CC BY
50
РОЛЬ СИСТЕМЫ ОСТЕОПРОТЕГЕРИНА /RANKL/RANK В ПАТОГЕНЕЗЕ АОРТАЛЬНОГО СТЕНОЗА
Иртюга О. Б.1, Жидулева Е. В.1, Муртазалиева П. М.1, Сибагатуллина Ю. С.1, Крук Л. П.2, Солнцев В. Н.1, Шишкова А. А.1, Малашичева А. Б.1,2, Моисеева О. М.1
Цель. Оценить концентрацию остеопротегерина (ОРй) и растворимого лиганда рецептора активатора фактора транскрипции каппа-В (sRANKL) в сыворотке крови у больных с различной степенью тяжести аортального стеноза (АС).
Материал и методы. Обследовано 247 больных с АС различной степени тяжести: 46 пациентов с легкой степенью тяжести, 53 пациента с умеренным АС и 149 с тяжелым АС. Из них 132 (53%) пациента с бикуспидальным аортальным клапаном (БАК) и 115 (47%) с трикуспидальным аортальным клапаном (ТАК). Контрольную группу составили 58 пациентов без клапанной патологии сердца и ишемической болезни сердца. У всех пациентов определяли липид-ный профиль, сывороточный уровень С-реактивного белка (СРБ), ОРО иsRANKL
Результаты. Во всех исследуемых группах больных с АС выявлено повышение содержания sRANKL в сыворотке крови в сравнении с контрольной группой (БАК =0,37 [0,32;0,53] пмоль/л, ТАК =0,38 [0,33;0,50] пмоль/л, контрольная группа 0,30 [0,21;0,39] пмоль/л; р<0,0001. Концентрация ОРО была повышена только у больных с ТАК: 6,99 [5,19;9,90] пмоль/л; по сравнению с 5,23 [4,30;7,09] пмоль/л у пациентов с БАК (р=0,0008). Высказана гипотеза, что рост концентрации ОРО является компенсаторным и возникает в ответ на повышение уровня или нарушение чувствительности к sRANKL. Заключение. Развитие АС сопряжено с нарушениями в системе OPG/RANKL, а выявление этих изменений может иметь важное диагностическое и прогностическое значение, особенно у пациентов с ТАК.
Российский кардиологический журнал 2018, 2 (154): 39-43
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-2-39-43
Ключевые слова: аортальный стеноз, кальциноз, биомаркеры, остеопроте-герин, sRANKL.
1ФГБУ Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алма-зова Минздрава России, Санкт-Петербург; 2Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург Россия.
Иртюга О. Б.* — к.м.н., в.н.с. НИЛ кардиомиопатий, Жидулева Е. В. — н.с. НИЛ соединительно-тканных дисплазий, Муртазалиева П. М. — аспирант по специальности "кардиология", врач-кардиолог кардиологического отделения консультативно-диагностического центра, Сибагатуллина Ю. С. — ординатор по специальности "кардиология", врач-терапевт приемного отделения лечебно-реабилитационного комплекса № 1, Крук Л. П. — студентка 5 курса, Санкт-Петербургский государственный университет, медицинский факультет, направление "лечебное дело", Солнцев В. Н. — с.н.с. НИЛ математического моделирования, Шишкова А. А. — ординатор по специальности "кардиология", Малашичева А. Б. — зав. НИЛ молекулярной кардиологии, к.б.н., доцент кафедры эмбриологии биологического факультета, Моисеева О. М. — д.м.н., директор Института сердца и сосудов, зав. НИО некоронарогенных заболеваний сердца.
*Автор, ответственный за переписку (Correspo nding author): olgir@yandex.ru
АД — артериальное давление, АГ — артериальная гипертензия, АК — аортальный клапан, АС — аортальный стеноз, БАК — бикуспидальный аортальный клапан, OPG — остеопротегерин, sRANKL — растворимый лиганд рецептора активатора фактора транскрипции каппа-В, ТАК — трикуспидальный аортальный клапан.
Рукопись получена 09.02.2018 Рецензия получена 12.02.2018 Принята к публикации 19.02.2018
THE ROLE OF OSTEOPROTEGERIN SYSTEM /RANKL/RANK IN PATHOGENESIS OF AORTIC STENOSIS
Irtyuga O. B.1, Zhiduleva Е. V.1, Murtazalieva P. М.1, Sibagatullina Yu. S.1, Kruk L. P.2, Solntsev V. N.1, Shishkova А. А.1, Malashicheva А. B.1,2, Moiseeva О. М.1
Aim. To assess the concentrations of osteoprotegerin (OPG) and soluble ligand of the receptor of transcription activator factor kappa-B (sRANKL) in the blood serum of patients with various grade of aortic stenosis (AS) severity. Material and methods. Totally, 247 AS patients studied of various grade: 46 — mild, 53 — moderate and 149 — severe. Of those 132 (53%) with bicuspid aortic valve (BAV) and 115 (47%) with tricuspid (TAV). Controls were 58 patients with no valvular pathology or coronary heart disease. All patients underwent lipid profile measurement, serum C-reactive protein (CRP) and OPG, sRANKL. Results. In all studied groups of AS patients there was increased level of sRANKL in blood serum, comparing to controls (BAV =0,37 [0,32;0,53] pM/L, TAV =0,38 [0,33;0,50] pM/L, controls 0,30 [0,21;0,39] pM/L; p<0,0001). Concentration of OPG was increased only in TAV: 6,99 [5,19;9,90] pM/L; comparing to 5,23 [4,30;7,09] pM/L in BAV (p=0,0008). A hypothesis proposed that OPG concentration
increase is compensatory and takes place as a response to the increase of the concentration or due to loss of sensitivity to sRANKL.
Conclusion. Development of AS is related to disorders in OPG/RANKL system, and these revealed changes might have significant diagnostic and predictive value, especially in TAV
Russ J Cardiol 2018, 2 (154): 39-43
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-2-39-43
Key words: aortic stenosis, calcinosis, biomarkers, osteoprotegerin, sRANKL.
1Federal Almazov North-West Medical Research Centre of the Ministry of Health, Saint-Petersburg; 2Saint-Petersburg State University, Saint-Petersburg, Russia.
Развитие аортального стеноза (АС), наиболее распространенного в настоящее время порока сердца, тесно связано с процессом кальцификации аортального клапана (АК). Известно, что у каждого пятидесятого человека старше 65 лет выявляется кальциноз АК с формированием АС. Появление и прогрессиро-вание симптомов, которые регистрируются у 80%
пациентов с АС, требуют обсуждения хирургических методов лечения для предотвращения летального исхода и улучшения качества жизни [1, 2]. Наиболее значимым предиктором прогрессирования АС на сегодняшний день признан индекс кальцифика-ции АК. Процесс отложения кальция в АК имеет мультифакторную природу, в котором принимают
Таблица 1
Клиническая и лабораторно-инструментальная характеристика пациентов
0 1 3
БАК 132 (53%) ТАК 115 (47%) Контроль 57 р Значимые различия
Возраст, лет 58 [52;62] 62 [59;65] 56 [54;58] <0,0001 0 vs 1; 1 vs 3
Пол, м:ж 1,1:1 [70;62] 1:1 [59;57] 1:1 [30;27] 0,9
АГ, n (%) 98 (74) 98(85) 20(36) <0,0001
Систолическое АД, максимальное, мм рт.ст. 160 [140;180] 180 [160;200] 130 [120;145] <0,0001 0 vs 1; 0 vs 3 1 vs 3
Диастолическое АД, максимальное, мм рт.ст. 100 [90;100] 100 [90;110] 82 [80;90] <0,0001 0 vs 3; 1 vs 3
Систолическое АД, офисное, мм рт.ст. 130 [120;143] 140 [125;150] 130 [120;149] 0,01 0 vs 1
Диастолическое АД, офисное, мм рт.ст. 80 [70;85] 80 [75;90] 84 [80;90] 0,001 0 vs 3
Сахарный диабет, n (%) 19 (14) 28(25) 0 0,004
ХОБЛ, n (%) 24 (18) 24 (21) 0 0,78
Курение, n (%) 42 (32) 42 (37) 4 (9) 0,002
Максимальная скорость на АК, м/с 4,2 [3,3;4,9] 4,2 [3,2;4,7] 1,3 [1,1;1,4] <0,0001 0 vs 3; 1 vs 3
Средний градиент на АК, мм рт.ст. 43 [27;57] 43 [22;54] — 0,57
AVA, см2 1,0 [0,8;1,4] 1,0 [0,7;1,3] — 0,39
ФВ ЛЖ, % 64 [60;69] 64 [60;68] 65 [61;68] 0,47
Атеросклеротическое поражение коронарных артерий, n (%) 19 (15) 35 (35) 0 0,0005
Терапия статинами, n (%) 66 (54) 63 (63) 0 0,19
Терапия иАПФ, n (%) 67 (55) 55 (51) 10 (50) 0,83
Общий холестерин, ммоль/л 5,28 [4,46;6,30] 5,10 [4,10;5,82] 5,49 [4,86;6,31] 0,06
Холестерин-ЛПВП, ммоль/л 1,23 [0,99;1,46] 1,22 [1,01;1,51] 1,45 [1,16;1,55] 0,09
Холестерин-ЛПНП, ммоль/л 3,24 [2,60;4,13] 3,16 [2,48;3,84] 2,54 [1,57;3,36] 0,0003 0 vs 3; 1 vs 3
Триглицериды, ммоль/л 1,32 [0,96;1,83] 1,42 [1,02;1,75] 1,31 [0,86;1,81] 0,57
СРБ, мг/л 1,4[0,8;2,5] 2,4 [1,4;4,8] 1,2 [0,9;2,0] 0,0001 0 vs 1; 1 vs 3
OPG, пмоль/л 5,98 [4,60;7,85] 6,99 [5,19;9,90] 5,23 [4,30;7,09] 0,0008 0 vs 1; 1 vs 3
sRANKL, пмоль/л 0,37 [0,32;0,53] 0,38 [0,33;0,50] 0,30 [0,21;0,39] <0,0001 0 vs 3; 1 vs 3
Сокращения: AVA — площадь отверстия аортального клапана, АГ — артериальная гипертензия, АД -артериальное давление, АК — аортальный клапан, ДАД — диастолическое артериальное давление, ИАПФ — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, ЛПВП — липопротеиды высокой плотности, ЛПНП — липо-протеиды низкой плотности, ОХС — общий холестерол, САД — систолическое артериальное давление, ТГ — триглицериды, ФВ — фракция выброса, ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких.
участие несколько патологических систем, влияющих на прогрессирование заболевания. Система остеопротегерин/RANKL/RANK является одной из них. Ранее опубликованные исследования показывают, что взаимодействие RANKL/RANK может стимулировать кальцификацию как сосудистой стенки, так и клапанов сердца. OPG действует как рецептор-приманка для проостеокластического RANKL и поэтому может ингибировать процесс кальцификации [3, 4]. Коэффициент соотношения OPG/RANKL определяет направленность воздействия системы сигналинга на остеокласты. Ранее на примере обсле-
дования пациентов с тяжелым АС нами продемонстрировано, что несмотря на различия в патогенезе АС у пациентов с бикуспидальным (БАК) и трику-спидальным клапанами (ТАК), процесс кальцифика-ции аортального клапана с участием системы OPG/ RANKL/RANK имеет общие механизмы [5-7]. Однако открытым остается вопрос, сохраняется ли подобный паттерн у больных с легким и умеренным АС. Поэтому оценка уровня циркулирующих маркеров кальцификации у пациентов с различной степенью тяжести АС и различными вариантами морфологии АК и послужила целью настоящей работы.
Материал и методы
Исследование проводилось на базе ФГБУ "НМИЦ имени В. А. Алмазова". Протокол исследования был одобрен Этическим комитетом ФГБУ НМИЦ им. В. А. Алмазова. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие. В основную группу вошли 247 пациентов с АС различной степени тяжести (табл. 1). Контрольную группу составили 58 пациентов (табл. 1). Пациенты контрольной группы не имели клапанной патологии, фенотипических признаков наследственных нарушений соединительной ткани и ишемической болезни сердца в анамнезе. Пациенты с инфекционным эндокардитом и ревматической болезнью сердца в исследование не включались. Тяжесть АС оценивалась по стандартному протоколу трансторакального эхокардиографического исследования на аппарате Vivid 7 (GE, США) согласно Европейским/Американским рекомендациям по эхокар-диографии [8]. Оперативное лечение в связи с формированием тяжелого симптомного стеноза проведено у 133 пациентов. Наличие БАК у 74 пациентов подтверждено на основании интраоперацион-ной биопсии. Основным критерием отбора пациентов в исследование была пиковая скорость на АК (Vmax) более 2,0 м/с. В зависимости от анатомических особенностей АК, пациенты были разделены на 2 подгруппы: первая подгруппа — пациенты с трехстворчатым клапаном (ТАК), вторая подгруппа — пациенты с БАК. В зависимости от степени тяжести пациенты были разделены на три группы: у пациентов с легким АС Vmax 2,0-2,9 м/с, у пациентов с умеренным АС Vmax 3,0-3,9 м/с и у пациентов с тяжелым АС Vmax больше 4 м/с. Клиническая характеристика пациентов представлена в таблице 1.
Сывороточная концентрация остеопротегерина (42-0402 Biomedica Osteoprotegerin) и растворимого лиганда рецептора активатора фактора транскрипции каппа-В (4442-0452 Biomedica sRANKL) определялись методом ручного планшетного иммунофермент-ного анализа (ИФА) с детекцией на планшетном ридере "BioRad 690". Сывороточный уровень C-реак-тивного белка оценивали на автоматическом биохимическом анализаторе "Cobas Integra 400+" турбиди-метрическим методом. Содержание общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) в сыворотке крови определяли с использованием стандартных наборов реактивов фирмы "Abbott Clinical Chemistry". ОХС и ТГ определяли энзимати-ческим методом, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП хромоген-ным методом.
Статистическая обработка данных проведена с использованием статистического пакета STATISTICA 10 (StatSoft Inc., Tulsa, OK, USA). Поскольку распре-
деление практически всех количественных показателей оказалось далеким от нормального, характеристики подгрупп представлены в виде медианы Ме и квартилей (25 и 75 процентили). Учитывая принцип Бонферрони, при наличии множества сравнений пороговым значением критерия значимости установлено значение 0,01. Для выявления различий между подгруппами по количественным показателям использовались непараметрические критерии Манна-Уитни и Крускела-Уоллеса. Для качественных показателей использовался метод хи-квадрат и точный критерий Фишера. Для оценки корреляций между количественными показателями использовался коэффициент корреляции Спирмена.
Результаты
Подавляющее большинство пациентов имели тяжелый стеноз (149 человек). Кроме того, в анализ включены 46 пациентов с АС легкой степени тяжести и 53 пациента с умеренным АС. Соотношение пациентов с АС в зависимости от наличия или отсутствия БАК было практически равным с незначительным превалированием пациентов с БАК, составивших 53% от общего числа обследованных. Пациенты с ТАК оказались значительно старше и имели более высокий индекс массы тела, чем пациенты с БАК и пациенты контрольной группы (табл. 1). В анамнезе у 85% больных с ТАК присутствовала артериальная гипертензия (АГ), в то время как в подгруппе БАК анамнестические указания на АГ фигурировали лишь у 74% больных. В контрольной группе также в 36% случаев верифицирована АГ. Максимальные цифры артериального давления (АД), а также цифры офисного АД были значительно выше у пациентов с ТАК. При этом данные эхокардиографического исследования у пациентов с АС в двух исследуемых подгруппах не различались, в том числе и по степени тяжести АС (табл. 1).
По результатам анализа концентраций OPG выявлено значимое его повышение у пациентов с ТАК (табл. 1). Вместе с тем, только в подгруппе пациентов с БАК концентрация OPG была тесно связана с тяжестью АС (г=0,2, р<0,05; рис. 1). Концентрация sRANКL в сравнении с контрольной группой была повышена как в группе пациентов с ТАК, так и с БАК и не различалась в зависимости от этиологии заболевания. Только у пациентов контрольной группы, не имеющих АС, продемонстрированы характерные для физиологического процесса изменения соотношения OPG/sRANКL: при повышении скорости на аортальном клапане (АК) повышается концентрация OPG, блокирующая взаимодействие RANKL с собственным рецептором, в связи с чем снижается концентрация sRANКL (г=0,35 и г=-0,38, соответственно, р<0,05). В отличие от пациентов с АС в контрольной группе прослеживается отрицательная
(38
о
r 0,18; p 0,04
О 6
Рн
о
4
2 0
1 2 3 4 5 6 7
Максимальная скорость на аортальном клапане, м/с
Рис. 1. Взаимосвязь ОРО и максимальной скорости на АК у пациентов с БАК.
10
2 8 о
r -0,4321; p 0,0009
0,6
0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 sRANKL, пмоль/л
Рис. 2. Взаимосвязь sRANKL и 0PG в контрольной группе.
корреляционная зависимость между концентрацией OPG и sRANКL (г=-0,4321, p=0,0009; рис. 2). Таким образом, подтверждено значение OPG в качестве цитокина, подавляющего повышение sRANКL и блокирующего процесс кальцификации. Следовательно, формирование АС связано с нарушением этих компенсаторных механизмов.
Обсуждение
На сегодняшний день известно, что кальцифика-ция АК с формированием его стеноза является активным, сложным и многофакторным процессом, который определяется генетическими предикторами, активностью хронического воспаления с отложением липидов и их окислением, готовностью к остеобласт-ной дифференцировке с отложением депозитов кальция. Несмотря на высокую социальную значимость АС, до сих пор не разработаны фармакотерапевтиче-ские методы, позволяющие сдерживать прогрессиро-
вание кальциноза АК. Основная причина отсутствия в настоящее время таргетных препаратов заключается в том, что существующих знаний о механизмах формирования АС недостаточно для понимания ключевых звеньев его патогенеза, на которые можно было бы воздействовать с помощью лекарственных средств. Другим значимым ограничением в тактике ведения пациентов с АС является его диагностика и оценка степени тяжести, которые в настоящее время базируются только на инструментальных методах исследования [9]. В этом случае определение уровня циркулирующих биомаркеров может предоставить дополнительную информацию как для понимания патогенетических механизмов развития АС и выявления новых мишеней для терапевтического воздействия, так и в качестве дополнительных методов диагностики и оценки прогноза заболевания. За последнее десятилетие исследован целый ряд биомаркеров как в периферической крови, так и в тканях сердца. В основном эти биомаркеры отражают процессы хронического воспаления, возникающие в ответ на повреждение эндотелия окисленными липопротеидами низкой плотности. Другая группа биомаркеров ассоциируется со второй стадией формирования АС фиброзом. При фиброзе отмечаются изменения уровня мозгового натрийуретического пептида и высокочувствительного сердечного тропо-нина. Наконец, третья, наиболее информативная группа биомаркеров, непосредственно отвечает за кальциноз АК. Именно к третьей группе относятся описанные в настоящем исследовании OPG и sRANKL. Однако, из вышеперечисленных биомаркеров только уровень мозгового натрийуретического пептида включен в критерий отбора пациентов на кардиохирургическое вмешательство [10].
В настоящей работе, так же как и в работах Akat К и Lis G, et al., получены более высокие значения концентрации OPG у пациентов с ТАК и АС по сравнению с группой контроля [3, 11]. У пациентов с БАК повышение OPG было не настолько значимо. Основной причиной более высокого уровня OPG в сыворотке крови у пациентов с ТАК, вероятно, является наличие атеросклеротического поражения сосудов различных локализаций, что подтверждается результатами Gamal RM, et al. и Siasos G, et al. продемонстрировавшими повышение OPG у пациентов с атеросклерозом, по сравнению с контрольной группой без атеросклероза [12, 13]. Однако Fojt R, et al. выявили более высокие концентрации OPG в тканях пациентов с АС без сопутствующего атеросклероза, что лишний раз указывает на возможное несоответствие между уровнем биомаркера в сыворотке крови и тканях сердца [4]. С другой стороны, еще одной причиной более высоких значений OPG может быть модифицирующее действие сопутствующей терапии статинами, которые в большей степени принимали
пациенты с ТАК. Третьей возможной причиной повышения OPG у пациентов с ТАК может быть АГ, которая чаще верифицировалась у пациентов без врожденного порока сердца. И, наконец, последней возможной причиной является более пожилой возраст пациентов с ТАК. Blazquez-Medela AM, et al. выявили зависимость между уровнем OPG в сыворотке крови и возрастом обследованных, а также систолическим и диастолическим давлением [14]. В свою очередь, Uzui Н, et al. продемонстрировали снижение OPG у пациентов с АГ на фоне терапии олмесартаном и азелнидипином, объясняя это влиянием антигипертензивной терапии [15]. Вместе с тем, нельзя исключить, что основным механизмом снижения концентрации OPG у этих пациентов была нормализация АД.
У пациентов с БАК, так же как и в контрольной группе, отмечалась связь между OPG и тяжестью АС. Но если в контрольной группе при увеличение скорости на АК повышение OPG сопровождалось снижением sRANKL, то в группе пациентов с БАК концентрация sRANKL оставалась высокой. Таким образом, у пациентов с БАК существуют дополнительные факторы прогрессирования АС в отличие от пациентов с ТАК и контрольной группой, что может объяснять более раннее развитие АС у пациентов с врожденным пороком сердца. Одним из возможных механизмов формирования АС, учитывая результаты настоящей
Литература
1. Schweighofer N, Aigelsreiter A, Trummer O, et al. Direct comparison of regulators of calcification between bone and vessels in humans. Bone 2016; 88: 31-8. DOI: 10.1016/j. bone.2016.04.016.
2. Pasipoularides A. Calcific aortic valve disease: part 1 — molecular pathogenetic aspects, hemodynamics, and adaptive feedbacks. J Cardiovasc Transl Res 2016; 9 (2): 102-18. DOI: 10.1007/s12265-016-9679-z.
3. Lis GJ, Czubek U, Jasek-Gajda E, et al. Influence of osteoclasts and osteoprotegerin on the mode of calcific degeneration of aortic valves. Pol Arch Med Wewn 2016; 126 (3): 14958. DOI: 10.20452/pamw.3326.
4. Fojt R, Pirk J, Kamenicky P, et al. Values of osteoprotegerin in aortic valve tissue in patients with significant aortic stenosis depend on the existence of concomitant coronary artery disease. Cardiovasc Pathol 2016; 25 (3):181-4. DOI: 10.1016/j.carpath.2015.12.003.
5. Irtyuga O, Malashicheva A, Zhiduleva E, et al. NOTCH1 mutations in aortic stenosis association with osteoprotegerin/RANK/RANKL. BioMed Res Int 2017; 2017:6917907. DOI: 10.1155/2017/6917907.
6. Irtiuga OB, Zhiduleva EV, Dubrovskaia OB, et al. Concentration of osteoprotegerin and RANKL in blood serum of patients with aortic stenosis. Kardiologyia 2014; 54 (6): 44-8. (In Russ.) Иртюга О. Б., Жидулева Е. В., Дубровская О. Б. и др. Концентрация остео-протегерина и растворимого лиганда рецептора активатора фактора транскрипции каппа В в сыворотке крови у пациентов с аортальным стенозом. Кардиология 2014; 54 (6): 44-8. DOI: 10.18565/cardio.2014.6.44-8.
7. Irtyuga OB, Zhiduleva EV, Murtazalieva PM, et al. Pathogenetic mechanisms of calcification of the aortic valve: analysis of own data. Translational Medicine 2016; 3 (1): 21-8. (In Russ.) Иртюга О.Б., Жидулева Е. В., Муртазалиева П.М. и др. Патогенетические механизмы кальцификации аортального клапана: анализ собственных данных. Трансляционная медицина 2016; 3 (1): 22-8. DOI: 10.18705/2311-4495-2016-3-1-21-28.
работы, является нарушение чувствительности OPG к RANKL, второй возможной причиной является повышение концентрации sRANKL у больных с АС. Gamal RM, et al. анализируя активность системы OPG/RANKL сделал вывод, что повышение OPG является компенсаторным механизмом, направленным на нейтрализацию sRANKL, а соотношение OPG/ RANKL может рассматриваться как диагностический индикатор тяжести сосудистой кальцификации и атеросклероза [12]. Подобной гипотезой можно объяснить и данные, полученные в нашем исследовании.
Заключение
Таким образом, в результате настоящего исследования показано, что развитие АС сопряжено с нарушениями в системе OPG/ RANKL, а выявление этих изменений может иметь важное диагностическое и прогностическое значение при АС. Однако для понимания механизмов кальцифика-ции и диагностической ценности циркулирующих биомаркеров необходимы дополнительные исследования, параллельно анализирующие уровень маркеров кальцификации в сыворотке крови и тканях аортального клапана.
Благодарность. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект 18-015-00016).
8. Baumgartner H, Hung J, Bermejo J, et al. Echocardiography assessment of valve stenosis: EAE/ASE recommendations for clinical practice. J Am Soc Echocardiogr 2009; 22: 1-23. DOI: 10.1016/j.echo.2008.11.029.
9. Lindman BR, Clavel MA, Mathieu P, et al. Calcific aortic stenosis. Nat Rev Dis Primers 2016; 2: 16006. DOI: 10.1038/nrdp.2016.6.
10. Baumgartner H, Falk V, Bax JJ, et al. 2017 ESC/EACTS guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J 2017; 38 (36): 2739-91. DOI: 10.1093/eurheartj/ ehx391
11. Akat K, Kaden JJ, Schmitz F, et al. Calcium metabolism in adults with severe aortic valve stenosis and preserved renal function. Am J Cardiol 2010; 105 (6): 862-4. DOI: 10.1016/j. amjcard.2009.10.065.
12. Gamal RM, Gamal WM, Ghandour AM, et al. Study of the osteoprotegerin/ receptor activator of nuclear factor-kB ligand system association with inflammation and atherosclerosis in systemic sclerosis. Immunol Invest 2018 Jan 16: 1-10. DOI: 10.1080/08820139.2017.1423499.
13. Siasos G, Oikonomou E, Maniatis K, et al. Prognostic significance of arterial stiffness and osteoprotegerin in patients with stable coronary artery disease. Eur J Clin Invest 2018; e12890. DOI: 10.1111/eci.12890.
14. Blazquez-Medela AM, Garcia-Ortiz L, Gomez-Marcos MA, et al. Osteoprotegerin is associated with cardiovascular risk in hypertension and/or diabetes. Eur J Clin Invest 2012; 42 (5): 548-56. DOI: 10.1111/j.1365-2362.2011.02619.x.
15. Uzui H, Morishita T, Nakano A, et al. Effects of combination therapy with olmesartan and azelnidipine on serum osteoprotegerin in patients with hypertension. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2014; 19 (3): 304-9. DOI: 10.1177/1074248413511692.
