CC BY
74
35. Shih- Hung T., Yen-Yue L., Shi-Jye C., Ching-Wang H., Shu-Meng C., Interpretation and Use of Natriuretic Peptides in Non-Congestive Heart Failure Settings. Yonsei. Med. J., 2010, vol. 51, no. 2, pp. 151-163.
36. Sudoh T., Minamino N., Kangawa K., Matsuo H. C-type natriuretic peptide (CNP): a new member of natriuretic peptide family identified in porcine brain. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1990, vol. 168, no. 2, pp. 863-870.
37. Sue P. W., Tim Prickett C. R., Doughty N. R., Frampton C., Gamble D. G., Yandle G. T., Sharpe N., Richards M. Amino-Terminal Pro-C-Type Natriuretic Peptide in Heart Failure. Amino-Terminal Pro-C-Type Natriuretic Peptide in Heart Failure Hypertension., 2004, vol. 43, pp. 94-100.
38. Suga S., Nakao K., Itoh H., Komatsu Y., Ogawa Y., Hama N., Imura H. Endothelial production of C-type natriuretic peptide and its marked augmentation by transforming growth factor-beta. Possible existence of "vascular natriuretic peptide system". J. Clin. Invest., 1992, vol. 90, no. 3, pp. 1145-1149.
39. Vanderheyden M., Bartunec J. Brain and other natriuretic peptides: molecular aspects. Eur. J. of Heart Fail., 2004, vol. 15, no. 3, pp. 261-267.
40. Vlachopoulos C., Iokeimidis N., Terentes-Printzios D., Rokkas K., Aznaouridis K., Baou K., Bratsas A., Fassoulakis C., Stefanadis C. C. Amino-terminal pro-C-type natriuretic peptide is associated with the presence, severity, and duration of vasculogenic erectile dysfunction. Eur Urol, 2009, vol. 56, no. 3, pp.552-558.
41. Volpe M., Rubattu S., Burnett Jr. J. Natriuretic peptides in cardiovascular diseases: current use and perspectives. Eur. Heart., 2014, vol. 35, no. 7, pp. 419-425.
42. Wei C. M., Heublein D. M., Perrella M. A., Lerman A., Rodeheffer R. J., McGregor C. G., Edwards H. V., Schaff W. D., Burnett J. C. Natriuretic Peptide System in Human Heart Failure. Circulation., 1993, vol. 88, no. 3, pp. 1004-1009.
43. Wu C., Wu F., Pan J., Morser J, Wu Q. Furin-mediated Processing of Pro-C-type Natriuretic Peptide. J. Biol. Chem., 2003, vol. 278, no. 28, pp. 25847-25852.
44. Yamahara K., Itoh H., Chun T. H., Ogawa Y., Yamashita J., Sawada N., Fukunaga Y., Sone M., Yurugi-Kobayashi T., Miyashita K., Tsujimoto H., Kook H., Feil R., Garbers D. L., Hofmann F., Nakao K. Significance and therapeutic potential of the natriuretic peptides / cGMP / cGMP-dependent protein kinase pathway in vascular regeneration. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2003, vol. 100, no. 6, pp. 3404-3409.
45. Zakeri R., Sangaralingham S. J., Sandberg S. M., Heublein D. M., Scott G. G., Burnett J. C. Urinary C-type Natriuretic Peptide: A New Heart Failure Biomarker. JACC Heart Fail., 2013, vol. 1, no. 2, pp. 170-177.
46. Zhao Z., Ma L. Regulation of axonal development by natriuretic peptide hormones. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2009, vol. 106, pp. 18016-18021.
Шапкин Юрий Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей хирургии, ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Минздрава России, Россия, 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112, тел.: 8-927-223-78-96,e-mail: [email protected].
Селиверстов Павел Андреевич, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры общей хирургии, ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Минздрава России, Россия, 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112, тел.: 8-960-340-73-84, e-mail: [email protected].
Скрипаль Елена Александровна, ассистент кафедры общей хирургии, ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Минздрава России, Россия, 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112, тел.: 8-917-985-00-85, e-mail: [email protected].
Скелетные повреждения при политравме встречаются наиболее часто, в большинстве случаев являются высокоэнергетическими, множественными и сложными, с обширным повреждением тканей. Переломы длинных трубчатых костей и костей таза при сочетанной травме имеют значение для формирования феномена взаимного отягощения повреждений, заключающегося во взаимодействии патофизиологических процессов с утяжелением состояния пострадавшего, увеличением риска осложнений и летального исхода. Факторами отягощения со стороны тяжелых скелетных повреждений являются их шокогенность, увеличение кровопотери
УДК 616-001-002-031.13-06 © Ю.Г. Шапкин, П.А. Селиверстов, Е.А. Скрипаль, 2017
03.02.00 - Общая биология 14.01.00 - Клиническая медицина 14.03.00 - Медико-биологические науки
РОЛЬ СКЕЛЕТНЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ В ПАТОФИЗИОЛОГИИ ПОЛИТРАВМЫ
и вероятности развития эмболических, легочных и инфекционных осложнений. Современные публикации свидетельствуют о повышенном интересе к экспериментальному и клиническому исследованию молекулярных и клеточных иммунных механизмов влияния скелетных повреждений на развитие системного воспалительного ответа и связанной с ним полиорганной недостаточности. Особое внимание уделяется изучению взаимного отягощения черепно-мозговой и скелетной травм, факторам, влияющим на консолидацию переломов костей при политравме. Выяснение роли скелетных повреждений в патофизиологии политравмы перспективно для прогнозирования ее исхода и осложнений, а также для оптимизации тактики лечения.
Ключевые слова: политравма, сочетание повреждений, патофизиология, переломы костей, черепно-мозговая травма, летальность, воспалительный ответ, полиорганная недостаточность, шок, консолидация перелома.
THE ROLE OF SKELETAL INJURIES IN PATHOPHYSIOLOGY OF POLYTRAUMA
Shapkin Yuriy G., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky, 112 Bol'shaya Kazach'ya St., Saratov, 410012, Russia, tel.: 8-927-223-78-96, e-mail: shapkinyurii@ mail.ru.
Seliverstov Pavel A., Cand. Sci. (Med.), Assistant, Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky, 112 Bol'shaya Kazach'ya St., Saratov, 410012, Russia, tel.: 8-960-340-73-84, e-mail: [email protected].
Skripal' Elena А., Assistant, Saratov State Medical University named after V.I. Razumovsky, 112 Bol'shaya Kazach'ya St., Saratov, 410012, Russia, tel.: 8-917-985-00-85, e-mail: [email protected].
Skeletal injuries in polytrauma are most common, in most cases are high-energy, multiple and complex ones, with extensive tissue damage. Fractures of long tubular bones and pelvic bones in concomitant injury are important for the formation of the phenomenon of mutually burdened injuries, which consists in the interaction of pathophysiological processes with worsened patient's condition, increased risk of complications and death. Factors of burden on the part of severe skeletal injuries are their shock genicity, increased blood loss and embolic, pulmonary and infectious complications hazard. Modern publications show an increased interest in experimental and clinical studies of molecular and cellular immune mechanisms of influence of skeletal injuries on the development of systemic inflammatory response and associated multiple organ failure. Particular attention is paid to the study of mutual burdening of craniocerebral and skeletal injuries, factors affecting the consolidation of bone fractures in polytrauma. To clarify the role of skeletal injuries in the pathophysiology of polytrauma is prospective for predicting its outcome and complications, and for optimization of treatment tactics as well.
Key words: polytrauma, concomitant injury, pathophysiology, fractures, brain injury, mortality, inflammatory response, multiple organ failure, shock, fracture union.
Летальность при политравме, определяемой как тяжелая множественная и сочетанная травма с тяжестью повреждений по шкале ISS (Injury Severity Scale) > 16 баллов [49], остается высокой и составляет 15-24 % [1, 11, 23]. Во многом это связано с недостаточной изученностью сложной патофизиологии сочетанной травмы, роли в ней отдельных повреждений и их взаимовлияний. Повреждения опорно-двигательного аппарата при политравме встречаются наиболее часто (в 93 % случаев), а у 10-43 % пациентов доминируют по тяжести [3, 9]. Между тем значение данных повреждений для развития патологических процессов при политравме часто недооценивается. Исследование роли скелетных повреждений в патофизиологии политравмы перспективно для прогнозирования ее исхода и осложнений, оптимизации тактики лечения. В частности, это важно для обоснования и уточнения показаний к применению концепции этапного лечения «Damage Control Orthopedics», определению оптимальных сроков выполнения хирургических вмешательств, чтобы операция не стала «вторым ударом» («second hit»), провоцирующим усугубление иммунологических нарушений и развитие осложнений [21, 46].
Патофизиологические механизмы при политравме со скелетными повреждениями. Шок и
кровопотеря рассматриваются как основные пусковые механизмы формирования ряда патологических процессов при политравме. Множественные повреждения тканей, шок и острая кровопотеря индуцируют коагулопатию, активируют иммунные клетки и продукцию ими про- и противовоспалительных цитокинов. Медиаторы воспаления определяют развитие и дисбаланс иммунных реакций: системного воспалительного ответа (systemic inflammatory response syndrome (SIRS))
и компенсаторного противовоспалительного ответа (compensatory Anti-Inflammatory Response Syndrome CARS)) [52]. Неадекватная перфузия тканей и повышение проницаемости гистогематиче-ских барьеров на фоне иммунной супрессии приводят к апоптозу, некрозу паренхимы внутренних органов, полиорганной дисфункции и развитию инфекционных осложнений [49]. Признаки метаболического ацидоза, гипотермии и коагулопатии, объединяемые термином «триада смерти», свидетельствуют о полиорганной недостаточности и угрозе летального исхода [27]. Преобладающими причинами смерти в первые 3 суток являются отек и дислокация головного мозга, шок и кровопоте-ря, в поздние сроки - полиорганная недостаточность, сепсис и тромбоэмболические осложнения [1, 11, 20]. Не последнюю роль в реализации данных патофизиологических механизмов и танатогене-зе политравмы играют повреждения опорно-двигательного аппарата.
У 70 % пострадавших с политравмой скелетные повреждения являются множественными и относятся к высокоэнергетическим, полученным в дорожно-транспортных происшествиях и падении с высоты [9]. Переломы костей конечностей у 42-64 % пациентов сложные, типа В и С (по классификации AO/ASIF), у каждого третьего больного - открытые, с обширным повреждением мягких тканей. Повреждения таза в 44,2 % случаев нестабильные, с нарушением тазового кольца [9, 13].
Сложные переломы костей таза, позвоночника и крупных сегментов конечностей при сочетан-ной травме существенно увеличивают кровопотерю и становятся одним из основных шокогенных факторов. Данные повреждения выявляются у 43 % умерших с политравмой [9]. Статистически значимо повышают риск летального исхода политравмы нестабильные переломы костей таза типа В и С [2, 19, 29] и билатеральные переломы бедренных костей [33].
Множественные скелетные повреждения, переломы костей таза, бедренной кости и позвоночника в большей степени снижают мобильность больного и служат факторами риска жировой эмболии, тромбоэмболических осложнений, респираторного дистресс-синдрома взрослых (РДСВ), пневмонии, сепсиса [2, 45].
При нестабильных переломах костей таза с массивным внутритазовым кровотечением возникающий дефицит факторов свертывания крови вследствие тромбообразования на обширном протяжении повреждений сосудистого русла таза способствует развитию острой посттравматической коа-гулопатии [5, 15]. Повреждения таза с оценкой по шкале AIS (Abbreviated Injury Scale) > 2 баллов -независимый фактор риска тромбоза глубоких вен у пациентов с политравмой [39]. Риск тромбоэмболии легочной артерии значительно увеличивается при множественных переломах костей таза или нижних конечностей, независимо от их локализации [26].
Частота жировой эмболии при множественной скелетной травме увеличивается до 15-30 %. Признаки жировой эмболии выявляются у 57 % умерших с политравмой с тяжелыми скелетными повреждениями и в большинстве случаев сочетаются с отеком головного мозга, пневмонией и отеком легких [7]. Жировая эмболия в большом круге кровообращения приводит к нарушениям мозгового кровообращения, что усугубляет состояние пострадавших с черепно-мозговой травмой (ЧМТ). Жировая эмболия в малом круге кровообращения ведет к легочной гипертензии и дыхательной недостаточности, что отягощает сопутствующую травму груди.
Переломы длинных трубчатых костей и костей таза с тяжестью повреждений AIS > 2 баллов имеют значение в формировании при политравме феномена взаимного отягощения повреждений. При этом патологические факторы не просто суммируются, а формируют усугубляющий эффект, проявляющийся в более тяжелом течении каждого повреждения в отдельности, с большим риском развития осложнений и летального исхода, чем при изолированной травме [9]. Например, факторами риска летального исхода являются: сочетание переломов бедренной кости или костей таза с повреждениями паренхиматозных органов живота [19, 37, 45], комбинация переломов костей таза с тяжелой травмой груди [24], что обусловлено увеличением кровопотери и утяжелением шока. Обширная за-брюшинная гематома при переломах костей таза значимо повышает риск развития абдоминального компартмент-синдрома при сочетании с повреждениями органов живота [12].
Скелетные повреждения и иммунные реакции при политравме. Роль скелетных повреждений в иммунных реакциях при сочетанной травме неоднозначна и до конца не выяснена. Между тем в литературе указывается на перспективность исследования различных маркеров иммунной реакции для определения тяжести, прогнозирования осложнений и исхода политравмы. Так, у пострадавших с множественной и сочетанной скелетной травмой повышение в крови уровня провоспалительных ци-токинов: интерлейкинов (IL-6, IL-8), трансформирующего ростового фактора бета (transforming growth factor beta - TGF-b), а также снижение уровня интерлейкина IL-4 коррелирует с тяжестью повреждений по шкале ISS (44) и развитием синдрома системного воспалительного ответа [56].
Клинические и экспериментальные исследования показывают, что переломы костей и повреждения мягких тканей при политравме могут модулировать иммунный ответ и оказывать существенное влияние на тяжесть системной воспалительной реакции. Механизмы, посредством которых переломы костей стимулируют системное воспаление, недостаточно изучены.
Установлено, что нейтрофилы и макрофаги представляют собой наиболее многочисленную популяцию клеток иммунной системы в гематоме в области перелома кости [36]. Стимуляция эффек-торных иммунных клеток в очаге повреждения приводит к продукции ими провоспалительных цито-кинов и усилению локального и системного воспалительного эффекта. В эксперименте у свиней с моделью политравмы, включавшей в себя закрытый перелом большеберцовой кости, ушиб легкого, повреждение печени и геморрагический шок, уровни медиаторов воспаления (^-6, ^-8, ^-10, амфо-терина HMGB1) в гематоме в зоне перелома кости повышались уже в первые 48 часов после травмы и были значительно выше, чем в сыворотке крови [30].
Резорбция продуктов лизиса массивных гематом у пострадавших с переломами костей таза сопровождается повышением уровня фактора некроза опухолей-а (ТОТ-а), ^-ф и ^-6 в крови, развитием эндотоксемического синдрома и полиорганной дисфункции [5]. Обнаружена связь иммунного ответа с объемом внутритазовой гематомы. При гематоме объемом более 6 см3 в первую неделю после травмы развивается иммунодефицит с уменьшением Т-лимфоцитов (CD3, CD4 и CD8), повышением В-лимфоцитов (CD22), циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови и высокой активностью фагоцитарной системы. Вскрытие и дренирование гематом размером более 10 см3 оказывает положительное влияние на иммунные процессы [6]. По другим данным, объем поврежденных тканей таза, включая гематому, рассчитанный по результатам компьютерной томографии, коррелировал с развитием полиорганной недостаточности и степенью ее выраженности, но не был связан с развитием системной воспалительной реакции при политравме [22].
Костный мозг при переломе длинных костей также является мощным источником провоспали-тельных цитокинов. Концентрация ^-6 в костном мозге сломанной бедренной кости у пациентов с политравмой оказалась в 18 раз выше, чем в плазме крови и не зависела от сложности перелома и тяжести травмы [44].
Сложные высокоэнергетические переломы длинных костей сопровождаются значительными повреждениями мягких тканей, которые в еще большей степени индуцируют воспалительную реакцию. В эксперименте установлено, что сочетание перелома кости с обширным повреждением мягких тканей приводит к кумулятивному эффекту в отношении развития системного воспаления и связанной с ним полиорганной недостаточности. У мышей с сочетанием перелома обеих бедренных костей, с повреждением мягких тканей бедер был зафиксирован наибольший уровень ^-6 и ^-10, моноци-тарного хемотаксического белка-1 (МСР-1) в крови, а также выявлялись признаки повреждения печени в виде ее отека, инфильтрации нейтрофилами и повышения уровня ^-6 в ткани органа [34]. У мышей с моделью билатерального псевдоперелома бедренной кости, воспроизводимого инъекцией в мягкие ткани обоих бедер гомогенизированного компонента костей, дополнительное раздавливание мягких тканей обоих бедер также вызывало значимое увеличение в крови уровня ^-6 и ^-10 через 6 часов после травмы. Но при этом не нарастали патологические изменения органов-мишеней, печени и легких. У мышей с сочетанием данных повреждений не было значимого увеличения сывороточного уровня аланинаминотрансферазы, ядерного фактора каппа-В (ОТ-кВ) в печени и уровня миело-пероксидазы легких по сравнению с мышами с изолированным повреждением мягких тканей [47]. Это явление может быть объяснено отсутствием воспроизведения в модели псевдоперелома поврежденных костных фрагментов, надкостницы и костного мозга, что указывает на их важную роль в активации продукции цитокинов.
Шок при множественных переломах костей оказывает существенное влияние на развитие системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности. Воспроизведение геморрагического шока у мышей с моделью множественной скелетной травмы, включавшей в себя открытый перелом бедренной кости, стабилизированный внешним фиксатором, и закрытый перелом большеберцо-вой кости, фиксированный штифтом, вызывало через 48 часов после травмы значимое дополнительное повышение уровня в крови ^-6 и уменьшение концентрации растворимого рецептора интерлейкина-6 (sIL-6R) [32]. В другом исследовании моделирование у мышей с псевдопереломом геморрагического шока не приводило к дальнейшему существенному увеличению уровня ^-6 и ^-10 в крови, но сопровождалось повышением уровня миелопероксидазы легких, что свидетельствовало об их вторичном поражении [48].
При тяжелых повреждениях кости и мягких тканей происходит высвобождение из разрушенных клеток в системный кровоток митохондриальных молекулярных структур, ассоциированных с повреждениями (mtDAMPs), которые стимулируют полиморфноядерные лейкоциты. Циркулирующая (внеклеточная) ДНК и пептиды, поступающие в кровоток из поврежденных костей, активируют клеточный иммунный ответ через Toll-like рецепторы (TLR), расположенные на макрофагах и ней-трофилах. В итоге развивается системный воспалительный ответ с вторичным повреждением внутренних органов [35]. У мышей с моделью геморрагического шока и двустороннего перелома бедренной кости уровень циркулирующей ДНК показал себя как ранний маркер степени повреждения органов-мишеней, максимально повышался через 3 часа после травмы, положительно коррелировал с уровнем IL-6 и IL-10, трансаминаз (аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы) и выраженностью некротических изменений в печени. При этом определена важная регулирующая роль TLR9-рецепторов: у мышей, экспрессирующих нефункциональную, мутантную форму TLR9, имелось незначительное повышение уровня цитокинов и минимальное повреждение печени [25].
Тучные клетки являются важным посредником иммунного ответа при тяжелой травме. У мышей с дефицитом тучных клеток воспроизведение геморрагического шока с двусторонним переломом бедренной кости и повреждением мягких тканей вызывало минимальные некротические изменения в печени и легких. У животных данной группы определен более низкий уровень цитокинов и хе-мокинов, HMGB1, циркулирующих двухцепочечных ДНК и трансаминаз крови, чем у мышей с такой же моделью травмы, но не имеющих дефицита тучных клеток [16].
К механизмам развития полиорганной недостаточности при политравме относят окислительный стресс, патогенез которого взаимосвязан с системной воспалительной реакцией. Провоспали-тельные медиаторы активируют высвобождение нейтрофилами активных форм кислорода, что приводит к повреждению органов-мишеней. Так, в эксперименте у кроликов с множественной скелетной травмой, индуцированной остеотомией костей предплечья и голени со стабилизацией отломков спи-цевым аппаратом внешней фиксации, были выявлены признаки системной воспалительной реакции и оксидативного стресса с дисбалансом антиоксидантной системы глутатиона в сердце и легких через 7 дней после травмы [4].
Скелетные повреждения и черепно-мозговая травма. Сочетание ЧМТ с переломами костей конечностей и таза наиболее распространено в клинической практике и встречается в 70 % случаев политравмы [3]. Патофизиологические взаимовлияния данных повреждений сложны, к ним в настоящее время наблюдается повышенный интерес.
Шок и кровопотеря, вызванные скелетными повреждениями, у пострадавших с сочетанной черепно-мозговой травмой могут вызывать вторичное ишемическое повреждение головного мозга, а при поражении его ствола усугублять тяжелые нарушения кровообращения и дыхания [10]. Воспроизведение геморрагического шока у мышей с моделью «контролируемого коркового повреждения» головного мозга приводило к увеличению отека и объема повреждения мозга на 33,3 %, а также поведенческим расстройствам к 14 дню после травмы [28]. В другом исследовании моделирование у мышей перелома бедренной кости и геморрагического шока на фоне «контролируемого коркового повреждения» головного мозга не вызывало прогрессирования отека мозга, но увеличивало выраженность дегенеративных изменений корковых клеток и реактивного астроглиоза [42].
При сочетании переломов костей конечностей с шоком и ЧМТ развивается более выраженная системная воспалительная реакция и дисфункция внутренних органов. Так, моделирование перелома бедренной кости и геморрагического шока у мышей с «контролируемым корковым повреждением» головного мозга приводило к повышению уровня цитокинов (TNF-a, (C-C motif) ligand 2 - CCL2, IL-6) в сыворотке крови через 96 часов после травмы и значимо увеличивало летальность от полиорганной недостаточности [50].
В эксперименте установлено, что вследствие дисфункции гематоэнцефалического барьера каждый из активированных переломом кости факторов воспалительного ответа может модулировать воспалительную реакцию в поврежденном головном мозге и увеличивать тяжесть его поражения даже при отсутствии шока. У мышей с ЧМТ и закрытым переломом большеберцовой кости, в отличие от мышей с изолированной ЧМТ, отмечено нарушение поведенческих реакций через 30 дней после травмы, а при магнитно-резонансной томографии выявлены диффузные изменения в головном мозге. Эти эффекты произошли на фоне усугубления местной воспалительной реакции в мозговой ткани в виде значительного увеличения концентрации IL-1, маркера астроглиоза (glial fibrillary acidic protein (GFAP)), нейтрофилов, повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера и отека головного мозга [53]. Кроме того, у мышей с подобной моделью сочетанной травмы отмечен больший объем
повреждения коры головного мозга, более высокие уровни в крови цитокинов Т№-а, ^-ф, ^-6 и HMGB1 через 2-4 суток после травмы, чем у мышей с изолированной ЧМТ [62].
Обнаружен цитотоксический эффект окислительного стресса на головной мозг, вызванный у кроликов воспроизведением множественной скелетной травмы, включавшей в себя закрытый осколь-чатый перелом плечевой кости, вывих голени и закрытый оскольчатый перелом бедренной кости. Отмечено снижение уровня цинка в сыворотке крови и повышение его уровня в стволе мозга, а также снижение в стволе мозга уровня экспрессии субъединиц КЯ2А и КЯ2В рецептора К-метил^-аспарагиновой кислоты (NMDA), что свидетельствовало о дисбалансе в антиоксидантной системе. Повышение активности окислительного стресса приводило к повреждению и дегенерации нервных клеток ядер ствола мозга и являлось одним из механизмов летального исхода [57].
Скелетные повреждения и вторичное поражение легких. При политравме интактные легкие представляет собой наиболее уязвимую мишень для вторичного поражения с развитием легочных осложнений (РДСВ, пневмонии).
Механизмы, посредством которых скелетные повреждения вызывают поражение легких, связывают с шоком и системным воспалительным ответом. У мышей с изолированным переломом бедренной кости отмечено увеличение продукции альвеолярными макрофагами провоспалительного ци-токина ^-6. Дополнительное воспроизведение геморрагического шока приводило к еще большему повышению продукции ^-6 и МСР-1, развитию интерстициального отека и нейтрофильной инфильтрации легких [43]. У крыс с моделью перелома обеих бедренных костей с геморрагическим шоком определено увеличение в легких концентрации провоспалительных цитокинов ^-17 и ^-6, вызывавших повышение активности миелопероксидазы и количества нейтрофилов в легочной ткани через 8 часов после травмы [18].
Исследованы патологические изменения в легких, вызываемые у крыс с множественной скелетной травмой, включавшей в себя раздавливание мышц бедра и голени, перелом малоберцовой кости обеих голеней и инъекцию в оба бедра гомогенизированного компонента костей. На фоне системной воспалительной реакции с высоким уровнем ^-6 в плазме крови и оксидативного стресса в легких с высокой активностью НАДФН-оксидазы и миелопероксидазы выявлены признаки повышения легочно-капиллярной проницаемости и отека легких [60].
Сочетание скелетных повреждений с ЧМТ вызывает значимо более выраженную вторичную местную воспалительную реакцию в легких. Так, у крыс с моделью ЧМТ и переломом бедренной кости обнаружены ранние и более серьезные ультраструктурные повреждения в органеллах альвео-лоцитов II типа [17] и высокий уровень цитокинов ТОТ-а и ^-6 в легочной ткани через 48 часов после травмы, чем в группах крыс с изолированными данными травмами [40]. В другом исследовании воспроизведение у мышей перелома бедренной кости и геморрагического шока на фоне «контролируемого коркового повреждения» головного мозга сопровождалось тенденцией к нарастанию показателей отека легких и их инфильтрации нейтрофилами, которые, однако, не достигали значимого увеличения [42].
Наибольшее влияние на развитие вторичного поражения легких все же оказывает травма груди. У мышей с двусторонним ушибом легких местная воспалительная реакция в легких, оцененная по уровню цитокинов в бронхоальвеолярном секрете, определялась преимущественно травмой груди и не усиливалась в группах животных с дополнительной ЧМТ или закрытым переломом бедренной кости с ушибом мягких тканей контралатерального сегмента [59].
В клинических исследованиях установлено, что кранио-скелетная травма и двусторонний перелом бедренных костей являются факторами риска развития пневмонии и легочной недостаточности [33], что связывают с гиподинамией и гиповентиляцией легких [8]. Но роль скелетных повреждений в развитии нозокомиальной пневмонии при тяжелой сочетанной травме, по-видимому, этим не ограничивается, что доказывают недавние экспериментальные исследования. У крыс воспроизведение модели перелома кости инъекцией в мягкие ткани гомогенизированного компонента костей и мышцы вызывало 5-кратное снижение способности легких очиститься от золотистого стафилококка, введенного в трахею. Кроме того, экспериментальный псевдоперелом кости вызывал 8-кратное уменьшение миграции нейтрофилов в легкие, индуцированную ушибом легкого или введением в трахею золотистого стафилококка. Подавление антимикробной функции легких связывают с высвобождением из поврежденной кости формильных пептидов митохондриальных молекулярных структур, ассоциированных с повреждениями (mtDAMPs) [38].
Факторы, влияющие на консолидацию переломов костей при политравме. При множественной травме наиболее часто происходит замедление сращения и несращение переломов костей,
но патогенетические механизмы, индуцирующие процессы нарушения консолидации, не уточнены. Наиболее уязвимыми являются ранние этапы репаративной регенерации кости, на которые могут оказывать влияние активность и состав популяции нейтрофилов и моноцитов в гематоме в зоне перелома [36]. Потенциальными маркерами замедленного сращения и несращения переломов костей может быть уровень экспрессии факторов роста. Так, у пациентов с множественными переломами по сравнению с пациентами с изолированными переломами в течение первых двух недель после травмы отмечена тенденция к увеличению сывороточных уровней колониестимулирующего фактора макрофагов (colony stimulating factor (M-CSF)) и трансформирующего фактора роста 1 (TGF-1), а также снижение уровня фактора роста эндотелия сосудов А (vascular endothelial growth factor А (VEGF-A)) [14].
В ряде экспериментальных исследований установлено отрицательное влияние травмы груди на консолидацию перелома кости в начальной фазе репарации. У крыс с двусторонним ушибом легких и открытым переломом бедренной кости, стабилизированным наружным фиксатором, травма груди индуцировала в ранние сроки системное посттравматическое воспаление, а в гематоме в зоне перелома выявлено повышение количества нейтрофилов и концентрации провоспалительного цитокина IL-6 на фоне значительного снижения количества макрофагов. В результате иммунного дисбаланса на 35 день после травмы у крыс с сочетанной травмой груди костная мозоль была значительно менее выражена, чем у крыс с изолированным переломом бедренной кости [51]. Однако в последующем исследовании на этой же модели травмы у мышей установлено, что снижение числа нейтрофилов крови введением анти-Ly-6G антител уменьшало воспалительную реакцию в легких, снижало количество нейтрофилов в гематоме в зоне перелома, но не вызвало какого-либо дополнительного существенного отрицательного влияния на регенерацию костной ткани. То есть нейтрофилы не играли решающей роли в механизме влияния торакальной травмы на нарушение консолидации переломов [36]. А вот вдыхание 100 % кислорода в первые 24 часа после травмы у мышей с вышеуказанной моделью политравмы ослабляло вызванные повреждением груди системные и местные воспалительные реакции, о чем свидетельствовало уменьшение уровня IL-6, IL-10 и МСР-1 в плазме крови, снижение в легких количества нейтрофилов и концентрации IL-1ß, IL-6, IL-10. В результате ускорялись репара-тивные процессы в зоне сращения перелома бедренной кости, повышалась механическая прочность костной мозоли на 21 день после травмы [31].
В клинических и экспериментальных исследованиях установлен усиливающий эффект ЧМТ на консолидацию переломов длинных костей, заключающийся в ускорении образования и увеличения прочности костной мозоли независимо от тяжести ЧМТ [55, 64]. Такой же эффект обнаружен при переломах бедренной кости у пострадавших, имеющих повреждение спинного мозга [58]. Тем не менее связь между травмой центральной нервной системы и процессами консолидации переломов костей остается неясной. Влияние ЧМТ на усиление репарации кости пытаются связать с повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера и увеличением в крови уровня различных биологически активных веществ: CSF лептина, гормона роста (GH) и инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) [61], пептида, связанного с геном кальцитонина (calcitonin gene related peptide (CGRP)) [54], эпидер-мального фактора роста (epidermal growth factor (EGF)) и фактора роста нервов (nerve growth factor (NGF)) [65], арахидоновой кислоты [63], фактора стромальных клеток 1 (Stromal Cell-Derived Factor-1 (SDF-1)) и экспрессии его рецептора CXCR4 (C-X-C chemokine receptor type 4) [41].
Скелетные повреждения при политравме встречаются наиболее часто, в большинстве случаев являются высокоэнергетическими, множественными и сложными, с обширным повреждением мягких тканей и костей. Переломы длинных трубчатых костей и костей таза при сочетанной травме имеют значение для формирования феномена взаимного отягощения повреждений, заключающегося во взаимодействии патофизиологических процессов с утяжелением состояния пострадавшего, увеличением риска осложнений и летального исхода. Факторами отягощения со стороны тяжелых скелетных повреждений являются их шокогенность, увеличение кровопотери и вероятности развития эмболических, легочных и инфекционных осложнений.
Переломы костей и повреждения мягких тканей при политравме становятся важными патологическими очагами, модулирующими иммунный ответ и оказывающими существенное влияние на развитие и тяжесть системного воспалительного ответа, а также связанных с ним вторичных повреждений органов-мишеней и полиорганной недостаточности. Механизмы, посредством которых скелетные повреждения стимулируют местный и системный воспалительный ответ, сложны, они реализуются на молекулярном и клеточном уровне посредством регуляции активности и состава популяции эффекторных иммунных клеток, продуцирующих медиаторы воспаления.
Сочетание черепно-мозговой травмы со скелетной травмой приводит к более выраженной системной воспалительной реакции и вторичному поражению головного мозга и легких, повышает частоту легочных инфекционных осложнений и полиорганной недостаточности.
Иммунные реакции, вызванные повреждениями легких, подавляют процессы консолидации переломов костей. Черепно-мозговая травма и повреждение спинного мозга, напротив, стимулируют репарацию костей.
Патофизиологическую роль скелетных повреждений необходимо учитывать при прогнозировании и профилактике осложнений, разработке патогенетических методов терапии и оптимизации тактики хирургического лечения политравмы.
Список литературы
1. Агаджанян, В. В. Госпитальная летальность при политравме и основные направления ее снижения / В. В. Агаджанян, С. А. Кравцов, А. В. Шаталин, Т. В. Левченко // Политравма. - 2015. - № 1. - С. 6-15.
2. Бондаренко, А. В. Особенности лечения повреждений таза при политравме / А. В Бондаренко, И. В. Круглыхин, И. А. Плотников, А. Н. Войтенко, О. А. Жмурков // Политравма. - 2014. - № 3. - С. 46-62.
3. Бондаренко, А. В. Состав, структура повреждений, летальность и особенности оказания помощи у пострадавших на этапах лечения политравмы / А. В. Бондаренко, О. А. Герасимова, В. В. Лукьянов, В. В. Тимофеев, И. В. Круглыхин // Политравма. - 2014. - № 1. - С. 15-28.
4. Бочаров, С. Н. Состояние системы глутатиона внутренних органов в условиях множественной скелетной травмы в эксперименте / С. Н. Бочаров, В. И. Кулинский, М. Л. Лебедь, М. Г. Кирпиченко, В. В. Гуманенко, В. И. Бахтаирова, О. А. Булавинцева, И. Э. Егорова, Л. С. Колесниченко, З. А. Леонова, А. И. Суслова, М. В. Ясько, С. А. Лепехова, Л. В. Родионова, И. Н. Кинаш // Фундаментальные исследования. -2014. - № 10-1. - С. 32-36.
5. Гридасова, Е. И. Инфузионно-трансфузионная терапия в лечении эндотоксемического синдрома у больных с тяжелой травмой таза / Е. И. Гридасова // Травма. - 2013. - Т. 14, № 5. - С. 47-50.
6. Климовицкий, В. Г. Влияние мягкотканного компонента повреждения на показатели иммунитета пострадавших с травмой таза / В. Г. Климовицкий, Д. В. Пастернак, В. Ю. Черныш, Л. И. Донченко,
A. В. Степура, Н. Н. Шпаченко // Укранський морфолопчний альманах. - 2010. - Т. 8, № 2. - С. 87-90.
7. Панков, И. О. Анализ причин летальных исходов пострадавших с тяжелой скелетной политравмой / И. О. Панков // Практическая медицина. - 2015. - Т. 1, № 4. - С. 157-160.
8. Полторацкий, В. Г. Особенности травматизма при сочетанной черепно-мозговой травме /
B. Г. Полторацкий // ScienceRise. - 2015. - Т. 3, № 4. - С. 57-60.
9. Соколов, В. А. Множественные и сочетанные травмы / В. А. Соколов. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. -
512 с.
10. Фирсов, С. А. Клиническая характеристика и организация медицинской помощи при сочетанной черепно-мозговой и скелетной травме / С. А. Фирсов, В. А. Прохоренко // Мир науки, культуры, образования. -2011. - № 6. - С. 334-337.
11. Alberdi, F. Epidemiological profile of late mortality in severe polytraumatisms / F. Alberdi, F. Azaldegui, M. Zabarte, I. García, L. Atutxa, J. Santacana, I. Elósegui, N. González, M. Iriarte, M. Pascal, E. Salas, E. Cabarcos // Med. Intensiva. - 2013. - Vol. 37, № 6. - P. 383-390.
12. Ali, S. R. Evaluation of the relationship between pelvic fracture and abdominal compartment syndrome in traumatic patients / S. R. Ali, H. Mohammad, S. Sara // J. Emerg. Trauma Shock. - 2013. - Vol. 6, № 3. - P. 176-179.
13. Banerjee, M. Epidemiology of extremity injuries in multiple trauma patients / M. Banerjee, B. Bouillon, S. Shafizadeh, T. Paffrath, R. Lefering, A. Wafaisade // Injury. - 2013. - Vol. 44, № 8. - P. 1015-1021.
14. Binder, H. The difference between growth factor expression after single and multiplefractures : preliminary results in human fracture healing / H. Binder, S. Eipeldauer, M. Gregori, L. Hochtl-Lee, A. Thomas, T. M. Tiefenboeck, S. Hajdu, K. Sarahrudi // Dis. Markers. - 2015. - Vol. 2015. - Article ID 203136. doi: 10.1155/2015/203136.
15. Burkhardt, M. Complex pelvic traumas: data linkage of the German pelvic injury register and the trauma register DGU® / M. Burkhardt, U. Nienaber, J. Krause, A. Pizanis, P. Moersdorf, U. Culemann, E. Aghayev, T. Paffrath, T. Pohlemann, J. H. Holstein; Beckenregister DGU; TraumaRegister DGU® // Unfallchirurg. - 2015. -Vol. 118, № 11. - P. 957-962.
16. Cai, C. Mast cells play a critical role in the systemic inflammatory response and end-organ injury resulting from trauma / C. Cai, Z. Cao, P. A. Loughran, S. Kim, S. Darwiche, S. Korff, T. R. Billiar // J. Am. Coll. Surg. - 2011. - Vol. 213, № 5. - P. 604-615.
17. Chen, X. Ultrastructural lung pathology following brain injury combined with femur shaft fracture in a rat model / X. Chen, Y. Song, Z. Liu, J. Zhang, T. Sun // J. Trauma Acute Care Surg. - 2015. - Vol. 78, № 3. -P. 558-564.
18. Dai, H. Treatment with a neutralising anti-rat interleukin-17 antibody after multiple-trauma reduces lung inflammation / H. Dai, L. Xu, Y. Tang, Z. Liu, T. Sun // Injury. - 2015. - Vol. 46, № 8. - P. 1465-1470.
19. Davis, J. M. Factors associated with mortality in combat-related pelvic fractures / J. M. Davis, D. J. Stinner, J. R. Bailey, J. K. Aden, J. R. Hsu // J. Am. Acad. Orthop. Surg. - 2012. - Vol. 20 ^рр!. 1). - P. 7-12.
20. Di Saverio, S. Changes in the outcomes of severe trauma patients from 15-year experience in a Western European trauma ICU of Emilia Romagna region (1996-2010). A population cross-sectional survey study / S. Di Saverio, G. Gambale, F. Coccolini, F. Catena, E. Giorgini, L. Ansaloni, N. Amadori, C. Coniglio, A. Giugni, A. Biscardi, S. Magnone, F. Filicori, P. Cavallo, S. Villani, F. Cinquantini, M. Annicchiarico, G. Gordini, G. Tugnoli // Langenbecks Arch. Surg. - 2014. - Vol. 399, № 1. - P. 109-126.
21. Easton, R. Peri-operative changes in serum immune markers after trauma : a systematic review / R. Easton, Z. J. Balogh // Injury. - 2014. - Vol. 45, № 6. - P. 934-941.
22. Frantz, T. L. Tissue damage volume predicts organ dysfunction and inflammation after injury / T. L. Frantz, S. D. Steenburg, G. E. Gaski, B. L. Zarzaur, T. M. Bell, T. McCarroll, T. O. McKinley // J. Surg. Res. - 2016. -Vol. 202, № 1. - P. 188-195.
23. Fröhlich, M. Epidemiology and risk factors of multiple-organ failure after multiple trauma : an analysis of 31,154 patients from the Trauma Register DGU / M. Fröhlich, R. Lefering, C. Probst, T. Paffrath, M. M. Schneider, M. Maegele, S. G. Sakka, B. Bouillon, A. Wafaisade // J. Trauma Acute Care Surg. - 2014. - Vol. 76, № 4. -P. 921-928.
24. Gabbe, B. J. Predictors of mortality following severe pelvic ring fracture : results of a population-based study / B. J. Gabbe, R. de Steiger, M. Esser, A. Bucknill, M. K. Russ, P. A. Cameron // Injury. - 2011. - Vol. 42, № 10. - P. 985-991.
25. Gill, R. Systemic inflammation and liver injury following hemorrhagic shock and peripheral tissue trauma involve functional TLR9 signaling on bone marrow-derived cells and parenchymal cells / R. Gill, X. Ruan, C. L. Menzel, S. Namkoong, P. Loughran, D. J. Hackam, T. R. Billiar // Shock. - 2011. - Vol. 35, № 2. - P. 164-170.
26. Godzik, J. Multiple lower-extremity and pelvic fractures increase pulmonary embolus risk / J. Godzik,
C. M. McAndrew, S. Morshed, U. Kandemir, M. P. Kelly // Orthopedics. - 2014. - Vol. 37, № 6. - P. 517-524.
27. González Balverde, M. Prognostic value of the lethal triad among patients with multiple trauma / M. González Balverde, E. J. Ramírez Lizardo, E. G. Cardona Muñoz, S. E. Totsuka Sutto, L. García Benavides // Rev. Med. Chil. - 2013. - Vol. 141, № 11. - P. 1420-1426.
28. Hemerka, J. N. Severe brief pressure-controlled hemorrhagic shock after traumatic brain injury exacerbates functional deficits and long-term neuropathological damage in mice / J. N. Hemerka, X. Wu, C. E. Dixon, R. H. Garman, J. L. Exo, D. K. Shellington, B. Blasiole, V. A. Vagni, K. Janesko-Feldman, M. Xu, S. R. Wisniewski, H. Bayir, L. W. Jenkins, R. S. Clark, S. A. Tisherman, P. M. Kochanek // J. Neurotrauma. - 2012. - Vol. 29, № 12. -P. 2192-2208.
29. Holstein, J. H. What are predictors of mortality in patients with pelvic fractures? / J. H. Holstein, U. Culemann, T. Pohlemann // Clin. Orthop. Relat. Res. - 2012. - Vol. 470, № 8. - P. 2090-2097.
30. Horst, K. Local inflammation in fracture hematoma : results from a combined trauma model in pigs / K. Horst, D. Eschbach, R. Pfeifer, S. Hübenthal, M. Sassen, T. Steinfeldt, H. Wulf, S. Ruchholtz, H. C. Pape, F. Hildebrand // Mediators Inflamm. - 2015. - Vol. 2015. - 126060. doi: 10.1155/2015/126060.
31. Kemmler, J. Exposure to 100 % oxygen abolishes the impairment of fracture healing after thoracic trauma / J. Kemmler, R. Bindl, O. McCook, F. Wagner, M. Gröger, K. Wagner, A. Scheuerle, P. Radermacher, A. Ignatius // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, № 7. - e0131194. doi: 10.1371/journal.pone.0131194.
32. Kleber, C. Temporal profile of inflammatory response to fracture and hemorrhagic shock : proposal of a novel long-term survival murine multiple trauma model / C. Kleber, C. A. Becker, T. Malysch, J. M. Reinhold, S. Tsitsilonis, G. N. Duda, K. Schmidt-Bleek, K. D. Schaser // J. Orthop. Res. - 2015. - Vol. 33, № 7. - P. 965-970.
33. Kobbe, P. Increased morbidity and mortality after bilateral femoral shaft fractures : myth or reality in the era of damage control? / P. Kobbe, F. Micansky, P. Lichte, R. M. Sellei, R. Pfeifer, D. Dombroski, R. Lefering, H. C. Pape // Injury. - 2013. - Vol. 44, № 2. - P. 221-225.
34. Kobbe, P. The role of fracture-associated soft tissue injury in the induction of systemic inflammation and remote organ dysfunction after bilateral femur fracture / P. Kobbe, Y. Vodovotz, D. J. Kaczorowski, T. R. Billiar, H. C. Pape // J. Orthop. Trauma. - 2008. - Vol. 22, № 6. - P. 385-390.
35. Korff, S. Eritoran attenuates tissue damage and inflammation in hemorrhagic shock/trauma / S Korff, P. Loughran, C. Cai, Y. S. Lee, M. Scott, T. R. Billiar // J. Surg. Res. - 2013. - Vol. 184, № 2. - P. 17-25.
36. Kovtun, A. The crucial role of neutrophil granulocytes in bone fracture healing / A. Kovtun, S. Bergdolt, R. Wiegner, P. Radermacher, M. Huber-Lang, A. Ignatius // Eur. Cell. Mater. - 2016. - Vol. 32. - P. 152-162.
37. Kwon, H. M. Abdominal solid organ injury in trauma patients with pelvic bone fractures / H. M. Kwon, S. H. Kim, J. S. Hong, W. J. Choi, R. Ahn, E. S. Hong // Ulus. Travma Acil Cerrahi Derg. - 2014. - Vol. 20, № 2. -P. 113-119.
38. Li, H. Mitochondrial damage-associated molecular patterns from fractures supress pulmonary immune responses via formyl peptide receptors 1 and 2 / H. Li, K. Itagaki, N. Sandler, D. Gallo, A. Galenkamp, E. Kaczmarek,
D. H. Livingston, Y. Zeng, Y. T. Lee, I. T. Tang, B. Isal, L. Otterbein, C. J. Hauser // J. Trauma Acute Care Surg. -2015. - Vol. 78, № 2. - P. 272-281.
39. Lichte, P. Post-traumatic thrombo-embolic complications in polytrauma patients / P. Lichte, P. Kobbe, K. Almahmoud, R. Pfeifer, H. Andruszkow, F. Hildebrand, R. Lefering, H. C. Pape // Int. Orthop. - 2015. - Vol. 39, № 5. - P. 947-954.
40. Liu, J. Protective effects of 3-methyladenine on acute lung injury caused bymultiple trauma in rats / J. Liu,
G. Hao, L. Yi, T. S. Sun // Zhongguo Gu Shang. - 2015. - Vol. 28, № 4. - P. 350-353.
41. Liu, X. SDF-1 promotes endochondral bone repair during fracture healing at the traumatic brain injury condition / X. Liu, C. Zhou, Y. Li, Y. Ji, G. Xu, X. Wang, J. Yan // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 1. - P. 54077. doi: 10.1371/journal.pone.0054077.
42. Mirzayan, M. J. Histopathological features of the brain, liver, kidney and spleen following an innovative polytrauma model of the mouse / M. J. Mirzayan, C. Probst, M. Samii, C. Krettek, A. Gharabaghi, H. C. Pape, M. van Griensven, A. Samii // Exp. Toxicol. Pathol. - 2012. - Vol. 64, № 3. - P. 133-139.
43. Mommsen, P. Productive capacity of alveolar macrophages and pulmonary organ damage after femoral fracture andhemorrhage in IL-6knockout mice / P. Mommsen, T. Barkhausen, M. Frink, C. Zeckey, C. Probst,
C. Krettek, F. Hildebrand // Cytokine. - 2011. - Vol. 53, № 1. - P. 60-65.
44. Morley, J. R. Stimulation of the local femoral inflammatory response to fracture and intramedullary reaming : apreliminary study of the source of the second hit phenomenon / J. R. Morley, R. M. Smith, H. C. Pape,
D. A. MacDonald, L. K. Trejdosiewitz, P. V. Giannoudis // J. Bone Joint Surg. Br. - 2008. - Vol. 90, № 3. -P. 393-399.
45. Nahm, N. J. The impact of major operative fractures in blunt abdominal injury / N. J. Nahm, J. J. Como,
H. A. Vallier // J. Trauma Acute Care Surg. - 2013. - Vol. 74, № 5. - P. 1307-1314.
46. Nicola, R. Early total care versus damage control: current concepts in the orthopedic care of polytrauma patients / R. Nicola // ISRN Orthop. - 2013. - 329452. - doi: 10.1155/2013/329452.
47. Pfeifer, R. Cumulative effects of bone and soft tissue injury on systemic inflammation : a pilot study / R. Pfeifer, S. Darwiche, L. Kohut, T. R. Billiar, H. C. Pape // Clin. Orthop. Relat. Res. - 2013. - Vol. 471, № 9. -P. 2815-2821.
48. Pfeifer, R. Role of hemorrhage in the induction of systemic inflammation and remote organ damage : analysis of combined pseudo-fracture and hemorrhagic shock / R. Pfeifer, P. Kobbe, S. S. Darwiche, T. R. Billiar, H. C. Pape // J. Orthop. Res. - 2011. - Vol. 29, № 2. - P. 270-274.
49. Pfeifer, R. Diagnostics and treatment strategies for multiple trauma patients / R. Pfeifer, H. C. Pape // Chirurg. - 2016. - Vol. 87, № 2. - P. 165-175.
50. Probst, C. Systemic inflammatory effects of traumatic brain injury, femur fracture, and shock : an experimental murine polytrauma model / C. Probst, M. J. Mirzayan, P. Mommsen, C. Zeckey, T. Tegeder, L. Geerken, M. Maegele, A. Samii, M. van Griensven // Mediators Inflamm. - 2012. - 136020. - doi: 10.1155/2012/136020.
51. Recknagel, S. Systemic inflammation induced by a thoracic trauma alters the cellular composition of the early fracture callus / S. Recknagel, R. Bindl, C. Brochhausen, M. Göckelmann, T. Wehner, P. Schoengraf, M. HuberLang, L. Claes, A. Ignatius // J. Trauma Acute Care Surg. - 2013. - Vol. 74, № 2. - P. 531-537.
52. Sapan, H. B. Pattern of cytokine (IL-6 and IL-10) level as inflammation and anti-inflammation mediator of multiple organ dysfunction syndrome (MODS) in polytrauma / H. B. Sapan, I. Paturusi, I. Jusuf, I. Patellongi, M. N. Massi, A. D. Pusponegoro, S. K. Arief, I. Labeda, A. A. Islam, L. Rendy, M. Hatta // Int. J. Burns Trauma. -2016. - Vol. 6, № 2. - P. 37-43.
53. Shultz, S. R. Tibial fracture exacerbates traumatic brain injury outcomes and neuroinflammation in a novel mouse model of multitrauma / S. R. Shultz, M. Sun, D. K. Wright, R. D. Brady, S. Liu, S. Beynon, S. F. Schmidt, A. H. Kaye, J. A. Hamilton, T. J. O'Brien, B. L. Grills, S. J. McDonald // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2015. -Vol. 35, № 8. - P. 1339-1347.
54. Song, Y. Increased levels of calcitonin gene-related peptide in serum accelerate fracture healing following traumaticbrain injury / Y. Song, L. Bi, Z. Zhang, Z. Huang, W. Hou, X. Lu, P. Sun, Y. Han // Mol. Med. Rep. - 2012. -Vol. 5, № 2. - P. 432-438.
55. Tsitsilonis, S. The effect of traumatic brain injury on bone healing : an experimental study in a novel in vivo animal model / S. Tsitsilonis, R. Seemann, M. Misch, F. Wichlas, N. P. Haas, K. Schmidt-Bleek, C. Kleber, K. D. Schaser // Injury. - 2015. - Vol. 46, № 4. - P. 661-665.
56. Volpin, G. Cytokine levels (IL-4, IL-6, IL-8 and TGFß) as potential biomarkers of systemic inflammatory response in trauma patients / G. Volpin, M. Cohen, M. Assaf, T. Meir, R. Katz, S. Pollack // Int. Orthop. - 2014. -Vol. 38, № 6. - P. 1303-1309.
57. Wang, G. Altered levels of zinc and N-methyl-D-aspartic acid receptor underlying multiple organ dysfunctions after severe trauma / G. Wang, X. Yu, D. Wang, X. Xu, G. Chen, X. Jiang // Med. Sci. Monit. - 2015. - Vol. 21. -P. 2613-2620.
58. Wang, L. The effects of spinal cord injury on bone healing in patients with femoral fractures / L. Wang, X. Yao, L. Xiao, X. Tang, H. Ding, H. Zhang, J. Yuan // J. Spinal Cord. Med. - 2014. - Vol. 37, № 4. - P. 414-419.
59. Weckbach, S. Inflammatory and apoptotic alterations in serum and injured tissue after experimental polytrauma in mice : distinct early response compared with single trauma or «double-hit» injury / S. Weckbach, C. Hohmann, S. Braumueller, S. Denk, B. Klohs, P. F. Stahel, F. Gebhard, M. S. Huber-Lang, M. Perl // J. Trauma Acute Care Surg. - 2013. - Vol. 74, № 2. - P. 489-498.
60. Xiang, L. Inhibition of NADPH oxidase prevents acute lung injury in obese rats following severe trauma / L. Xiang, S. Lu, P. N. Mittwede, J. S. Clemmer, R. L. Hester // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2014. -Vol. 306, № 5. - P. 684-689.
61. Yan, H. Leptin's effect on accelerated fracture healing after traumatic brain injury / H. Yan, H.W. Zhang, P. Fu, B. L. Liu, W. Z. Jin, S. B. Duan, J. Xue, K. Liu, Z. M. Sun, X. W. Zeng // Neurol. Res. - 2013. - Vol. 35, № 5. -P. 537-544.
62. Yang, L. Bone fracture enhances trauma brain injury / L. Yang, Y. Guo, D. Wen, L. Yang, Y. Chen, G. Zhang, Z. Fan // Scand. J. Immunol. - 2016. - Vol. 83, № 1. - P. 26-32.
63. Yang, S. Arachidonic acid : a bridge between traumatic brain injury and fracture healing / S. Yang, Y. Ma, Y. Liu, H. Que, C. Zhu, S. Liu // J. Neurotrauma. - 2012. - Vol. 29, № 17. - P. 2696-2705.
64. Yang, T. Y. The effects of an injury to the brain on bone healing and callus formation in young adults with fractures of the femoral shaft / T. Y. Yang, T. C. Wang, Y. H. Tsai, K. C. Huang // J. Bone Joint. Surg. Br. - 2012. -Vol. 94, № 2. - P. 227-230.
65. Zhuang, Y. F. Serum EGF and NGF levels of patients with brain injury and limb fracture / Y. F. Zhuang, J. Li // Asian Pac. J. Trop. Med. - 2013. - Vol. 6, № 5. - P. 383-386.
References
1. Agadzhanyan V. V., Kravtsov S. A., Shatalin A. V, Levchenko T. V Gospital'naya letal'nost' pri politravme i osnovnye napravleniya ee snizheniya [Hospital mortality in polytrauma and main directions for its decrease]. Politravma [Polytrauma], 2015, no. 1, pp. 6-15.
2. Bondarenko A. V., Kruglykhin I. V., Plotnikov I. A., Voytenko N. A., Zhmurkov O. A. Osobennosti lecheniya povrezhdeniy taza pri politravme [Features of treatment of pelvic injuries in polytrauma]. Politravma [Polytrauma],
2014, no. 3, pp. 46-62.
3. Bondarenko A. V. Gerasimova O. A. Lukyanov V. V. Timofeev V. V. Kruglykhin I. V. Sostav, struktura povrezhdeniy, letal'nost' i osobennosti okazaniya pomoshchi u postradavshikh na etapakh lecheniya politravmy [Composition, structure of damage, mortality and features of aid patients during the treatment of polytrauma]. Politravma [Polytrauma], 2014, no. 1, pp. 15-28.
4. Bocharov S. N., Kulinskiy V. I., Lebed' M. L., Kirpichenko M. G., Gumanenko V. V., Bakhtairova V. I., Bu-lavintseva O. A., Yegorova I. E., Kolesnichenko L. S., Leonova Z. A., Suslova A. I., Yas'ko M. V., Lepekhova S. A., Rodionova L. V., Kinash I. N. Sostoyanie sistemy glutationa vnutrennikh organov v usloviyakh mnozhestvennoy skeletnoy travmy v eksperimente [Glutathione system of internal organs in the presence of multiple skeletal trauma in experiment]. Fundamental'nye issledovaniya [Fundamental Research], 2014, no. 10-1, pp. 32-36.
5. Gridasova E. I. Infuzionno-transfuzionnaya terapiya v lechenii endotoksemicheskogo sindroma u bol'nykh s tyazheloy travmoy taza [Infusion-transfusion therapy in treatment of endotoxemic syndrome in patients with severe pelvic injury]. Travma [Trauma], 2013, vol. 14, no. 5, pp. 47-50.
6. Klimovitsky C. O., Pasternak D. V, Chernysh V. Yu., Donchenko L. I., Stepura A. V., Shpachenko N. N. Vliyanie myagkotkannogo komponenta povrezhdeniya na pokazateli immuniteta postradavshikh s travmoy taza [Influence of soft tissue damage component on indicators of immunity of victims with trauma of pelvis]. Ukrai'ns'kiy morfologichniy al'manakh [Ukrainian Morphological Almanac], 2010, vol. 8, no. 2, pp. 87-90.
7. Pankov I. O. Analiz prichin letal'nykh iskhodov postradavshikh s tyazheloy skeletnoy politravmoy. [Analysis of the causes of deaths of patients with severe skeletal polytrauma]. Prakticheskaya meditsina [Practical Medicine],
2015, vol. 1, no. 4, pp. 157-160.
8. Poltoratskiy V. G Osobennosti travmatizma pri sochetannoy cherepno-mozgovoy travme [Features of a combined brain injury]. ScienceRise, 2015, vol. 3, no. 4, pp. 57-60.
9. Sokolov V. A. Mnozhestvennye i sochetannye travmy. [Multiple and concomitant injuries]. Moscow, GEO-TAR-Media, 2006, 512 p.
10. Firsov S. A., Prokhorenko V. A. Klinicheskaya kharakteristika i organizatsiya meditsinskoy pomoshchi pri sochetannoy cherepno-mozgovoy i skeletnoy travme [Clinical characteristics and organization of care when combined craniocerebral and skeletal trauma]. Mir nauki, kul'tury, obrazovaniya [The World of Science, Culture and Education], 2011, no. 6, pp. 334-337.
11. Alberdi F., Azaldegui F., Zabarte M., García I., Atutxa L., Santacana J., Elósegui I., González N., Iriarte M., Pascal M., Salas E., Cabarcos E. Epidemiological profile of late mortality in severe polytraumatisms. Med. Intensiva, 2013, vol. 37, no. 6, pp. 383-390.
12. Ali S. R., Mohammad H., Sara S. Evaluation of the relationship between pelvic fracture and abdominal compartment syndrome in traumatic patients. J. Emerg. Trauma Shock, 2013, vol. 6, no. 3, pp. 176-179.
13. Banerjee M., Bouillon B., Shafizadeh S., Paffrath T., Lefering R., Wafaisade A. Epidemiology of extremity injuries in multiple trauma patients. Injury, 2013, vol. 44, no. 8, pp. 1015-1021.
14. Binder H., Eipeldauer S., Gregori M., Hochtl-Lee L., Thomas A., Tiefenboeck T. M., Hajdu S., Sarahrudi K. The difference between growth factor expression after single and multiplefractures: preliminary results in human fracture healing. Dis. Markers, 2015, vol. 2015, Article ID 203136. doi: 10.1155/2015/203136.
15. Burkhardt M., Nienaber U., Krause J., Pizanis A., Moersdorf P., Culemann U., Aghayev E., Paffrath T., Pohlemann T., Holstein J. H.; Beckenregister DGU; Trauma Register DGU®. Complex pelvic traumas: data linkage of the German pelvic injury register and the trauma register DGU®. Unfallchirurg, 2015, vol. 118, no. 11, pp. 957-962.
16. Cai C., Cao Z., Loughran P. A., Kim S., Darwiche S., Korf S., Billiar T. R. Mast cells play a critical role in the systemic inflammatory response and end-organ injury resulting from trauma. J. Am. Coll. Surg., 2011, vol. 213, no. 5, pp. 604-615.
17. Chen X., Song Y., Liu Z., Zhang J., Sun T. Ultrastructural lung pathology following brain injury combined with femur shaft fracture in a rat model.J. Trauma Acute Care Surg., 2015, vol. 78, no. 3, pp. 558-564.
18. Dai H., Xu L., Tang Y., Liu Z., Sun T. Treatment with a neutralising anti-rat interleukin-17 antibody after multiple-trauma reduces lung inflammation. Injury, 2015, vol. 46, no. 8, pp. 1465-1470.
19. Davis J. M., Stinner D. J., Bailey J. R., Aden J. K., Hsu J. R. Factors associated with mortality in combat-related pelvic fractures. J. Am. Acad. Orthop. Surg., 2012, vol. 20 (Suppl. 1), pp. 7-12.
20. Di Saverio S., Gambale G., Coccolini F., Catena F., Giorgini E., Ansaloni L., Amadori N., Coniglio C., Giugni A., Biscardi A., Magnone S., Filicori F., Cavallo P., Villani S., Cinquantini F., Annicchiarico M., Gordini G., Tugnoli G. Changes in the outcomes of severe trauma patients from 15-year experience in a Western European trauma ICU of Emilia Romagna region (1996-2010). A population cross-sectional survey study. Langenbecks Arch. Surg.,
2014, vol. 399, no. 1, pp. 109-126.
21. Easton R., Balogh Z. J. Peri-operative changes in serum immune markers after trauma: a systematic review. Injury, 2014, vol. 45, no. 6, pp. 934-941.
22. Frantz T. L., Steenburg S. D., Gaski G. E., Zarzaur B. L., Bell T. M., McCarroll T., McKinley T. O. Tissue damage volume predicts organ dysfunction and inflammation after injury. J. Surg. Res., 2016, vol. 202, no. 1, pp. 188-195.
23. Fröhlich M., Lefering R., Probst C., Paffrath T., Schneider M. M., Maegele M., Sakka S.G., Bouillon B., Wafaisade A. Epidemiology and risk factors of multiple-organ failure after multiple trauma: an analysis of 31,154 patients from the Trauma Register DGU.J. Trauma Acute Care Surg., 2014, vol. 76, no. 4, pp. 921-928.
24. Gabbe B. J., de Steiger R., Esser M., Bucknill A., Russ M. K., Cameron P. A. Predictors of mortality following severe pelvic ring fracture: results of a population-based study. Injury, 2011, vol. 42, no. 10, pp. 985-991.
25. Gill R., Ruan X., Menzel C. L., Namkoong S., Loughran P., Hackam D. J., Billiar T. R. Systemic inflammation and liver injury following hemorrhagic shock and peripheral tissue trauma involve functional TLR9 signaling on bone marrow-derived cells and parenchymal cells. Shock, 2011, vol. 35, no. 2, pp. 164-170.
26. Godzik J., McAndrew C. M., Morshed S., Kandemir U., Kelly M. P. Multiple lower-extremity and pelvic fractures increase pulmonary embolus risk. Orthopedics, 2014, vol. 37, no. 6, pp. 517-524.
27. González Balverde M., Ramírez Lizardo E. J., Cardona Muñoz E. G, Totsuka Sutto S. E., García Benavides L. Prognostic value of the lethal triad among patients with multiple trauma. Rev. Med. Chil., 2013, vol. 141, no. 11, pp. 1420-1426.
28. Hemerka J. N., Wu X., Dixon C. E., Garman R. H., Exo J. L., Shellington D. K., Blasiole B., Vagni V. A., Janesko-Feldman K., Xu M., Wisniewski S. R., Bayir H., Jenkins L. W., Clark R. S., Tisherman S. A., Kochanek P. M. Severe brief pressure-controlled hemorrhagic shock after traumatic brain injury exacerbates functional deficits and long-term neuropathological damage in mice. J. Neurotrauma, 2012, vol. 29, no. 12, pp. 2192-2208.
29. Holstein J. H., Culemann U., Pohlemann T. What are predictors of mortality in patients with pelvic fractures? Clin. Orthop. Relat. Res., 2012, vol. 470, no. 8, pp. 2090-2097.
30. Horst K., Eschbach D., Pfeifer R., Hübenthal S., Sassen M', Steinfeldt T., Wulf H., Ruchholtz S., Pape H. C., Hildebrand F. Local inflammation in fracture hematoma: results from a combined trauma model in pigs. Mediators Inflamm., 2015, vol. 2015, 126060. doi: 10.1155/2015/126060.
31. Kemmler J., Bindl R., McCook O., Wagner F., Gröger M., Wagner K., Scheuerle A., Radermacher P., Ignatius A. Exposure to 100 % oxygen abolishes the impairment of fracture healing after thoracic trauma. PLoS One,
2015, vol. 10, no. 7, e0131194. doi: 10'1371/journal'pone'0131194'
32. Kleber C., Becker C.A., Malysch T., Reinhold J.M., Tsitsilonis S., Duda G.N., Schmidt-Bleek K., Schaser K.D. Temporal profile of inflammatory response to fracture and hemorrhagic shock: proposal of a novel long-term survival murine multiple trauma model. J Orthop. Res., 2015, vol. 33, no. 7, pp. 965-970.
33. Kobbe P., Micansky F., Lichte P., Sellei R. M., Pfeifer R., Dombroski D., Lefering R., Pape H. C. Increased morbidity and mortality after bilateral femoral shaft fractures: myth or reality in the era of damage control? Injury, 2013, vol. 44, no. 2, pp. 221-225.
34. Kobbe P., Vodovotz Y., Kaczorowski D. J., Billiar T. R., Pape H. C. The role of fracture-associated soft tissue injury in the induction of systemic inflammation and remote organ dysfunction after bilateral femur fracture. J. Orthop. Trauma, 2008, vol. 22, no. 6, pp. 385-390.
35. Korff S., Loughran P., Cai C., Lee Y. S., Scott M., Billiar T.R. Eritoran attenuates tissue damage and inflammation in hemorrhagic shock/trauma. J. Surg. Res., 2013, vol. 184, no 2, pp. 17-25.
36. Kovtun A., Bergdolt S., Wiegner R., Radermacher P., Huber-Lang M., Ignatius A. The crucial role of neutrophil granulocytes in bone fracture healing. Eur. Cell. Mater., 2016, vol. 32, pp. 152-162.
37. Kwon H. M., Kim S. H., Hong J. S., Choi W. J., Ahn R., Hong E. S. Abdominal solid organ injury in trauma patients with pelvic bone fractures. Ulus. Travma Acil Cerrahi Derg., 2014, vol. 20, no. 2, pp. 113-119.
38. Li H., Itagaki K., Sandler N., Gallo D., Galenkamp A., Kaczmarek E., Livingston D. H., Zeng Y., Lee Y. T., Tang I. T., Isal B., Otterbein L., Hauser C. J. Mitochondrial damage-associated molecular patterns from fractures suppress pulmonary immune responses via formyl peptide receptors 1 and 2. J. Trauma Acute Care Surg., 2015, vol. 78, no. 2, pp. 272-281.
39. Lichte P., Kobbe P., Almahmoud K., Pfeifer R., Andruszkow H., Hildebrand F., Lefering R., Pape H. C. Posttraumatic thrombo-embolic complications in polytrauma patients. Int. Orthop., 2015, vol. 39, no. 5, pp. 947-954.
40. Liu J., Hao G., Yi L., Sun T. S. Protective effects of 3-methyladenine on acute lung injury caused bymultiple trauma in rats. Zhongguo Gu Shang, 2015, vol. 28, no. 4, pp. 350-353.
41. Liu X., Zhou C., Li Y., Ji Y., Xu G., Wang X., Yan J. SDF-1 promotes endochondral bone repair during fracture healing at the traumatic brain injury condition. PLoS One, 2013, vol. 8, no. 1, pp. 54077. doi: 10.1371/journal.pone.0054077.
42. Mirzayan M. J., Probst C., Samii M., Krettek C., Gharabaghi A., Pape H. C., van Griensven M., Samii A. Histopathological features of the brain, liver, kidney and spleen following an innovative polytrauma model of the mouse. Exp. Toxicol. Pathol., 2012, vol. 64, no. 3, pp. 133-139.
43. Mommsen P., Barkhausen T., Frink M., Zeckey C., Probst C., Krettek C., Hildebrand F. Productive capacity of alveolar macrophages and pulmonary organ damage after femoral fracture andhemorrhage in IL-6knockout mice.Cytokine, 2011, vol. 53, no. 1, pp. 60-65.
44. Morley J. R., Smith R. M., Pape H. C., MacDonald D. A., Trejdosiewitz L. K., Giannoudis P. V. Stimulation of the local femoral inflammatory response to fracture and intramedullary reaming: apreliminary study of the source of the second hit phenomenon. J. Bone Joint Surg Br., 2008, vol. 90, no. 3, pp. 393-399.
45. Nahm N. J., Como J. J., Vallier H. A. The impact of major operative fractures in blunt abdominal injury. J. Trauma Acute Care Surg., 2013, vol. 74, no. 5, pp. 1307-1314.
46. Nicola R. Early total care versus damage control: current concepts in the orthopedic care of polytrauma patients. ISRN Orthop., 2013, 329452. doi: 10.1155/2013/329452.
47. Pfeifer R., Darwiche S., Kohut L., Billiar T. R., Pape H. C. Cumulative effects of bone and soft tissue injury on systemic inflammation: a pilot study. Clin. Orthop. Relat. Res., 2013, vol. 471, no. 9, pp. 2815-2821.
48. Pfeifer R., Kobbe P., Darwiche S. S., Billiar T. R., Pape H. C. Role of hemorrhage in the induction of sys-temicinflammation and remoteorgandamage: analysis of combinedpseudo-fracture and hemorrhagicshock. J. Orthop. Res., 2011, vol. 29, no 2, pp. 270-274.
49. Pfeifer R., Pape H. C. Diagnostics and treatment strategies for multiple trauma patients. Chirurg., 2016, vol. 87, no. 2, pp. 165-175.
50. Probst C., Mirzayan M. J., Mommsen P., Zeckey C., Tegeder T., Geerken L., Maegele M., Samii A., van Griensven M. Systemic inflammatory effects of traumatic brain injury, femur fracture, and shock: an experimental murine polytrauma model. Mediators Inflamm., 2012, 136020. doi: 10.1155/2012/136020.
51. Recknagel S., Bindl R., Brochhausen C., Gockelmann M., Wehner T., Schoengraf P., Huber-Lang M., Claes L., Ignatius A. Systemic inflammation induced by a thoracic trauma alters the cellular composition of the early fracture callus. J. Trauma Acute Care Surg., 2013, vol. 74, no. 2, pp. 531-537.
52. Sapan H. B., Paturusi I., Jusuf I., Patellongi I., Massi M. N., Pusponegoro A. D., Arief S. K., Labeda I., Islam A. A., Rendy L., Hatta M. Pattern of cytokine (IL-6 and IL-10) level as inflammation and anti-inflammation mediator of multiple organ dysfunction syndrome (MODS) in polytrauma. Int. J. Burns Trauma, 2016, vol. 6, no. 2, pp. 37-43.
53. Shultz S. R., Sun M., Wright D. K., Brady R. D., Liu S., Beynon S., Schmidt S. F., Kaye A. H., Hamilton J. A., O'Brien T. J., Grills B. L., McDonald S. J. Tibial fracture exacerbates traumatic brain injury outcomes and neuroinflammation in a novel mouse model of multitrauma. J. Cereb. Blood Flow Metab., 2015, vol. 35, no. 8, pp. 1339-1347.
54. Song Y., Bi L., Zhang Z., Huang Z., Hou W., Lu X., Sun P., Han Y. Increased levels of calcitonin gene-related peptide in serum accelerate fracture healing following traumaticbrain injury. Mol. Med. Rep., 2012, vol. 5, no. 2, pp. 432-438.
55. Tsitsilonis S., Seemann R., Misch M., Wichlas F., Haas N. P., Schmidt-Bleek K., Kleber C., Schaser K. D. The effect of traumatic brain injury on bone healing: an experimental study in a novel in vivo animal model.Injury, 2015, vol. 46, no. 4, pp. 661-665.
56. Volpin G., Cohen M., Assaf M., Meir T., Katz R., Pollack S. Cytokine levels (IL-4, IL-6, IL-8 and TGFP) as potential biomarkers of systemic inflammatoryresponse in trauma patients. Int. Orthop., 2014, vol. 38, no. 6, pp. 1303-1309.
57. Wang G., Yu X., Wang D., Xu X., Chen G., Jiang X. Altered levels of zinc and N-methyl-D-aspartic acid receptor underlying multiple organ dysfunctions after severe trauma. Med. Sci. Monit., 2015, vol. 21, pp. 2613-2620.
58. Wang L., Yao X., Xiao L., Tang X., Ding H., Zhang H., Yuan J.The effects of spinal cord injury on bone healing in patients with femoral fractures. J. Spinal Cord. Med., 2014, vol. 37, no. 4, pp. 414-419.
59. Weckbach S., Hohmann C., Braumueller S., Denk S., Klohs B., Stahel P. F., Gebhard F., Huber-Lang M. S., Perl M. Inflammatory and apoptotic alterations in serum and injured tissue after experimental polytrauma in mice: distinct early response compared with single trauma or "double-hit" injury. J. Trauma Acute Care Surg., 2013, vol. 74, no. 2, pp. 489-498.
60. Xiang L., Lu S., Mittwede P. N., Clemmer J. S., Hester R. L. Inhibition of NADPH oxidase prevents acute lung injury in obese rats following severe trauma. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol., 2014, vol. 306, no. 5, pp. 684-689.
61. Yan H., Zhang H. W., Fu P., Liu B. L., Jin W. Z., Duan S. B., Xue J., Liu K., Sun Z. M., Zeng X. W. Leptin's effect on accelerated fracture healing after traumatic brain injury. Neurol. Res., 2013, vol. 35, no. 5, pp. 537-544.
62. Yang L., Guo Y., Wen D., Yang L., Chen Y., Zhang G., Fan Z. Bone fracture enhances trauma brain injury. Scand. J. Immunol., 2016, vol. 83, no. 1, pp. 26-32.
63. Yang S., Ma Y., Liu Y., Que H., Zhu C., Liu S. Arachidonic acid: a bridge between traumatic brain injury and fracture healing. J. Neurotrauma, 2012, vol. 29, no. 17, pp. 2696-2705.
64. Yang T. Y., Wang T. C., Tsai Y. H., Huang K. C. The effects of an injury to the brain on bone healing and callus formation in young adults with fractures of the femoral shaft. J. Bone Joint. Surg. Br., 2012, vol. 94, no. 2, pp. 227-230.
65. Zhuang Y. F., Li J. Serum EGF and NGF levels of patients with brain injury and limb fracture. Asian Pac. J. Trop. Med., 2013, vol. 6, no. 5, pp. 383-386.
