CC BY
125
Вальсартан и другие блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов: особенности клинической фармакологии и опыт использования при лечении артериальной гипертензии
Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, Н.А. Иванова, Т.М. Стеценко, И.Ю. Щеглова Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации, Москва
Резюме. В статье рассмотрены клическая фармакология, механизмы действия, эффективность и безопасность блокаторов АТ(-ангиотензиновых рецепторов. На основании данных ряда исследований показано, что блокаторы АТ,-ангиотензино-вых рецепторов могут предотвращать развитие мозгового инсульта, сахарного диабета при лечении артериальной гипертензии у больных с высоким риском этих заболеваний. Учитывая уникальный спектр фармакологических эффектов и отличную переносимость, блокаторы АТ,-ангиотснзиновых рецепторов могут быть использованы в терапии больных артериальной гипертензией самых разнообразных категорий - независимо от пола, возраста, расы и целого ряда сопутствующих заболеваний.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, блокаторы АТ (-ангиотензиновых рецепторов, валсартан
Valsartan and other АТц-angiotensive receptor blockers: the specific features of clinical pharmacology and some experience in using them to treat arterial hypertension
D.V. Preobrazhensky, B.A. Sidorenko, N.A. Ivanova, T.M. Stctsenko, I.Yu. Shcheglova
Summary. The paper considers the clinical pharmacology' mechanism of action, efficacy, and safety of ATj-angiotensive receptor blockers. Some studies have indicated that ATj-angiotensive receptor blockers may prevent the development of cerebral stroke, diabetes mellitus in the treatment of arterial hypertension in patients at high risk for these diseases. By taking into account the unique spectrum of their pharmacological effects and excellent tolerabxlity, ATj-angiotensive receptor blockers may be used in therapy of arterial hypertension of a great variety, irrespective of sex, age, race, comorbidity.
Key words: arterial hypertension, AT,-angiotensive receptor blockers, valsartan
В последние десятилетия XIX века были получены убедительные доказательства, что повышенная активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в кровяном русле и тканях играет важную роль в патогенезе не только реноваскулярной гипертензии, но и гипертонической болезни (ГБ), а также других форм артериальной гипертензии. По некоторым наблюдениям, высокая активность ренина и повышенные уровни ангиотензина II в плазме крови являются показателями неблагоприятного прогноза у больных ГБ. В частности, по расчетам M.Alderman и соавт. (1997 г.) у больных ГБ с высокой активностью ренина в плазме крови риск развития инфаркта миокарда почти в 4 раза выше, чем у больных с низкой активностью ренина. При анализе данных литературы Н.Brunner (2001 г.) пришел к заключению, что повышенные уровни другого маркера активации РАС - ангиотензина II - указывают на неблагоприятный прогноз, причем не только при ГБ, но и при других сердечно-сосудистых заболеваниях.
До недавнего времени три класса лекарственных препаратов использовались для подавления повышенной активности РАС при ГБ: симпатолитики типа резерпина, агонисты центральных а^-адpei юрецепторов и блока торы p-адренергических рецепторов. Резерпин и агонисты центральных а2-адренорецспторов (клонидин, гуанфацин идр.) подавляют актив! юсть центрального звена симпатической нервной системы и косвенным образом уменьшают высвобождение ренина из гокстагломерулярного аппарата почек. p-Адреноблокаторы подавляют гиперакгив-ность РАС, ослабляя стимулирующее влияние катехоламинов на р-адрепергические рецепторы кжегагломерулярного аппарата, которые опосредуют высвобождение ренина.
В конце 70-х годов прошлого века появился новый класс вазоактивных препаратов, которые оказывали более избирательное действие па повышенную активность РАС - ингибиторы АПФ, которые уменьшают образование основного эффекториого пептида РАС ангиотензина И из его неактивного предшественника ангиотензина 1. В отличие от р-адрепоблокаторов и агонистов центральных а,-адренорецепторов могли использоваться также при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
В течение двух десятилетий ингибиторы АПФ широко используются при лечении различных форм артериальной гипертензии. Оказалось, что они эффективно снижают артериальное давление (АД) у больных как с повышенной, так и пониженной активностью РАС. В ряде контролируемых исследований также продемонстрирована высокая эффективность ингибиторов АПФ при ХСН, постинфарктной дисфункции левого желудочка и диабетической нефропатии.
Опыт применения ингибиторов АПФ в клинической практике показал, что наряду с преимуществами они обладают рядом недостатков, которые ограничивают их использование. Во-первых, ингибиторы АПФ нередко вызывают такие побочные эффекты, как сухой кашель и нарушение функции почек, развитие которых объясняют тем, что наряду с РАС препараты оказывают существенное влияние на функциональную активность калли-креин-кининовой и других нейрогуморальных систем. Во-вторых, оказалось, что ингибиторы АПФ не могут полностью подавить чрезмерную активность РАС, так как они не оказывают влияние на превращение ангиотензина I в ангиотензин II, которое происходит без участия АПФ.
Кроме того, тормозящий эффект ингибиторов АПФ со временем может ослабевать, поскольку вызываемое ингибиторами АПФ уменьшение образования ангиотензина II вызывает рефлекторное усиление высвобождения ренина, под влиянием которого увеличивается образование ангиотензина I, который конкурирует с ингибиторами за активные центры АПФ.
Довольно частое развитие побочных эффектов ограничивает применение симпатолитиков, р-адреноблока-торов и ингибиторов АПФ в клинической практике. Поэтому большие надежды связывают с блокаторами АТ, -ангиотензиновых рецепторов.
Клиническая фармакология блокаторов АТ|-ангиотензиновых рецепторов
В 1982 г. японские исследователи Y.Furukawa и соавт. показали, что производные имидазола могут действовать в качестве антагонистов прессорного действия ан-
Таблица 1 .Фармакокинетика блокаторов АТ1 -ангиотензиновых рецепторов*
Препарат Биодоступность (%) Активный Период Печеночная Почечная
метаболит полужизни (ч) элиминация (%) экскреция (%)
Лозартан 12-67 Да (ЕХР-3174) 1,3-2,5 (6-9) 10(65) 90(35)
Валсартан 10-35 Нет 5-9 83 13
Ирбезартан 60-85 Нет 11-20 80 20
Кандезартана цилекситил (34-56) Да (кандееартан) 3,5-4(9-13) (67) (33)
Тельмисартан 42-58 Нет 16-24 99 1
Эпросартан 13 Нет 5-9 90 7
Примечание. * - в скобках приведены фармакокинетические параметры активных метаболитов блокаторов АТгангиотензиновых рецепторов.
гиотензина II. В конце 80-х и начале 90-х годов прошлого века были синтезированы лекарственные препараты, которые оказывают более селективное и более специфическое влияние на эффекты активации РАС. Это -блокаторы ATj-ангиотензиновых рецепторов, которые действуют как антагонисты ангиотензина II в отношении АТ,-рецепторов, опосредующих основные сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС.
Блокаторы АТгангиотензиновых рецепторов обладают рядом важных преимуществ перед ингибиторами АПФ, которые делают перспективным их применение при лечении ГБ.
Во-первых, блокаторы АТгангиотензиновых рецепторов более эффективно, чем ингибиторы АПФ, подавляют сердечно-сосудистые и почечные эффекты активации РАС. Ведь в отличие от ингибиторов АПФ, которые воздействуют лишь на один из путей образования основного эффекторного пептида РАС - ангиотензина II, они действуют как антагонисты ангиотензина II вне зависимости от того, каким образом ангиотензин II образовался. Следовательно, блокаторы АТ,-ангиотензи-новых рецепторов обеспечивают более полную и более селективную блокаду РАС, чем ингибиторы АПФ.
Во-вторых, действие блокаторов АТ,-ангиотензино-вых рецепторов более специфично, чем действие ингибиторов АПФ. Ведь в отличие от ингибиторов АПФ блокаторы АТ,-ангиотензиновых рецепторов не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают такие характерные для ингибиторов АПФ побочные эффекты, как сухой кашель и ангионевроти-ческий отек. Большей селективностью и специфичностью блокады РАС объясняют лучшую переносимость блокаторов ATj-ангиотензиновых рецепторов по сравнению с ингибиторами АПФ. Частота побочных эффектов при лечении АТ,-блокаторами такая же, как при назначении плацебо.
Первым блокатором ATj-ангиотензиновых рецепторов, эффективным при приеме внутрь, является лозар-тан, который был синтезирован в 1988 г. В 90-е годы прошлого века были разработаны другие блокаторы АТгангиотензиновых рецепторов, которые отличаются от лозартана как химической структурой, так и особенностями фармакокинетики (табл. 1). Среди новых блокаторов АТгангиотензиновых рецепторов одним из наиболее изученных является валсартан, который выпускается фармацевтической компанией "Novartis Pharma" (Швейцария) под коммерческим названием "Диован".
Как известно, в настоящее время за рубежом наряду с лозартаном доступны или проходят клинические испытания по меньшей мере не менее десяти непептидных селективных АТгангиотензиновых рецепторов: валсартан, ирбесартан, кандееартан, тельмисартан, эпросар-тан и др. По химической структуре блокаторы АТ,-анги-отензиновых рецепторов можно разделить на четыре основные группы: 1) бифениловые производные тетра-зола: лозартан, ирбесартан, кандееартан, ольмесартан, тазосартан и др.; 2) небифениловые производные тетразола: тельмисартан и др.; 3) небифениловые нететразо-ловые соединения: эпросартан и др. и 4) негетероцикли-ческие соединения: валсартан, фонсартан и др.
Некоторые блокаторы АТгангиотензиновых рецепторов сами по себе обладают фармакологической активностью (валсартан, ирбесартан), другие препараты (например, кандесартана цилексетил) сгановятся активными лишь после ряда метаболических превращений в печени. Наконец, у таких активных АТ,-блокаторов, как лозартан и тазосартан, есть активные метаболиты, которые обладают более сильным и продолжительным действием, чем препараты сами по себе.
Таким образом, блокаторы АТгангиотензиновых рецепторов можно разделить на две группы: 1) активные лекарственные формы и 2) пролекарства (ргос!ги§).
Блокаторы АТгангиотензиновых рецепторов (или их активные метаболиты) несколько различаются путями элиминации из организма. Хотя основной пугь элиминации всех известных АТ1-блокаторов - метаболизм в печени, значительная часть активного метаболита ло-зартаиа ЕХР-3174, а также ирбесартана и кандесартана выводится почками. Напротив, через почки выводится лишь незначительная часть валсартана, тельмисартана и эпросартана (см. табл. 1).
Валсартан отличается рядом особенностей от большинства других АТ,-блокаторов. Во-первых, по химической сгруктуре валсартан не является производным тетразола, как большинство других АТ, -блокаторов, а относится к негетероциклическими соединениям. Во-вто-рых, валсартан сам по себе обладает фармакологической активностью в отличие от лозартана, кандесартана, ольмесартана и тазосартана, которые сгановятся активными лишь после ряда метаболических превращений в печени. В-третьих, валсартан выводится преимущественно с желчью в неизмененном виде.
Валсартан - высокоселективный блокатор АТ,-ангио-тензиновых рецепторов. Он более селективен, чем лозартан. В то время как у лозаргана сродство к АТ, -рецепторам в 3000 раз выше, чем к АТ ^-рецепторам, у валсартана показатель АТ,-селективности составляет 20 000-30 000: 1. Валсартан действует как неконкурентный антагонист ангиотензина II в отношении АТ,-ангиотен-зиновых рецепторов. В отличие от лозартана избыток ангиотензина II не может вытеснить валсартан из связи е АТ | -рецепторами.
Биодоступность валсартана колеблется от 10 до 35%, составляя в среднем около 25%. При совместном приеме с пищей биодоступность валсартана уменьшается на 40-50%.
Плазменные уровни валсартана достигают максимума в течение 2 ч после приема препарата внутрь. Его объем распределения составляет около 17 л, что указывает на низкую липофильность. Период полужизни валсартана в плазме крови колеблется от 5 до 15 ч, составляя в среднем 9 ч (см. табл. 1). Период полужизни у валсартана больше, чем у лозартана, и сопоставим с таковым активного метаболита лозартана ЕХР-3174- Основной пугь элиминации валсартана из организма - выведение с желчью и калом (70-85%), в основном в неизмененном виде. Лишь 14-30% валсартана выводится через почки, что делает безопасным его применение у больных с почечной недостаточностью.
Основные параметры фармакокинетики валсартана практически не зависят от возраста и пола больных,
Таблица 2. Фармакологические эффекты АТ^-блокаторов, связанные как с блокадой АТ1 -рецепторов, так и с косвенной стимуляцией АТ2- и АТх-рецепторов
Эффекты, связанные с блокадой АТ1 -рецепторов
Эффекты, связанные с косвенной стимуляцией АТ2- и АТХ-рецепторов
Сердечно-сосудистые и почечные эффекты
Ослабление вазоконстрикции Вазодилатация
Ослабление вазоконстрикции эфферентных артериол и как Вазодилатация афферентных и эфферентных артериол и как
следствие снижение гидравлического давления в почечных следствие увеличение эффективного почечного плазмотока
клубочках
Уменьшение реабсорбции натрия и воды в проксимальных Натрийуретическое действие
почечных канальцах
Уменьшение секреции альдостерона*
Уменьшение высвобождения аргинин-вазопрессина (антидиуретического гормона); ослабление жажды*
Нейрогуморальные эффекты
Активация кининогена (а значит, увеличение высвобождения брадикинина)
Высвобождение оксида азота (эндотелиального фактора расслабления), простагландина 12 (простациклина) и эндотелиального фактора гиперполяризации
Уменьшение высвобождение эндотелина-1 и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа**
Уменьшение секреции кортизола в ответ на АКТГ Уменьшение высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервов (пресинаптические АТ, -рецепторы)
Торможение активности центрального звена симпатической нервной системы
Повышение тонуса блуждающего нерва
Торможение или обратное развитие гипертрофии кардиомиоцитов
Торможение или обратное развитие миокардиофиброза Ослабление цитотоксического действия на миокард и, в частности, уменьшение образования супероксид-аниона Уменьшение синтеза ангиотензиногена в печени (по механизму положительной обратной связи)
Увеличение секреции ренина (по механизму отрицательной обратной связи) и в конечном счете повышение уровней ангиотензина II, а также ангиотензина III и ангиотензина IV
Другие эффекты
Дифференцировка и рост эмбриональных клеток
Стимуляция апоптоза (запрограммированной гибели клеток) Торможение пролиферации и миграции эндотелиальных и гладкомышечных клеток (неоинтимы), а также мезангиальных клеток Торможение гипертрофии кардиомиоцитов и пролиферации фибробластов, а также синтеза межклеточного матрикса и торможение активности коллагеназы Другие антипролиферативные (антимитогенные) эффекты
Регенерация тканей нейронов и других клеток Торможение агрегации тромбоцитов
Примечание. * - секреция альдостерона, дилсогенное действие и некоторые другие эффекты, возможно, в действительности являются эффектами не ангиотензина II, а ангиотензина III, которые опосредуются АТ3-рецепторами. Поэтому эти эффекты не ослабляются бло-каторами АТ^ангиотензиновых рецепторов.
** - секреция эндотелина-1 и ингибитора активатора плазминогена 1 -го типа может не снижаться при лечении блокаторами АТ, -ангио-тензиновых рецепторов, поскольку они являются эффектами ангиотензина IV и опосредуются АТ4-рецепторами.
функции печени и почек, за исключением больных с печеночной недостаточностью. Клиренс валсартана замедляется у больных с умеренной печеночной недостаточностью, особенно при наличии внутри- или внепс-ченочной обструкции желчевыводящих путей. На это указывает увеличение примерно вдвое максимальной концентрации препарата в крови и площади под кривой концентрация-время. Поэтому начальная доза препарата обычно одинакова у больных пожилого, среднего и молодого возраста, у больных с умеренным нарушением функции печени и почек и составляет 80 мг/сут в один прием.
Валсартан не оказывает влияния на фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, гидрохлортиазида, фу-росемида, амлодипина, варфарина, глибенкламида и ин-дометацина. валсартан метаболизируется без участия цитохромных изоферментов Р-450, поэтому ни ингибиторы, ни индукторы этих изоферментов не оказывают влияния на его фармакокинетику.
Механизмы действия и фармакологические эффекты блокаторов АТ|-ангиотензиновых рецепторов
Механизмы фармакологических эффектов валсартана не отличаются от таковых других блокаторов АТ,-ан-гиотензиновых рецепторов. Как известно, в основе ан-тигипертензивного действия и других фармакологических эффектов блокаторов АТ,-ангиотензиновых рецепторов лежат несколько механизмов - один прямой и по меньшей мере два косвенных (опосредованных).
Прямой механизм фармакологических эффектов блокаторов АТ,-ангиотензиновых рецепторов связан с
ослаблением эффектов ангиотензина II, которые опосредуются АТ,-ангиотензиновыми рецепторами (табл. 2). Блокируя АТ,-рецепторы, АТ,-ангиотензиновые бло-каторы уменьшают вызываемую ангиотензином II артериальную вазоконстрикцию, снижают повышенное гидравлическое давление в почечных клубочках, а также уменьшают секрецию таких вазоконстрикторных и ан-тинатрийуретических веществ, как альдостерон, арги-нин-вазопрессин, эндотелии-1 и норадреналин. При длительном применении блокаторы АТ,-ангиотензиновых рецепторов ослабляют пролиферативные эффекты ангиотензина И, а также альдостерона, аргинин-вазо-прессина, эндотелина-1 и норадреналина в отношении кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки, а также фибробластов и мезангиальных клеток.
Косвенные механизмы фармакологических эффектов блокаторов АТ,-ангиотензиновых рецепторов связаны с реактивной гиперактивацией РАС в условиях блокады АТ,-рецепторов, которая ведет, в частности, к повышенному образованию ангиотензина II и ангиотензина-(1-7), а также ангиотензина III и ангиотензина IV. Все эти эффекторные пептиды РАС в условиях блокады АТ,-рецепторов вызывают дополнительную стимуляцию АТ2-, АТ3-, АТ,- и АТх-рецепторов. При ГБ полезны по меныпей мере такие эффекты ангиотензина II, ангиотензина III и ангиотензина-(1-7), как артериальная вазодилатация, натрийурез, антипролиферативное действие, которые опосредуются АТ2- и АТх-ангиотензиновы-ми рецепторами (см. табл. 2).
В почках благоприятными являются эффекты блокаторов АТ,-ангиотензиновых рецепторов, связанные как с блокадой АТ,-рецепторов, так и со стимуляцией АТ2-
рецепторов (см. табл. 2). Так, блокада АТ, -ангиотензино-вых рецепторов в эфферентных (выносящих) артерио-лах почечных клубочков приводит к снижению гидравлического давления в почечных клубочках, а стимуляция АТ,-рецепторов в афферентных (приносящих) и эфферентных (выносящих) артериол почечных клубочков сопровождается увеличением эффективного почечного плазмотока (БАпта и соавт., 1997; К.Кипка^уа, 1998).
Таким образом, прямой механизм благоприятных фармакологических эффектов блокаторов АТ,-ангио-тензиновых рецепторов связан с блокадой АТ|-рецепторов, а косвенные механизмы - со стимуляцией АТ,-рецепторов и АТх-рецепторов.
Клиническое значение дополнительной стимуляции АТ^- и АТ^-рецепторов в условиях блокады АТ,-ангио-тензиновых рецепторов у больных с ГБ, ХСН и заболеваниями почек остасгся неясным. Неоднозначна оценка стимулирующего влияния избытка ангиотензина II на апоптоз и его тормозящего эффекта на неоангиогенез (новообразование капилляров), которое опосредуется АТ, - рецептора м и. Тем не менее способность АТ,-блокаторов тормозить пролиферацию и миграцию эндо телиальных и гладкомышечных клеток (неоинтимы) в результате косвенной стимуляции АТ,- или (и) АТх-рецеп-торов послужила основанием для попыток использовать их и валсартан в частности для профилактики рестеноза после коронарной ангиопластики.
Остается также открытым вопрос о клиническом значении дополнительной стимуляции АТ4-рецепторов, которые, в частности, опосредуют высвобождение эндо-телина-1 и ингибитора тканевого активатора плазмино-гена, избытком образующегося ангиотензина IV.
Блокаторы АТ,-ангиотензиновых рецепторов способны проникать через гематоэнцефалический барьер и тормозить активность пресинаптических АТ,-рецепторов симпатических нейронов, которые регулируют высвобождение норадрсналина в синаптическую щель по механизму положительной обратной связи. Благодаря способности проникать в головной мозг эти АТ,-блокаторы при системном введении могут ослаблять прес-сорное действие ангиотензина II, вводимого внутрице-ребрально.
В условиях АТ,-блокады уменьшается высвобождение норадрсналина, а значит, ослабевает стимуляция поег-синаптических а,-адренергических рецепторов на клетках-мишенях, например, на мембранах нейронов и гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Поэтому нельзя исключить, что антигипертензивное действие блокаторов АТ,-ангиотензиновых рецепторов частично опосредуется их центральными и периферическими симпатолитическими эффектами.
Блокаторы АТ,-ангиотеизиновых рецепторов оказывают протективное действие на сердце, почки, сосуды, а также головной мозг. Эти органопротективные эффекты АТ, -блокаторов связаны как с блокадой АТ,-рецепторов, так и со стимуляцией АТ,-рецепторов и АТх-рецепторов.
Кардиопротсктивпое действие АТ,-блокаторов проявляется в том, что они вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ, а также предотвращают ухудшение сократительной функции левого желудочка у больных с ХСН. В отличие от ингиби торов АПФ блокаторы АТ,-ангиотензиновых рецепторов не оказывают влияния па размеры инфаркта миокарда после перевязки коронарной артерии у собак, кроликов и крыс. В то же время у морских свинок они ограничивают размеры инфаркта миокарда столь же эффективно, как и ингибиторы АПФ, кардиоиротективное действие которых связано с потенцированием эффектов калл и-креин-кининовой системы. Эти и другие экспериментальные данные дают основание предполагать, что по меньшей мере у некоторых видов животных блокаторы АТ,-ангиотензиновых рецепторов могут оказыва ть кар-диопротективиое действие, ослабляя сердечно-сосудистые и цитотоксические эффекты ангиотензина II, которые опосредуются АТ,-рецепторами, я также косвенным
образом увеличивая образование брадикинина, оксида азота и простагландинов путем стимуляции АТ2-ангио-тензиновых рецепторов.
Ренопротективные эффекты блокаторов АТ,-ангио-тензиновых рецепторов особенно выражены при диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом типа 2. Они проявляются в уменьшении внутриклубоч-кового давления, повышение которого является одним из главных факторов прогрессирования дисфункции почек. Кроме того, АТ,-блокаторы тормозят развитие нефросклероза, который является другим важным фактором прогрессирования дисфункции почек.
Блокаторы АТ,-ангиотензиновых рецепторов обладают вазонротективным действием. В частности, они восстанавливают нарушенную вазомоторную функцию эндотелия, уменьшают толщину внутренней оболочки (интимы) резистивных артерий и увеличивают их просвет у больных ГБ.
В головном мозге АТ,-блокаторы косвенным образом усиливают стимуляцию АТ2-ангиотензиновых рецепторов ангиотензином II, который в избытке образуется в условиях блокады АТ,-рецепторов. Предполагают, что стимуляция АТ2-рецепторов лежит в основе церебро-протективного действия блокаторов АТ,-ангиотензино-вых рецепторов, которое проявляется в эксперименте в условиях ишемии. Например, в опытах па крысах показано, что предварительное назначение АТ,-блокаторов оказывает церсбропротективное действие в случае развития очаговой ишемии головного мозга и улучшает неврологические исходы. Церебропротективное действие блокаторов АТ, -ангиотензиновых рецепторов объясняют тем, что стимуляция АТ,-рецепторов ангиотензином II вызывает дилатацию мозговых артерий и способствует регенерации нейронов.
Разнообразные фармакологические свойства и превосходная переносимость блокаторов АТ,-ангиотензиновых рецепторов делают перспективным их применение для лечения большого числа сердечно-сосудистых и почечных заболеваний. Общепринятыми показаниями к назначению блокаторов АТ,-ангиотензиновых рецепторов являются: 1) лечение ГБ, а также реноваскуляр-ной гипертезии и гипертензии, развивающейся после трансплантации почки; 2) лечение ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка (правда, пока лишь в тех случаях, когда ингибиторы АПФ противопоказаны или плохо переносятся) и 3) лечение и вторичная профилактика диабетической нефропатии.
Потенциальными показаниями к назначению АТ, -блокаторов считаются: 1) лечение ХСН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка, вместо или вместе с ингибиторами АПФ; 2) профилактика ностинфарктной дисфункции левого желудочка; 3) лечение недиабетических заболеваний почек; 4) профилактика рестенозов после коронарной ангиопластики; 5) первичная профилактика ГБ у лиц с высоким нормальным АД; 6) первичная и вторичная профилактика инсульта и 7) профилактика сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза у лиц с высоким риском.
Валсартан выделяется среди новых блокаторов АТ,-ангиотензиновых рецепторов чем, что его эффективность и безопасность при различных заболеваниях широко изучена в длительных рандомизированных исследованиях. Особенно исследованы эффекты валсартана при ГБ, диабетической нефропатии, ХСН, постинфаркт-ной дисфункции левого желудочка. Валсартан - единственный А'Г,-блокатор, о котором известно, что он способен предотвращать развитие рестеноза после коронарной баллонной ангиопластики.
Применение валсартана и других блокаторов АТ|-ангиотензиновых рецепторов в качестве антигипертензивных средств
Основной областью клинического применения валсартана, как и других блокаторов АТ,-ангиотензиновых
О Г И I И Н Л уI /> Н Ы і С Т А т ь и
121
рецепторов, является лечение Г15 и других арт ериальных гипертензий.
В крупных плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях показано, что у больных с мягкой и умеренной формами ГБ валсартан при назначении в качестве монотсрапии и дозе 80—320 мг/сут достоверно снижает систолическое и диастолическое АД - и среднем на 10-15/5-10 мм рт. ст. по сравнению с исходным уровнем и приводит к нормализации АД более чем у половины больных (по сравнению с 20-25% при назначении плацебо).
Антигииертензивное действие валсартана зависит от дозы и нарастает при повышении дозы в диапазоне от 20 до 320 мг/сут.
Аитигипертензивная эффективность валсартана и других блокаторов АТ]-ангиотензиновых рецепторов при назначении в средних дозах в качестве монотерапии примерно одинаковая, хотя действие кандесартана и тельмисартана, по-видимому, более длителы юе.
Максимальный антигипертснзивпый эффект блока-торов АТ|-аигиотензиновых рецепторов достигается не ранее 4-8 нед после начала терапии. Гипотония после приема первой дозы нехарактерна для этих препаратов. Внезапная отмена блокаторои АТ| -ангиотеизииовых рецепторов не сопровождается развитием рикошетной гипертензии.
Валсартан и другие блокаторы АТ,-ангиотензиновых рецепторов не уступают по антигипертензивной эффективности ни тиазидным диуретикам (25 мг гидро-хлортиазида в сутки), ни р-адреноблокаторам (50-100 мг атенолода в сугки), ни антагонистам кальция (5- 10 мг амлодипина, 20 мг нифедипина-ретард, 5-10 мг фе-лодипина-ретард в сугки), пи ингибиторам АПФ (50-100 мг каптоприла, 10-20 мгэналаприла или 10-40 мг лизиноприла в сутки). При этом блокаторы А'Г, -анги-отензиновых рецепторов переносятся гораздо лучше, чем тиазидные диуретики, р-адреноблокаторы, антагонисты кальция и ингибиторы АПФ. В отличие от антиги-пертепзивных препаратов дру|'их юшссов частота побочных эффектов при лечении валсартаном и другими АТ,-блокаторами и при назначении плацебо практически одинаковая.
В отличие от тиазидных диуретиков р-адреноблокато-ров и ингибиторов АПФ аитигипертензивная эффективность валсартана, как и других блокаторои АТ,-анги-отензиновых рецепторов, не зависит от возраста, пола или расы больных (табл. 3).
Обращает внимание несколько более высокая антиги-пертензивная эффективность валсартана у женщин по сравнению с мужчинами (см. табл. 3). Этим он отличается от ингибиторов АПФ, которые несколько эффективнее у мужчин. Кроме того, известно, что характерный для ингибиторов АПФ сухой кашель у женщин встречается примерно вдвое чаще, чем у мужчин. Учитывая превосходную переносимость валсартана и других АТ,-блокаторов и несколько большую их эффективность у женщин, именно у женщин блокаторы АТ| -ангиотензи-новых рецепторов в первую очередь мо1ут служить альтернативой ингибиторам АПФ.
Важным достоинством валсартана является его способность при приеме 1 раз в день эффективно снижать АД на протяжении более 24 ч п предотвращать подъем АД в ранние утренние часы.
Как известно, для объективной оценки длительност и 11 равномерности антигипертензив! юго действия лекарственных препаратов в последние годы используют отношение остаточного (конечного) эффекта (ОЭ) к наибольшему (пиковому) (НЭ) эффекгу. Считается, что величина ОЭ/НЭ для новых антигипертензивных препаратов должна быть не менее 50% (или 0,50). По мнению Р.МегесШЬ (1998 г.). в идеале величина отношения ОЭ/НЭ должна превышать 60%. Чем ближе величина отношения ОЭ/НЭ к 100% (пли 1,00), тем равномернее ан-тигипертензивное действие препарата в течение суток, а значит, меньше вариабельность АД, которая, как изве-
Таблица 3. Влияние возраста, пола и расы на антигипертен-зивную эффективность блокаторов АТ,-ангиотензиновых рецепторов на примере вальсартана
Демографические Д Диастолическое АД, мм рт. ст.
показатели ------------------------------------
плацебо, вальсартан, вальсартан,
мг/сут 80 мг/сут мг/сут
Возраст
< 65 лет -2,2 -7,5 -7,7
> 65 лет -2,7 -6,7 -8,0
Пол
Мужчины -2,2 -6,2 -6.9
Женщины -2,4 -9,0 -9,2
Раса
Белые -3,3 -7,8 -7,9
Черные +1,3 -5,8 -6,6
Другие +0,8 -6,5 -7,9
Таблица 4. Отношение ОЭ/НЭ некоторых блокаторов АТ1 -ан-
гиотензиновых рецепторов
Международное название Средние Отношение
дозы, мг/сут ОЭ/НЭ для
диастоличес-
кого АД, %
Валсартан (Уа^аПап) 80-160 65-70
Ирбесартан (ІгЬевагІап) 150-300 55-77
Кандесартан (СапсІеБагіап) 8-16 80-117
Лозартан(ЬоваПап) 50-100 60-72
Тельмисартан (ТеІтізаПап) 40-160 84-100
Эпросартан (Єрговагіап) 400-800 66-88
стно, является одним из факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
По сводным данным контролируемых исследований, средние значения отношения ОЭ/НЭ для диастолического АД у валсартана составляет 65-70% (табл. 4).
Другие доступные блокаторы АТ|-ангиотензиновых рецепторов при приеме 1 раз в день также обеспечивают равномерное снижение АД на протяжении 24 ч в сутки (см. табл. 4).
Антигипертензивный эффект валсартана и других блокаторов АТ|-ангиотензиновых рецепторов значительно усиливается при его комбинировании с диуретиками. Так, например, в крупных исследованиях АТ,-блокаторы в качестве монотерапии вызывали достаточный антигипертензивный эффект (снижение диастолического АД ниже 90 мм рт. ст. или не менее чем на 10 мм рт. ст.) у 40-80% больных с мягкой и умеренной формами ГБ. Добавление гидрохлоргиазида позволяет получить желаемый эффект еще у 15-20% больных. Тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют антиги-пертеизивное действие блокаторов АТ|-ангиотензино-вых рецепторов.
Аддитивность антигипертензивных эффектов АТ,-блокаторов и тиазидных диуретиков послужила основанием для создания комбинированных антигипертен-зивпых препаратов, содержащих блокатор АТ, -ангиотензиновых рецепторов и небольшие дозы гидрохлор-тиазида. Среди таких фиксированных комбинаций в России наиболее популярна комбинация лозартана и гидрохлортиазида, которая выпускается под торговым названием "Козаар", и комбинация валсартана и гидрохлортиазида. которая выпускается под торговым названием "Код нова н".
Антагонисты кальция также потенцируют аптигипер-тсизивиый эффект блокаторов АТ,-ангиотензиновых рецепторов.
В контролируемых исследованиях показано, что такие АТ|-блокаторы, как валсартан, ирбесартан, канде-сартан, лозарган, тельмисартан и эпросартан, вызывают зі іачительї іую регрессию гипертрофии левого желудочка у больных ГБ. По способности вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка блокаторы АТ,-ангиотензиновых рецепторов сравнимы с ингибиторами АГ1Ф и антагонистами кальция длительного действия и превосходят р-адреноблокаторы (в частности,
NOVARTIS
селективный, эффективный, протективный Уникальный антагонист рецепторов ангиотензина II, обладающий:
• высокой эффективностью
и селективностью в отношении связывания АТ, рецепторов
• самой обширной доказательной клинической базой
•хорошей переносимостью
• доказанным протективным действием на протяжении всего сердечно-сосудистого континуума
стся измерение АД на рабочем месте и в свобод! юе время более чем у 5000 человек. На основании полученных данных предполагается сформирировать три группы лиц по 1500 человек в каждой: больные ГБ (повышенное АД в рабочее и свободное время), больные с артериальной гипертензией на рабочем месте и лица с нормальным АД. На втором этапе каждая из двух групп больных с артериальной гипертензией разделяется на две равные подгруппы. Одна половина каждой группы получает терапию с использованием эпрозартана, а другая половина продолжает получать стандартную терапию по усмотрению лечащего врача. Результаты исследования STARLET ожидаются в 2005 г.
В крупном рандомизированном исследовании VALUE (Valsartan Anti hypertensive Long-term Use Evaluation) принимают участие I 5 300 больных ГБ не моложе 50 лет, у которых помимо артериальной гипертензии имеется по меньшей мере еще один основной фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Главная цель исследования заключается в том, чтобы двойным слепым методом оценить влияние валсартана (в сравнении с антагонистом кальция амлодипином) на смертность от сердечных причин. Вторичным исходом считается госпитализация в связи с развитием стенокардии или сердечной недостаточности.
После рандомизации в течение 4 нед больные получали валсарган (80 мг 2 раза вдень) или амлодипии (5 мг/суг). В дальнейшем допускалось повышение доз валсартана и амлодипина. Предполагаемая длительность исследования не менее 2 лег. Результаты исследования VALUE ожидаются в конце 2003 г.
Таким образом, в крупных исследованиях получены убедительные доказательства того, что блокаторы АТ,-ангиотензиновых рецепторов могут улучшать отдаленный прогнозу больных ГБ, особенно при ее сочетании с сахарным диабетом, а также у больных с изолированной систолической гипертензией. Особенно эффективными они оказались в плане предупреждения развития мозгового инсульта. Имеются данные, что АТ,-блокаторы, как и ингибиторы АПФ, способны также предотвращать развитие сахарного диабета. Поэтому можно предполагать, что блокаторы АТ,-ангиотензи-новых рецепторов следует использовать для лечения артериальной гипертензии в первую очередь у больных с высоким риском развития инсульта или сахарного диабета. Принимая во внимание результаты исследований EL1TE-I (1997), ELITE-II (2000) и Val-HeFT (2001), ATj-блокаторы, как и ингибиторы АПФ, могут использоваться для лечения артериальной гипертензии у больных с сердечной недостаточностью или систолической дисфункцией.
Итак, учитывая уникальный спектр фармакологических эффектов блокаторов АТ, -ангиотензиновых рецепторов и превосходную переносимость, их можно использовать для лечения артериальной гипертензии у самых разнообразных категорий больных независимо от пола, возраста, расы и таких сопутствующих заболеваний, как сахарный диабет, систолическая дисфункция левого желудочка, обструктивиос заболевание легких и др. Иными словами, доля больных с артериальной гипертензией, у которых потенциально можно использовать АТ,-блокаторы, гораздо больше, чем доля больных, у которых возможно использование тиазид-ных диуретиков, p-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ и антагонистов кальция.
|Н1 селективный блокатор рецепторов ангиотензина II
УДИОВАН
* И U ВАЛСАРТАН
