CC BY
67
УДК 616.857-021.3-092
РОЛЬ РЕГУЛЯТОРНЫХ СИСТЕМ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПЕРВИЧНЫХ ГОЛОВНЫХ БОЛЕЙ
М.И. Карпова, Ю.С. Шамуров, ЕЛ. Мезенцева, А.В. Зуева* ЧелГМА, ТМЛПУЗ ОКБ, г. Челябинск
У больных с первичными головными болями имеются расстройства нервной, иммунной, эндокринной регуляции, наиболее выраженные при хроническом течении цефалгий. Показатели функционального состояния регуляторных систем существенно различаются у больных с эпизодическим течением мигрени и головной боли напряжения. У пациентов с хроническими цефал-гиями выявленные изменения сходны по направленности сдвигов и выраженности, что свидетельствует о наличии универсальных патогенетических механизмов хронизации первичных головных болей. Существуют взаимосвязи между факторами нейроиммунноэндокринной регуляции при первичных головных болях.
Ключевые слова: первичные головные боли, нервная система, иммунная система, эндокринная система.
Введение. Первичные головные боли являются часто встречающимися в популяции заболеваниями. Наиболее распространены из них головная боль напряжения и мигрень, реже диагностируются вегетативные тригеминальные прозопалгии, включая кластерную головную боль и другие варианты цефалгий, не связанных со структурным повреждением мозга. Для первичных головных болей в рамках нозологических форм характерны полиморфизм клинических проявлений, возможность различных типов течения и трансформации. Однако биологические механизмы, участвующие формирования клинических особенностей заболевания, недостаточно расшифрованы.
Нейрохимической основой первичных головных болей признана дисфункция медиаторных систем, при этом ключевая роль отводится нарушениям обмена серотонина. Последние годы активно изучается участие и других нейромедиаторов и нейропептидов в патогенезе первичных цефалгий [2, 4, 8-11, 13,18]. В то же время известно, что ноцицептивные и антиноцицептивные системы, реализующие болевой синдром, подвержены влиянию ряда факторов, которые не рассматриваются как нейрогенные. Описаны многочисленные нейротропные эффекты гормонов, цитокинов, доказана модуляция данными агентами патологического болевого синдрома [6]. В этой связи определение возможной роли секреторных продуктов иммунных клеток и гормонов в развитии первичных головных болей может способствовать расширению представления о механизмах развития заболеваний и позволит найти новые мишени для терапевтических воздействий.
Цель. Изучение содержания факторов нейро-иммуноэндокринной регуляции у больных мигре-
нью и головной болью напряжения в зависимости от течения заболевания.
Материалы и методы. Обследовано 237 больных первичными головными болями, среди них было 184 женщины и 53 мужчины, медиана возраста составила 29 лет. Диагноз головной боли напряжения поставлен 79 больным, мигренью страдали 158 пациентов. Группу контроля составили 90 здоровых лиц.
Иммунологическое и биохимическое обследование выполнялось в лабораториях НИИ иммунологии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава. В периферической крови определялись общее количество лейкоцитов, лейкоцитарная формула. Содержание субпопуляций лимфоцитов оценивали по методике иммунофенотипирования в модификации Сибиряк С.В. с соавт., 1997. Для изучения функционального состояния нейтрофилов оценивалась лизосо-мальная активность, фагоцитарная функция на модели поглощения частиц полистирольного латекса, кислородзависимый метаболизм с помощью спонтанного и индуцированного НСТ-теста. Кроме того, изучались содержание иммуноглобулинов классов А, М, G, компонентов комплемента, циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови. Концентрация цитокинов (IL-la, IL-1J3, IL-
2, IL-4, IL-8, IFN-y, TNF-a, IL-10, RAIL) определялась методом иммуноферментного анализа с использованием соответствующих тест-систем, произведенных ТОО “Цитокин” (г. Санкт-Петербург). Содержание серотонина, p-эндорфина, субстанции Р, кортизола в периферической крови изучалось методом иммуноферментного анализа. Для исследования уровня (3-эндорфина и субстанции Р использовались тест-системы производства PENINSULA laboratories, inc. USA. Изучение уровня се-
ротонина проводилось с помощью тест-системы «серотонин-ELISA», производства IBL, Гамбург. Концентрация кортизола определялась при использовании тест-системы «СтероидИФА-кортизол-01» производства ЗАО «Акор-Био», Санкт-Петербург.
Полученные результаты исследований обрабатывались с использованием лицензионного пакета прикладных статистических программ «Statistica for Windows» и SPSS - 12 методами вариационной статистики. Учитывая то, что биологические показатели часто имеют распределение, отличное от нормального, для характеристики выборки использовались медиана, 5 и 95 процентили. О достоверности различий показателей между группами судили по непараметрическим критериям Манна-Уитни (U-тест). Для корреляционного анализа был применен критерий Пирсона. Различия считали значимыми при р < 0,05.
Результаты и обсуждение. Известно, что хронические формы цефалгий наиболее значительно снижают качество жизни пациентов, сопровождаются затруднениями в диагностике и лечении. Согласно современным представлениям хронические головные боли, как правило, развиваются при трансформации эпизодических цефалгий. Хронизация головной боли сопровождается изменением клинических характеристик болевого синдрома, особенностей и выраженности сопутствующих вегетативных и аффективных нарушений. Обследованные больные были разделены на группы в зависимости от количества дней с наличием головной боли в течение месяца. Хроническое течение заболевания диагностировалось при наличии головной боли от 15 и более дней в месяц. Остальные случаи квалифицированы как эпизодические цефалгии [5]. Из 79 больных головной болью напряжения цефалгия имела хроническое течение у 49 пациентов, эпизодическое - у 30 человек. Среди 158 пациентов, страдающих мигренью, в 62 случаях заболевание носило хронический характер (трансформированная мигрень), у остальных 96 больных мигренозные атаки были эпизодическими.
Изучение уровня нейромедиаторов, нейропептидов позволяет сделать вывод об участии нервной регуляции в развитии головных болей. Считается, что сывороточный уровень нейромедиаторов, нейропептидов и их метаболитов косвенно отражает состояние их церебральных пулов, хотя не позволяет полно охарактеризовать исследуемые системы в целом.
Серотонинергическая система служит важным фактором интегративной деятельности мозга, осуществляя первичную обработку сигналов из внутренней и внешней среды организма и оказывая в дальнейшем влияние на структуры промежуточного и переднего мозга. Многообразные эффекты серотонина опосредованы 14 подтипами рецепторов. Исследователями подчеркивается важная роль серотонина как медиатора антиноци-
цептивных серотонинергических структур в центральных механизмах подавления боли [8, 11]. У больных мигренью и головной болью напряжения с эпизодическим течением в межприступном периоде содержание серотонина в периферической крови существенно не отличалось от значений в группе здоровых. У пациентов с хроническими формами цефалгий данный показатель был достоверно ниже, чем в контрольной группе.
Система эндогенных опиоидных пептидов, наиболее активным и полифункциональным представителем которой считается (З-эндорфин, является еще одной системой, принимающей участие в торможении болевой информации. Опиоидные рецепторы и опиоидергические нейроны присутствуют на спинальном и стволовом уровнях, во всех вегетативных образованиях, но основное их количество находится в структурах лимбического круга, формирующих эмоционально-аффективный компонент болевой реакции [18]. Концентрация р-эндорфина в периферической крови также соответствовала нормальному уровню при эпизодических головных, но данный показатель достоверно снижался у пациентов с хронической мигренью, определялась тенденция к его уменьшению у больных хронической головной болью напряжения.
Субстанция Р, пептид из семейства тахикини-нов, обладает модулирующим действием в синапсах, регулируя высвобождение и эффекты нейротрансмиттеров [13]. Основной локализацией субстанции Р считаются сенсорные афференты. Концентрация субстанции Р в периферической крови во всех группах пациентов не отличалась от таковой у здоровых лиц. Сопоставление уровня серотонина, Р-эндорфина и субстанции Р у больных с эпизодическими вариантами мигрени и головной боли напряжения достоверных различий не выявило. Также не было отличий при сравнении показателей в группах хронических головных болей.
Эпизодические первичные головные боли -заболевания с фазным развитием симптомов, поэтому каскад биохимических реакций преимущественно предшествует болевой атаке и сопровождает ее. Межприступный период можно расценивать как компенсацию состояния с включением противоболевых механизмов. Колебание содержания биологических активных веществ в зависимости от фазы болезни, вероятно, является основной причиной разноречивых литературных данных об уровнях биологических активных веществ у больных первичными головными болями [2, 4, 8-11,
13, 18]. Снижение содержания в периферической крови основных медиаторов антиноцицептивных систем, вероятно, свидетельствует об их функциональном истощении и служит лабораторным признаком возникновения стойкой дисфункции данных структур. Полученные данные согласуются с результатами нейрофизиологических тестов у больных первичными головными болями, которые отражают слабость тормозных процессов и облег-
Проблемы здравоохранения________________________________________________________________
тестах, снижение лизосомальной активности ней-трофилов. У больных мигренью была снижена концентрация в периферической крови. При мигрени и хронической головной боли напряжения в сравнении со здоровыми выявлено достоверное повышение содержания ТМ^-а и 1Ь-4, тенденция к снижению уровня 1Ь-2 в периферической крови.
В целом изменения лабораторных показателей в группах больных мигренью и головной болью напряжения были однонаправленными, более значительная их выраженность наблюдалась у пациентов с хроническими формами заболевания. Особенно четко проявлялись различия между иммунологическими показателями у больных хронической и эпизодической головной болью напряжения. При этом регистрировались существенные отличия показателей иммунного статуса в группах эпизодических головной болей, но не было различий при сопоставлении таковых у пациентов с хроническим течением мигрени и головной боли напряжения.
Эндокринная система наряду с нервной и иммунной системами обеспечивает поддержание гомеостаза в организме и приспособление его к условиям окружающей среды. Такие клинические особенности первичных головных болей, как гендерная обусловленность, частый дебют их во время полового созревания, зависимость от менструального цикла, указывают на активное участие гормонов в патогенезе заболевания. Так как тесная взаимосвязь первичных цефалгий со стрессом считается доказанной, то у больных был изучен уровень кортизола [13]. Кортизол вырабатывается клетками коры надпочечников и является одним из главных медиаторов стресс-реакции.
У больных с эпизодической головной болью напряжения уровень кортизола в периферической
Таблица 1
Иммунологические показатели периферической крови больных мигренью
Показатель Группа больных Здоровые, п = 90
М, эпизодическое течение, п = 96 М, хроническое течение, п = 62
Лейкоциты хЮ^ 5,2 3,5 8,3 * 5,1 3,3 8,9 * 6,2 4,1 8,7
Лимфоциты х109 1,22 0,6 2,37* 1,210,592,4* 1,43 0,69 3,37
СВ 3+ % 35,18 62 * 33 18 62 * 48,45 22 72
СО 4+ % 29 13 52 25 14 44 * 32,68 18 48
СБ 4+/ С08+ 1,38 0,69 2,1 1,2 12 38 * 1,42 0,85 2,29
НСТ-тест нейтрофилов спонтанный, активность, условные единицы 33,5 9 70 * 30 9 76 * 19 8 50
Лизосомальная активность нейтрофилов, условные единицы 231,5 107 376* 228 104 384 * 248 175 389
^ в, г/л 9,25 4,7 1,7 * 8,6 5,5 10,55 * 10,05 6,3 11,69
Примечание. Для описания показателей использованы медиана, 5 и 95 процентили; * - достоверность различий с показателями здоровых доноров р < 0,05.
чение прохождения сенсорных потоков в центральной нервной системе, повышение полисинап-тической рефлекторной возбудимости, широкую иррадиацию возбуждения и неадекватность процессов переработки ноцицептивной информации [1]. Последние годы получены сведения о развитии анатомических изменений в противоболевых образованиях у пациентов с хроническими головными болями [16].
Иммунная система - это еще одна регулирующая система, оказывающая воздействие на активность ноцицептивных и антиноцицептивных структур [7, 19]. Лабораторные показатели состояния иммунной системы у больных эпизодической головной болью напряжения практически не отличались от показателей в группе здоровых, в то время как у пациентов с мигренью и хронической головной болью напряжения выявлен ряд отклонений от нормальных показателей (табл. 1). У больных мигренью как при эпизодическом, так и при хроническом течении отмечено достоверное снижение числа лейкоцитов в сравнении со здоровыми, у пациентов с хронической головной болью напряжения - тенденция к уменьшению количества лейкоцитов периферической крови. При мигрени и хронической головной боли напряжения определялись абсолютная лимфопения, сдвиги в субпопуляционном составе лимфоцитов. В данных группах наблюдалось снижение относительного содержания СБЗ+, СБ 11Ь+. Более выраженные изменения отмечались при хронических формах мигрени и головной боли напряжения: регистрировалось уменьшение количества СБ 4+ лимфоцитов и соотношения СБ4+/СВ8+ по сравнению с показателями здоровых. У больных мигренью и хронической головной болью напряжения определялось повышение НСТ-редуцирующей активности нейтрофилов в спонтанном и индуцированном
крови находился в пределах нормальных значений, у пациентов с мигренью и хронической головной болью напряжения по сравнению с контролем он был снижен. Содержание кортизола было достоверно ниже при эпизодической мигрени, чем при эпизодической головной боли напряжения, показатели в группах хронических цефал-гий не различались. Литературные сведения о содержании кортизола разноречивы. Некоторые авторы описывают повышение кортизола плазмы у больных мигренью, тенденцию к его повышению у больных головной болью напряжения [12, 15]. В.Е. Казмирчук и Д.В. Мальцев (2009) при обследовании больных тяжелой мигренью без ауры в межприступном периоде выявили чрезмерно низкие или высокие уровни кортизола (у 48,1 и 22,2 % пациентов соответственно), обратную корреляционная связь между содержанием кортизола и лимфоцитов в крови. Эти находки позволили авторам сделать вывод о наличии у больных тяжелой мигренью дисфункции коры надпочечников и нарушении гормональной регуляции [3].
Нервная, иммунная и эндокринная системы связаны на многих уровнях, биологические эффекты различных агентов дублированы. Нейроимму-ноэндокринная регуляция представляет собой сеть многочисленных сигналов, которые динамически взаимодействуют. Расстройства в одном из ком-партментов приводят к дисфункции в сопряженных звеньях, что проявляется модификацией симптомов заболевания и может неблагоприятно влиять на его течение.
Взаимосвязь факторов нервной, иммунной и эндокринной регуляции у больных первичными головными болями подтверждается наличием корреляционных связей между биохимическими и иммунологическими показателями. У больных мигренью выявлены значимые положительные корреляции между уровнями серотонина и 1Ь-2, (3-эндорфина и кортизола, отрицательные корреляции концентраций серотонина и ТИБ-а (табл. 2). У пациентов с головной болью напряжения определялись значимые положительные корреляции между содержанием Р-эндорфина и 1Ь-4, (3-эндорфина и 1Ь-10.
Таблица 2 Корреляции между иммунологическими и биохимическими показателями у больных мигренью
Таким образом, первичные головные боли можно рассматривать как патологию регуляторных систем с заинтересованностью нервных, иммунных и эндокринных механизмов.
Выводы
1. У больных первичными головными болями имеются расстройства нервной иммунной, эндокринной регуляции, наиболее выраженные при хроническом течении цефалгий.
2. Показатели функционального состояния регуляторных систем организма существенно различаются у больных с эпизодическим течением мигрени и головной боли напряжения. У пациентов с хроническими цефалгиями выявленные изменения сходны по направленности сдвигов и выраженности, что свидетельствует о наличии универсальных патогенетических механизмов хронизации первичных головных болей.
3. Существует тесная взаимосвязь между факторами нейроиммуноэндокринной регуляции при первичных головных болях.
Литература
1. Исмагилов, М.Ф. Головная боль напряжения / М.Ф Исмагилов, Р. А. Якупов, А.А. Якупова. -Казань: Медицина, 2001. —132 с.
2. Иссати-заде, К.Ф. Роль серотонина в патогенезе и клинических проявлениях мигренозной атаки / К.Ф. Иссати-заде //Журнал неврологии и психиатрии. - 2007. - Т. 107, № 3.- С. 51-55.
3. Казмирчук, В.Е. Исследование иммунного статуса у больных с тяжелой мигренью без ауры: иммунозависимая форма мигрени / В.Е. Казмирчук, Д.В. Мальцев // Аллергология и иммунология. -2009. - Т. 10, № 3. - С. 333-339.
4. Каракулова, Ю.В. Серотониновая система периферической крови больных головной болью напряжения (клинико-биохимическое исследование): автореф. дис. ... д-ра мед. наук/Ю.В. Каракулова. -Пермь, 2006. -47с.
5. Международная классификация головной боли / пер. В.В. Осиповой при участии Т.Г. Вознесенской; Международное общество головной боли. - 2-е изд. - М., 2003. - 326 с.
6. Нейроиммунопатология / Г.Н. Крыжанов-ский, С.В. Магаева, С.В. Макаров с соавт. - М.: Изд-во НИИ общей патологии и патофизиологии, 2003.-438 с.
7. An overview on immune sys tem and migraine / P.P. Bruno, F. Carpino, G. Carpino, A. Zicari//Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2007. -V. 11.- P. 245-248.
8. Bendtsen, L. Serotonin metabolism in chronic tension-type headache/L. Bendtsen, R. Jensen, I. Hind-berg etal. //Cephalalgia. -1997. -V. 17.-P. 843-848.
9. Edvinsson, L. Neuronal Signal Substances as Biomarkers of Migraine / L. Edvinsson // Headache. -
2006. - У. 46. - P. 1088-1094.
10. Ferrari, M.D. On serotonin and migraine: a clinical and pharmacological review / M.D. Ferrari, P.R. Saxena // Cephalalgia. - 1993. - V. 13. -P. 151-165.
11. Hamel, E. Serotonin and migraine: biology and clinical implications / E. Hamel // Cephalalgia. —
2007. - V. 27. -P. 1295-1300.
Массивы данных Коэффициент корреляции Пирсона г Р
Серотонин и IL-2 0,997 0,01
Р-эндорфин и кортизол 0,439 0,05
Серотонин и TNF-a -0,445 0,05
Проблемы здравоохранения
12. Hypothalamic involvem ent in chronic migraine / M.F. Peres, M. Sanchez del Rio, M.L Seabra et al. // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2001. — V. 71. -P. 747-751.
13. Increased plasma substance P and CGRP levels, and high ACE activity in migraineurs during headache-free periods / E. Fusayasu, H. Kowa, T. Takeshima et al. //Pain 128. - 2007. - P. 209-214.
14. Leonard, B. HPA and immune axes in stress: involvement of the serotoninergic system / B. Leonard // Neuroimmunomodulation. — 2006. -V. 13. -P. 268-276.
15. Leone, M. Leukocyte subsets and cortisol serum levels in patients with migraine without aura and chronic tension-type headache / M. Leone, M. Bifft, F. Leoni//Cephalalgia. -1994. - V. 14. -P. 139-142.
16. May, A. Magnetic resonance-based morphometry: a window into structural plasticity of the brain/A. May, C. Gaser//Curr Opin Neurol. —2006. -V. 19. -P. 407-411.
17. Meng, I.D. From migraine to chronic daily headache: the biological basis of headache transformation / l.D. Meng, L. Cao // Headache. - 2007. -V. 47(8). -P. 1251-1258.
18. Plasma and cerebrospinal fluid beta-endor-phin in chronic tension-type headache. / F. W. Bach, M. Langemark, N.H. Secher et al. // Pain. - 1992. -У. 51.-P. 163-168.
19. The importance of cytokines, chemokines and nitric oxide in pathophysiology of migraine /1. Fidan,
S. Yuksel, T. Ymir et al. // J Neuroimmunol. — 2006. — V. 171.-P. 184-188.
Поступила в редакцию 15 марта 2010 г.
