CC BY
55
РОЛЬ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИВНОЙ СИСТЕМЫ В РАЗВИТИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ
Медведев И.Н.*, Кумова Т.А, Гамолина О.В.
Курский институт социального образования — филиал Российского государственного социального университета
Установлено, что повышение активности ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в кровяном русле и тканях является важным фактором, способствующим развитию артериальной гипертонии (АГ). Высокая активность ренина в плазме крови, отражающая гиперактивность РАС, является прогностически неблагоприятным показателем при АГ [9].
Известно о существовании циркулирующей и локальных (тканевых, действующих внутри определенных органов) РАС [8]. Эффекторы РАС, взаимодействуя с рецепторами различных типов, выполняют прессорную и депрессорную функции. Циркулирующая РАС представляет собой фермент-но-гормональную систему, основными компонентами которой являются ренин, ангиотензиноген, анги-отензиновые пептиды, ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) и специфические рецепторы для ангиотензиновых пептидов. В кровяном русле главным эффекторным пептидом РАС является ангиотен-зин II, а в тканях эффекторные функции выполняют и другие пептиды — ангиотензин III, ангиотензин IV, ангиотензин 1-7 [7].
Ангиотензины (от а^ю — сосудистый и 1ешю — напряжение) — пептиды, образующиеся в организме из ангиотензиногена, представляющего собой гликопротеид (альфа-2-глобулин) плазмы крови, синтезирующийся в печени. Под воздействием ренина, синтезируемого в почках в юкстаг-ломерулярном аппарате, а также в проксимальных почечных канальцах, полипептид ангиотензино-ген, не обладающий прессорной активностью, гидролизуется, образуя ангиотензин I — биологически неактивный декапептид, легко подвергающийся дальнейшим преобразованиям. Под действием АПФ, представляющего собой цинкосо-держащую дипептидиловую карбоксипептидазу и образующегося в легких, ангиотензин I превращается в октапептид — ангиотензин II.
Многие физиологические (сердечно-сосудистые и нейроэндокринные) эффекты ангиотензина II опосредуются АТ^рецепторами. Ангиотензин II быстро метаболизируется (период полураспада — 12 мин) при участии аминопептидазы А с образованием анги-отензина III и далее под влиянием аминопептидазы N — ангиотензина IV, также обладающих биологической активностью. Ангиотензин III стимулирует выработку альдостерона надпочечниками, обладает положительной инотропной активностью. Ангиотензин IV, предположительно, участвует в регуляции гемос-
таза [7]. Тканевая РАС, имеющаяся в различных органах и тканях (сердце, почках, мозге, кровеносных сосудах) обусловливает долговременные эффекты ангиотензина II, которые проявляются структурно -функциональными изменениями в органах-мишенях и приводят к развитию таких патологических процессов, как гипертрофия миокарда, миофиброз, атеро-склеротическое поражение сосудов мозга, поражение почек и др. [12].
Помимо АПФ — зависимого пути преобразования ангиотензина I в ангиотензин II существуют и альтернативные пути с участием химаз, катепсина О, тонина и др. сериновых протеаз [11]. В сердце, сосудистой стенке и почках главное значение в превращении ангиотензина I в ангиотензин II имеет химаза. В головном мозге ангиотензин II образуется из ангиотензина I под действием ренина и АПФ и непосредственно из ангиотензиногена под действием катепсина О и тонина. В миокардиальном интерсти-ции, адвентиции и медии сосудов превалирует хима-зо-зависимое образование ангиотензина II [9]. Ряд авторов полагают, что именно активация альтернативных путей образования ангиотензина II играет большую роль в процессах сердечно-сосудистого ремоделирования.
Эффекты ангиотензина II реализуются на клеточном уровне через специфические ангиотензиновые рецепторы. Существует нескольких подтипов ангио-тензиновых рецепторов: АТ1, АТ2, АТ3 и АТ4 и др. Наиболее изучены АТ: и АТ2 [12].
АТ: -рецепторы локализуются в различных органах и тканях (гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких, в некоторых областях мозга) [3]. Через АТ: - рецепторы реализуются неблагоприятные эффекты ангиотензина II: вазоконстрикция, стимуляция синтеза и секреции альдостерона корой надпочечников, усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах, активация симпатико-адре-наловой системы (центральная — на пресинапти-ческом уровне и периферическая — в надпочечниках), повышение чувствительности барорецепто-ров, стимуляция высвобождения вазопрессина, высвобождение ренина, ремоделирование сосудистой стенки и миокарда (пролиферация и миграция гладкомышечных клеток сосудов, гиперплазия интимы, гипертрофия и фиброз миокарда), вазо-констрикция приносящих и, в еще большей степени, выносящих артериол почечных клубочков,
Медведев И.Н. — Роль ренин-ангиотензивной системы в развитии артериальной гипертонии
сокращение мезангиальных клеток и снижение почечного кровотока [1,2,6].
Вышеприведенные эффекты ангиотензина II вовлечены в регуляцию артериального давления в норме и в поддержании его на патологически высоком уровне у больных АГ.
Избирательная блокада АТ^рецепторов позволяет устранить патологически выросший тонус сосудистой стенки при АГ и предупредить патологическое ремоделирование сосудистой стенки и миокарда и даже обеспечивает регрессию гипертрофии и улучшает диастолическую функцию сердца, устраняя ригидность стенки миокарда у больных АГ [3].
В большом количестве АТ2-рецепторы обнаружены в тканях плода, у взрослого человека их значительно меньше. АТ2-рецепторы найдены в сердце, сосудах, мозговом веществе надпочечников, почках, некоторых областях мозга, репродуктивных органах, в т.ч. в матке, атрезированных фолликулах яичников, а также в ранах кожи. Установлено увеличение АТ2 -рецепторов при повреждении тканей, инфаркте миокарда, сердечной недостаточности. Высказано предположение, что эти рецепторы могут быть вовлечены в процессы регенерации тканей и программированной гибели клеток (апоптоз) [1,2].
Кардиоваскулярные эффекты ангиотензина II, опосредованные АТ2 -рецепторами, противоположны эффектам, обусловленным возбуждением АТ^ рецепторов, и являются относительно слабо выраженными. Стимуляция АТ2 - рецепторов сопровождается вазодилатацией и подавлением клеточной пролиферации (эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов и др.), торможением гипертрофии кардиомиоцитов [6].
Физиологические эффекты ангиотензина II, опосредуемые через рецепторы типа АТ2, выполняют балансирующую, ограничительную роль по отношению к эффектам доминирующих рецепторов — А^ При блокаде рецепторов А^ действие ангиотензина II на рецепторы типа АТ2 усиливается, так как его продукция при блокаде рецепторов АТ: возрастает компенсаторно. Это приводит к активации репара-тивных процессов в тканях и к угнетению ремодели-рования с патологической пролиферацией соединительнотканных структур [5].
При стимуляции АТ2- рецепторов ангиотензин II частично ослабляет эффекты, связанные со стимуляцией АТ^рецепторов. АТ^рецепторы на мембранах гепатоцитов и клеток юкстагломерулярного аппарата почек опосредуют механизмы отрицательной обратной связи в РАС. Поэтому в условиях блокады АТ^ рецепторов в результате нарушений этих механизмов отрицательной обратной связи увеличивается синтез ангиотензиногена в печени и секреция ренина клетками юкстагломерулярного аппарата почек. Иными словами, при блокаде АТ ^рецепторов происходит
реактивная активация РАС, которая проявляется повышением уровня ангиотензиногена, ренина, а также ангиотензина I и ангиотензина II. Повышенное образование ангиотензина II в условиях блокады АТ: -рецепторов приводит к тому, что начинают преобладать эффекты ангиотензина II, опосредуемые АТ2-рецепторами. Следовательно, последствия блокады АТ ^рецепторов двоякие. Прямые последствия связаны с ослаблением эффектов, опосредуемых АТ^ рецепторами, что приводит к уменьшению артериальной вазоконстрикции, снижению гидравлического давления в почечных клубочках, уменьшению секреции альдостерона, аргинин-вазопрессина, эндоте-лина-1, норадреналина, обладающих сосудосуживающим и антинатрий-уретическим действием. Косвенные последствия являются результатом стимуляции АТ2-рецепторов ангиотензином II, который в условиях блокады АТ ^рецепторов образуется в повышенном количестве [5].
Третий механизм антигипертензивного действия блокаторов АТ: -рецепторов объясняется повышенным образованием в условиях блокады АТ: - рецепторов другого эффекторного пептида РАС — ангиотензина Ь7, обладающего сосудорасширяющим и анти-пролиферативным действием. Ангиотензин Ь7 образуется из ангиотензина I под действием нейтральной эндопептидазы и из ангиотензина II под действием пролиловой эндопептидазы [4]. В условиях блокады АТ^рецепторов повышенный уровень ангиотензина I и ангиотензина II в крови предрасполагает к усиленному превращению их в ангиотензин -Ь7 [5,7]. Ангиотензин Ь7 обладает вазодилатирующим действием и натрий-уретическими свойствами, которые опосредуются простагландином I кининами и оксидом азота. Эти эффекты ангиотензина Ь7 обусловлены его действием на пока неидентифицированные АТ-рецепторы — АТх-рецепторы. Ангиотензин 1-7, помимо гемодинамических эффектов, может тормозить пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки [8,10].
Таким образом, антигипертензивное действие блокады АТ^рецепторов реализуется через три механизма — один прямой и два косвенных. Прямой механизм связан с ослаблением эффектов ангиотензина II, которые опосредуются АТ: - рецепторами. Косвенные механизмы связаны с реактивной активацией РАС в условиях блокады АТ: - рецепторов, которая ведет к повышенному образованию как ангиотен-зина II, так и ангиотензина Ь7. Ангиотензин II оказывает антигипертензивное действие, стимулируя незаблокированные АТ2 - рецепторы, в то время как ангиотензин Ь7 оказывает антигипертензивное действие, стимулируя АТх — рецепторы, обеспечивая мощную органопротекцию, способствуя повышению выживаемости больных изолированной АГ и в сочетании с метаболическим синдромом.
Литература
1. Кисляк О.А. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов: современные подходы к лечению артериальной гипертензии // Русский медицинский журнал.-2004.-Т.12.-№15.-С.935-939.
2. Маколкин В.И. Клинические аспекты применения блокаторов рецепторов ангиотензина II // Русский медицинский журнал.-
2004.-Т.12.-№5.-С.347-349.
3. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств — 3е изд. переработанное и дополненное / М.: Медиц. и информац. Агенство.
2005. 1528с.
4. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Блокаторы АТ1- ангио-тензивных рецепторов при лечении артериальной гипертонии / // Consilium рго№огит.-2002.-№6.-С.19-21.
5. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В.. Блокаторы АТ-ангио-тензиновых рецепторов / М.: Информатик, 2001.-198с.
6. Терещенко С.Н., Жиров И.В. Место блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении больных, перенесших инфаркт миокарда // Кардиология.-2006.-№12.-С.73-77.
7. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Соколова Ю.В. и др. Физиология и фармакология ренин-ангиотензиновой системы // Кардиология.- 1997.-№11.-С.91-95.
8. Чудновская Е.А., Струтынский А.В.. Применение блокаторов АТ1 — рецепторов ангиотензина в патогенетической терапии артериальной гипертензии / // Русский медицинский журнал.-2004.-Т.1.-№12.-С.727-731.
9. Alderman M.N., Ooi, S. Madhavan W.L. Plasma renin activity: A risk factor for myocardial infection in hypertensive patients / // Amer J Hypertens.- 1997.-№10.-Р.1-8.
10. Chappell M., Diz D., Yunis C. Differential actions of angiotensin -(1-7) in the kidney // Kidney Int.-1998.-№54.- Suppl.68.-S.3-6.
11. Dzau V. Tissue angiotensin and pathobiology of vascular disease. A unifying hypothesis // Hypothesion.-2001.- Vol.37.- P.1047-1052.
12. Johnston C.I., Risvanis J. Preclinical pharmacology of angiotensin II receptor antagonists // Amer J Hypertens.-1997.-№10.-Р.306-310.
CARDIO.MEDI.RU - Интернет-сайт для врачеи-кардиологов
Поступила 17/01-2009
© Коллектив авторов, 2009
305035, г. Курск, ул. Пирогова, дом 12б
[Медведев И.Н. (*контактное лицо) — профессор, зав. кафедрой адаптивной физкультуры и спорта, Кумова Т.А — сотрудник кафедры, Гамолина О.В.- сотрудник кафедры].
