%, лимф. 33%, мон. 15%, СОЭ 3 мм/ч. В трепанобиоптате отмечено восстановление клеточности КМ.
Данный случай демонстрирует эффективность СЭ через 19 лет от момента диагностики ИП. Восстановление клеточности КМ после СЭ позволило продолжить химиотерапию.
Обсуждение
Результаты ретроспективного анализа лечения 52 пациентов с МФ, которые в большинстве случаев подвергались СЭ из-за рефрактерной спленомегалии, показывают, что и в настоящее время удаление селезенки остается важным паллиативным методом лечения. Проанализированные данные и опыт нашей клиники за последнее десятилетие выявили, что паллиативный эффект от СЭ у 32 (62%) больных длился больше 2 лет и медиана продолжительности жизни после СЭ составляет 3 года. По данным R. Mesa и соавт. [33], более чем у 75% из 314 больных с МФ, подвергшихся СЭ с 1976 по 2004 г., наблюдались улучшения после СЭ и эффект длился в среднем в течение года. К улучшениям относились регрессия симптомов компрессии, купирование тромбоцитопении и анемии, зависимой от трансфузий. Периоперационные осложнения возникли у 28% пациентов и включали инфекции, тромбоз портальной вены и кровотечения. Общая перио-перационная смертность составила 9%. Приблизительно у 10% пациентов отмечалась прогрессивная гепатомегалия и у 29% тромбоцитоз после СЭ. Средняя продолжительность жизни после СЭ составляла 19 мес. Лейкемическая трансформация отмечалась у 14% пациентов, у которых выживаемость не отличалась от таковой у пациентов без лейкемической трансформации [33].
Многолетний опыт нашей клиники позволил снизить хирургическую смертность после СЭ в условиях массивной и гигантской спленомегалии с 20 до 10%, а затем до нуля. По данным опубликованной работы проф. Л.Г. Ко-
валевой и соавт. [35—37] о результатах СЭ при МФ у 68 больных в нашем центре с 1976 по 2001 г., периопераци-онная смертность составила более 10%.
В нашем исследовании (2004—2012 гг.) интра- и постоперационная смертность от осложнений СЭ снизилась до нуля в результате улучшения хирургической техники и послеоперационного ухода за больными, массивной трансфузионной терапии, подбора антибактериальных средств [38—41]. Несмотря на то что у некоторых пациентов перед СЭ наблюдалась тромбоцитопения (или тром-боцитоз), в большинстве случаев операция прошла без тромбогеморрагических осложнений. Постспленэктоми-ческие тромбозы могут быть предотвращены с помощью антикоагулянтов в адекватных дозах и длительной цито-статической терапией в ближайший послеоперационный период.
Отдаленные осложнения СЭ, такие как гепатомега-лия, лейкоцитоз, БТ, являются отражением естественного прогрессирования болезни. Ряд авторов [33—35] и наши данные подтверждают, что гепатомегалия не снижает выживаемость, БТ проявляется лишь у 10—15% пациентов с МФ и успешно лечится циторедуктивными методами. Поэтому СЭ не должны избегать исключительно из-за данного феномена.
Предполагалось, что СЭ увеличивает риск лейкеми-ческой трансформации. Однако как наши результаты, так и данные литературы [34] демонстрируют, что пациенты с МФ, отобранные для СЭ, длительное время проходили множество курсов циторедуктивной терапии и страдали ХМПЗ на протяжении заметного промежутка времени. Кроме того, перенесшие СЭ пациенты, у которых развивалась лейкемическая трансформация, имели такую же выживаемость после СЭ, как и пациенты без трансформации.
Тем не менее противопоказания к СЭ в виде бластно-го криза и тяжелых сопутствующих заболеваний должны строго учитываться.
Вызывает споры вопрос, стоит ли проводить СЭ до трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Большинство авторов рекомендуют СЭ у пациентов с массивной спленомегалией [24—26]. Однако данная тактика, возможно, изменится по мере оценки эффективности новых лекарственных препаратов — ингибиторов JAK2.
Заключение
СЭ является эффективным паллиативным методом с допустимым уровнем возникающих осложнений для пациентов с МФ в отсутствие лейкемического прогрессирова-ния заболевания. СЭ показана больным МФ, рефрактерным к лекарственным препаратам, острыми конституциональными симптомами, анемией, зависимой от переливания, и портальной гипертензией. Развитие БТ после СЭ не уменьшает положительной роли удаления селезенки. Современная методика операции, а также сопроводительная терапия в периоперационном периоде позволяют безопасно выполнить СЭ. Есть надежда, что дальнейшее изучение звеньев патогенеза ХМПЗ приведет к созданию новых лекарственных средств, которые будут эффективнее неспецифической терапии, такой как паллиативная СЭ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Barosi G. Myelofibrosis with myeloid metaplasis diagnostic definition and prognostic classification for clinical studies and treatment guidelines. J Clin Oncol 1999; 17: 2954 —2970.
2. Tefferi A. Pathogenesis of myelofibrosis with myeloid metaplasia. J Clin Oncol 2005; 23: 8520—8530.
3. Mesa R.A., Verstjvsek S, Cervantes F. et al. Primary myelofibrosis (PMF), post polycythemia vera myelofibrosis (post PV MF), post essential thrombocythemia myelofibrosis (post ET MF), blast phas PMF (PMF BP): consensus on terminology by the international Working Group tor Myelofibrosis Research and Tratment (IWG—MRT). Leuk Res 2007; 31: 737—740.
4. Barosi G., Mesa R.A., Thiele J. et al. Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis: A consensus statement from the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Leukemia 2008; 22: 437—438.
5. Tefferi A., Thiele J., Orazi A. et al. Proposals and rationale for revision of the World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis: Recommendations from an ad hoc international expert panel. Blood 2007; 110: 1092—1097.
6. Tefferi A., Vardiman J.W. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: The 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia 2008; 22: 14—22.
7. Vardiman J.W., Thiele J., Arber D.A. et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: Rationale and important changes. Blood 2009; 114: 937—951.
8. Cervantes F., Dupriez B, Pereira A. et al. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Blood 2009; 113: 2895—2901.
9. Kralowics R., Passamonti F., Buder A.S. et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med 2005; 352: 1779—1790.
10. Levine R.L., Wadleigh M., Cool J. et al. Activation mutation in the tyrosine kinase JAK2 in polycythemia vera, essential thrombocythemia and myeloid metaplasia with myelofibrosis. Cancer Cell 2005; 7: 387—397.
11. Pikman Y, Lee B.H., Mercher T. et al. MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. PloS Med 2006; 3: 1140—1151.
12. Pardanani A., Lasho T.L., Finke C. et al. Prevalence and clinicopathologic correlates of JAK2 exon 12 mutations in JAK2V617F-negative polycythemia vera. Leukemia 2007; 21: 1960—1963.
13. Tefferi A. Novel mutations and their functional and clinical relevance in myeloproliferative neoplasms: JAK2, MPL, TET2, ASXL1, CBL, IDH and IKZF1. Leukemia 2010; 24: 1128—1138.
14. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2012 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 2011; 86 (12): 1017—1026.
15. Patnaik M.M., Caramazza D., Gangat N. et al. Age and platelet count are IPSS-independent prognostic factors in young patients with primary myelofibrosis and complement IPSS in predicting very long or very short survival. Eur J Haematol 2010; 84: 105—108.
16. Passamonti F., Cervantes F., Vannucchi A.M. et al. Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) predicts progression to acute myeloid leukemia in primary myelofibrosis. Blood 2010; 116: 2857—2858.
17. Elena C., Passamonti F., Rumi E. et al. Red blood cell transfusion-dependency implies a poor survival in primary myelofibrosis irrespective of IPSS and DIPSS. Haematologica 2011; 96: 167—170.
18. Gangat N, Caramazza D, Vaidya R. et al. DIPSS plus: A refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol 2011; 29: 392—397.
19. Cervantes F. How I treat splenomegaly in myelofibrosis. Blood Cancer J 2011; 1 (10): e37.
20. Cervantes F., Mesa R., Barosi G. New and old treatment modalities in primary myelofibrosis. Cancer J 2007; 13: 377—383.
21. Martinez-Trillos A., Gaya A., Maffioli M. et al. Efficacy and tolerability ofhydroxyurea in the treatment ofthe hyperproliferative manifestations of myelofibrosis: Results in 40 patients. Ann Hematol 2010; 89: 1233—1237.
22. Thomas D.A., Giles F.J., Albitar M. et al. Thalidomide therapy for myelofibrosis with myeloid metaplasia. Cancer 2006; 106: 1974— 1984.
23. Quintas-Cardama A., Kantarjian H.M., Manshouri T. et al. Lenalidomide plus prednisone results in durable clinical, histopathologic, and molecular responses in patients with myelofibrosis. J Clin Oncol 2009; 27: 4760—4766.
24. Kroger N, Holler E., Kobbe G. et al. Allogeneic stem cell transplantation after reduced-intensity conditioning in patients with myelofibrosis: a prospective, multicenter study of the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 2009; 114: 5264—5270.
25. Ballen K.K., Shrestha S., Sobocinski K.A. et al. Outcome of transplantation for myelofibrosis. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16: 358—367.
26. Deeg H.J., Appelbaum F.R. Indications for and current results with allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with myelofibrosis. Blood 2011; 117: 7185.
27. Pardanani A. JAK2 inhibitor therapy in myeloproliferative disorders: Rationale, preclinical studies and ongoing clinical trials. Leukemia 2008; 22: 23—30.
28. Huang J., Tefferi A. Erythropoiesis stimulating agents have limited therapeutic activity in transfusion-dependent patients with primary myelofibrosis regardless of serum erythropoietin level. Eur J Haematol 2009; 83: 154—155.
29. Tefferi A., Verstovsek S, Barosi G. et al. Pomalidomide is active in the treatment of anemia associated with myelofibrosis. J Clin Oncol 2009; 27: 4563—4569.
30. Mishchenko E, Tefferi A. Treatment options for hydroxyurea-refractory disease complications in myeloproliferative neoplasms: JAK2 inhibitors, radiotherapy, splenectomy and transjugular intrahepatic portosystemic shunt. Eur J Haematol 2010; 85: 192—199.
31. Tefferi A., Mesa R.A., Nagorney D.M. et al. Splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia: A single-institution experience with 223 patients. Blood 2000; 95: 2226—2233.
32. Cervantes F, Mesa R, Barosi G. New and old treatment modalities in primary myelofibrosis. Cancer J 2007; 13: 377—383.
33. Mesa R.A., Nagorney D.S., Schwager S. et al. Palliative goals, patient selection, and perioperative platelet management: Outcomes and lessons from 3 decades of splenectomy for myelofibrosis with myeloid metaplasia at the Mayo Clinic. Cancer 2006; 107: 361—370.
34. Barosi G., Ambrosetti A., Centra A. et al. Splenectomy and risk of 38. blast transformation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Italian Cooperative Study Group on Myeloid with Myeloid Metaplasia. Blood 1998; 91: 3630. 39.
35. Ковалева Л.Г., Карагюлян С.Р., Колосова Л.Ю. и др. Спленэк-томия при сублейкемическом миелозе. Гематол и трансфу-зиол 2004; 5: 14—21. 40.
36. Карагюлян С.Р., Гржимоловский А.В., Данишьян К.И. Хирургические доступы к селезенке. Анналы хир гепатол 2006; 2: 92—99. 41.
37. Силаев М.А. Спленэктомия при массивной и гигантской спленомегалии у гематологических больных: Автореф. дис. ... канд мед наук. М 2012: 15—17.
ГалузякB.C., Карагюлян С.Р., Рыжко В.В. и др. Спленэктомия при зрелоклеточной лимфоме селезенки у больных старшего возраста. Клин герантол 2004; 5: 20—27. Галузяк В.С., Карагюлян С.Р., Рыжко В.В. и др. Спленэктомия при сублейкемическом миелозе. Гематол и трансфузиол 2004; 5: 14—21.
Любимова Л. С., Савченко В.Г., Менделеева Л.П. и др. Трансплантация аллогенного костного мозга при хроническом миелолейкозе. Тер арх 2004; 7: 18—24.
Покровская О.С., Менделеева Л.П., Капланская И.Б. и др. Ан-гиогенез в костном мозге больных множественной миело-мой на различных этапах высокодозной химиотерапии. Клин онкогематол 2010; 4: 347—353.
Поступила 26.03.2013
