CC BY
21Поступила в редакцию 25.03.2020 г.
МРНТИ 76.03.53+76.29.35
УДК 616.24-084
РОЛЬ ПУРИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ
Д.М. Шаухат, Л.К. Ибраева, Д.Х. Рыбалкина, И.В. Бачева
НАО «Медицинский университет Караганды», Караганды, Казахстан
В статье проводится обзор значимой роли интермедиатов катаболизма пуринов в патогенезе острых и хронических заболеваний легких, таких как бронхиальная астма, муковисцидоз, хроническая обструктивная болезнь легких, туберкулез, респираторные инфекции, пневмония. Показан потенциал клинических исследований изучения действия агонистов и антагонистов пуриновых рецепторов. Освещается проблема дуалистической направленности действия аденозина, ксантина, гипоксантина и мочевой кислоты по защите тканей организма и в качестве провоспалительных факторов при хронических заболеваниях легких. Рассматривается возможность использования анализа уровней катаболитов пуринов в различных биологических средах (сыворотке крови, мокроте, бронхоальвеолярном лаваже, конденсате выдыхаемого воздуха) в виде биомаркеров обострения хронических заболеваний легких.
Ключевые слова: пурины, катаболизм, патогенез, заболевания легких.
THE ROLE OF PURINES IN THE PATHOGENESIS OF LUNG DISEASES
D. Shaukat, L. Ibrayeva, D. Rybalkina, I. Bacheva
NcJSC "Karaganda Medical University", Karaganda city, Kazakhstsn
The article reviews the significant role of purine catabolism intermediates in the pathogenesis of acute and chronic lung diseases such as bronchial asthma, cystic fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, tuberculosis, respiratory infections, pneumonia. The potential of clinical studies of the effects of purine receptor agonists and antagonists has been shown. The problem of dualistic action of adenosine, xanthine, hypoxanthine and uric acid in the protection of body tissues and as pro-inflammatory factors in chronic lung diseases is highlighted. The possibility of using an analysis of purine catabolite levels in various biological media (blood serum, sputum, bronchoalveolar lavage, expired air condensate) in the form of biomarkers of exacerbation of chronic lung diseases is considered.
Key words: purines, catabolism, pathogenesis, lung diseases.
0КПЕ АУРУЛАРЫНЬЩ ПАТОГЕНЕЗ1НДЕГ1 ПУРИНДЕРДЩ Р0Л1
Д.М. Шаухат, Л.К. Ибраева, Д.Х. Рыбалкина, И.В. Бачева
"Караганды медицина университет!" ^еАК, Караганды к;., ^азакстан
Макалада бронх демшпеи, муковисцидоз, екпенщ созылмалы обструктивп ауруы, туберкулез, респираторлык инфекциялар, пневмония сиякты екпенщ жедел жэне созылмалы ауруларыньщ патогенезiнде пурин катаболизмшщ интермедиаттарыныц мацызды релше шолу жYргiзiледi. Агонистер мен пуриндж рецепторлардыц антагонистершщ эсерш зерттеу клиникалык зерттеулершщ элеуеп керсетшген. Аденозин, ксантин, гипоксантин жэне несеп кышкылыныц агзаныц тiндерiн коргау бойынша жэне екпенiн созылмалы аурулары кезвде кабынуга карсы факторлар ретiнде эсершщ дуалистiк багыттылык мэселесi баяндалады. Эр тYрлi биологиялык орталарда (кан сарысуы, какырык, бронхоальвеолярлык лаваж, шыгарылатын ауа конденсаты) пурин катаболиттершщ денгейлерiн талдауды екпенiн созылмалы ауруларыныц аскыну биомаркер тYрiнде пайдалану мYмкiндiгi карастырылады.
ТYЙiндi сездер: пуриндер, катаболизм, патогенез, екпе аурулары.
Целью настоящей работы было проведение обзора по литературным источникам об основных аспектах роли пуринов в патогенезе заболеваний легких. Был проведен аналитический обзор статей по электронным базам данных: Web of Science, Scopus и PubMed за период с 2010 по 2020 гг. По сопряженным ключевым словам, использованным для поиска литературы (катаболизм пуринов, аденозинтрифосфорная кислота (АТФ), аденозин, аденин, гипоксантин, ксантин, мочевая кислота, заболевания легких, нарушение функции дыхания) было найдено более 2 тысяч источников, с увеличением публикационной активности в динамике. Для включения в обзор было отобрано 50 статей.
Пуриновые нуклеозиды и нуклеотиды действуют как сигнальные молекулы практически во всех тканях организма, где они регулируют широкий набор клеточных
функций и механизмов. Регуляция их активности имеет важное значение для сохранения здоровья. В настоящее время ведутся исследования использования пуринергических средств для лечения ряда заболеваний. Высвобождение пуриновых нуклеотидов из эпителиальных клеток дыхательных путей повышается при острых воспалительных процессах и играет важную роль в патофизиологии хронических заболеваний легких. Р2Х7 пуриновые рецепторы модулируют воспалительные, фиброзные и функциональные изменения в легких. Нуклеотиды, высвобождаемые во время воспаления дыхательных путей, активируют также P2Y6 пуриновые рецепторы, что приводит к дальнейшему высвобождению воспалительных цитокинов [1].
Лечение инфекций эффективно с использованием соответствующих антибиотиков, но число случаев лекарственной устойчивости увеличивается, что свидетельствует о необходимости поиска новых терапевтических подходов. Агонисты пуриновых рецепторов Р2Х7 было предложено использовать для лечения мультирезистентного туберкулеза вместе с противотуберкулезными препаратами [2]. Внеклеточный АТФ, высвобождающийся через каналы паннексина клеток, участвует в гиперсекреции слизи, а именно муцина из секреторных желез дыхательных путей при обострении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), вызванном вирусами, через рецепторы P2Y2 [3].
При раке легкого происходит увеличение внеклеточных уровней АТФ и аденозина в микроокружении опухоли, с активацией рецепторов Р2Х7 в клетках опухоли с влиянием на миграцию клеток рака. Учитывая то, что нормальные эпителиальные клетки бронхов не экспрессируют Р2Х7, активация экспрессии происходит во время злокачественной трансформации, а паттерн экспрессии может отличаться в зависимости от типа рака. Контроль миграции раковых клеток является важной проблемой при лечении опухолей, механизмы передачи сигналов, лежащие в основе подвижности раковых клеток, изучаются
[4].
Отличительной чертой ряда смертельных случаев по причине инфекции гриппа является несбалансированный иммунный ответ, опосредованный активацией пуринергических рецепторов Р2Х7 в респираторных эпителиальных клетках, нейтрофилах, моноцитах, В- и Т-лимфоцитах. Передача сигналов через P2X7R индуцирует апоптоз клеток путем активацией каспаз [5]. АТФ, высвобождаемая из активированных Т-клеток, активирует рецепторы Р2Х7 и при трансплантации легких, поэтому трансплантация легких при проводимой иммуносупрессии не всегда эффективна. В экспериментальной модели выявлено, что антагонисты P2X7R подавляют отторжение аллотрасплантата с уменьшением клеток воспаления [6].
Выявлено, что антагонисты пуринергических рецепторов Р2Х3, которые экспрессируются афферентными нервами дыхательных путей, подавляют кашель при хронических заболеваниях легких, снижая его частоту [7]. У больных с ХОБЛ отмечается ослабление экспрессии и активности CD39 (нуклеозидтрифосфатдифосфогидролазы-1, фермента ктаболизма АТФ) в паренхиме легких, эпителиальных бронхиальных клетках и эндотелиальных клетках легочных артерий. Это способствует повышению как внеклеточного уровня АТФ, так и уровня АТФ в эритроцитах пациентов с ХОБЛ [8]. А в скелетных мышцах при ХОБЛ отмечается уменьшение количества АТФ (на 20-30% в зависимости от дыхательной недостаточности) с более низким соотношением АТФ/АМФ с накоплением продуктов катаболизма пуринов и атрофией скелетных мышц с [9].
Как эндогенные частицы мочевой кислоты, так и экзогенные диоксида кремния вызывают активное высвобождение внутриклеточного АТФ и секрецию ГЬ-1р из макрофагов человека, активируя воспаление при силикозе легкого [10]. Загрязнение воздуха ультратонкими частицами более опасно для больных с ХОБЛ, чем для здоровых лиц, так как ультратонкие частицы определяются в конденсате выдыхаемого воздуха в меньшем количестве у больных ХОБЛ, в сравнении с контролем, что свидетельствует об их транслокации через поврежденный эпителиальный слой в легких, активном воспалении и окислительном стрессе с увеличением в выдыхаемом конденсате 8-OHdG (окисленное
производное дезоксигуанозина, биомаркера окислительного стресса) с повреждением ДНК [11].
Аденозин, входящий в состав АТФ и нуклеиновых кислот, выполняет противовоспалительную, тканезащитную роль посредством активации аденозиновых рецепторов A2A и A2B при острых воспалительных процессах в легких. Однако хроническое повышение уровня аденозина с активацией аденозиновых рецепторов A1, A2B и A3 способствует провоспалительному состоянию, что ведет к прогрессированию хронических заболеваний легких. Подтипы аденозиновых рецепторов по-разному экспрессируются в каждой клетке-мишени. A2AAR активно экспрессируется на иммунных клетках, таких как нейтрофилы и лимфоциты, в то время как A2BAR экспрессируется на эндотелиальных клетках сосудов [12]. Пролиферация и миграция эндотелиальных клеток при повреждении ткани увеличивается за счет агонистов аденозиновых рецепторов A1, A2A и A2B. Подтипы рецептора аденозина A2A экспрессируются преимущественно в эндотелиальных клетках, выстилающих крупные сосуды, в то время как аденозин A2B подтипы рецепторов в основном экспрессируются в эндотелиальные клетках, выстилающих капилляры [13].
Было показано, что внеклеточный аденозин повышает способность ликвидировать Streptococcus Pneumoniae полиморфноядерными лейкоцитами. Антимикробная эффективность полиморфноядерных лейкоцитов, а также их миграция может снижаться при снижении экспрессии экто-5'-нуклеотидазы, CD73 [14].
Учеными из Бразилии в эксперименте на мышах Swiss-Webster и in vitro с фибробластами показано, что аденозин при участии IL-13 вовлекается в фиброз легких, в патогенезе силикоза. При этом проводился анализ активности пролиферации фибробластов, оценка эластичности и ригидности легких путем инвазивной плетизмографии, гистологических изменений соединительной ткани легких путем морфометрии при окрашивании гистологического материала легких гематоксилин-эозином и пикросириусом [15]. Внеклеточная продукция аденозина, путем активации CD73, усиливает и радиационный фиброз легких, при этом уровень аденозина в жидкости бронхоальвеолярного лаважа увеличивается примерно в 3 раза. Радиационно-индуцированный фиброз легких является серьезным побочным эффектом облучения грудной клетки, так как лечение при этом малоэффективно [16].
Аденозин является бронхоконстриктором при астме, опосредуя дегрануляцию тучных клеток. Для лечения астмы применяются антагонисты аденозиновых рецепторов. Экспрессия аденозиновых рецепторов на моноцитах у пациентов с астмой способствует прогрессированию заболевания [17].
Инозин, образующийся при катаболизме аденозина связан с иммунорегуляторными эффектами, значительно уменьшая количество лейкоцитов, макрофагов, лимфоцитов и эозинофилов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа [18]. Инозин в экспериментальной модели оказывает через рецепторы A2AR и A2BR противовоспалительное действие при воспалении плевры, включая экссудацию и снижение количества мигрирующих лейкоцитов. При этом между аденозином и инозином наблюдаются синергические эффекты
[19].
Бронхоальвеолярный лаваж у пациентов с муковисцидозом содержал более высокие концентрации аденозина, что коррелировало с более высокой активностью нуклеотидазы. Предлагается использовать измерение аденозина в конденсате выдыхаемого воздуха в качестве биомаркера изменения функции легких при муковисцидозе, астме и ХОБЛ путем масс-спектрометрии (так как проведение бронхоскопии, например, у детей сопряжено с определенными рисками, а мокроту дети иногда не откашливают даже после индукции)
[20]. Бронхолегочная дисплазия остается значительной причиной смертности у недоношенных новорожденных при проведении кислородотерапии, при этом также отмечается повышение аденозина в бронхоальвеолярном лаваже [21].
В эксперименте показано повышение экспрессии аденозиновых рецепторов ADORA2B с развитием легочной гипертензии при ХОБЛ. Активация ADORA2B приводит к повышению уровня гиалуроновой кислоты. При этом пуринергическое ремоделирование наблюдается в нижних долях легких [22]. Ряд противовоспалительных средств, используемых для лечения (салицилаты, циклоспорины, метотрексат) повышают уровень внеклеточного аденозина. In vitro обработка метотрексатом увеличивала высвобождение аденозина из культивируемых человеческих фибробластов и эндотелиальных клеток, а внеклеточный аденозин уменьшал адгезию нейтрофилов к фибробластам [23].
При обследовании больных муковсицидозом в США, средний возраст которых составил 27 лет (14-39), был проведен анализ 398 метаболитов, из которых выделено 5, в том числе свидетельствующих о нарушении метаболизма нуклеотидов (снижение гипоксантина в момент обострения) [24]. Ксантин, образующийся при катаболизме пуринов, также предложен как биомаркер туберкулеза легких [25].
Исследователями Польши предложено использовать гипоксантин в качестве метаболического индикатора физической нагрузки у спортсменов. Высокоинтенсивные или продолжительные физические нагрузки средней интенсивности приводят к увеличению уровня гипоксантина в плазме в 2-20 раз от нормальных значений уже через 5 минут после завершения нагрузки, с самым высоким уровнем через 10-20 минут и с возвращением до исходного через 2 часа. Адаптация к физической нагрузке происходит путем уменьшения оттока пурина из скелетных мышц [26]. При оценке влияния загрязнения атмосферного воздуха на метаболиты в крови человека был проведен анализ 3873 уровней веществ, найдено 89 взаимосвязей через 2 часа после взаимодействия и 118 - через 18 часов после экспонирования, в том числе и по уровню гипоксантина [27].
При определении содержания пуриновых оснований (аденина и гуанина) и интермедиатов катаболизма пуринов (гипоксантина, ксантина и мочевой кислоты) в плазме крови больных с ХОБЛ выявлено превышение их уровня в сравнении с контролем, превышение имело зависимость от тяжести течения заболевания [28]. А у больных с интерстициальной идиопатической пневмонией, в сравнении с контролем, выявлено снижение содержания аденина, гипоксантина и ксантина. При этом наблюдалось повышение отношения ксантин/гипоксантин, характеризующего активность ксантиноксидазы [29].
Выявлены гендерные отличия содержания пуринов в плазме и эритроцитах людей разного возраста. У спортсменов в плазме и у молодых женщин в эритроцитах отмечалось большее содержание исходных метаболитов пуринов - гуанина и гипоксантина. Известно, что гуанин входит в состав ДНК и РНК и может повторно использоваться для их ресинтеза. Накопление конечных продуктов метаболизма пуриновых оснований ксантина и мочевой кислоты, отмеченное в плазме у женщин старше 50 лет, вероятно связано с повышенной активностью ксантиноксидазы или со снижением активности ферментов, восстанавливающих окисленные субстраты до исходных форм из-за изменения гормонального фона в этом возрасте [30].
В клинической практике повышение концентрации мочевой кислоты в крови, как конечного продукта катаболизма пуринов, как правило, сочетается с риском подагры, сердечно-сосудистых заболеваний, метаболического синдрома и гипертонии. Но мочевая кислота, присутствуя в жидкости эпителиальной выстилки дыхательных путей, способствует наряду с другими эндогенными антиоксидантами защите при окислительном стрессе [31]. Дыхательная система подвергается воздействию высоких уровней активных форм кислорода в результате промышленного загрязнения воздушной среды, сигаретного дыма и повторяющихся инфекций. Уровни сывороточных антиоксидантов, таких как мочевая кислота, могут играть особенно важную роль в восприимчивости к респираторным заболеваниям. При популяционном, когортном исследовании учеными из Великобритании была проведена оценка риска заболеваний органов дыхания с оценкой уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Пациенты с повышенным уровнем мочевой кислотой из-за
хронического заболевания почек были исключены из исследования. Низкие уровни мочевой кислоты у курильщиков со стажем были связаны с риском возникновения ХОБЛ и рака легких [32].
При определенных обстоятельствах мочевая кислота может быть прооксидантом. Предполагается, что воспаление дыхательных путей и дисбаланс между окислительными/антиоксидантными механизмами играют основную роль в патогенезе и обострении ХОБЛ. Гипоксия, которая возникает при ХОБЛ и сердечной недостаточности, приводит к активации метаболизма пуриновых нуклеотидов, накоплению мочевой кислоты и гиперурикемии. Учеными из Индии выявлен более высокий уровень мочевой кислоты у пациентов с ХОБЛ чем в группе контроля (4,85±1,67 и 2,32 ±0,93 мг/дл, соответственно, р<0,001), а у женщин с ХОБЛ был более высокий уровень по сравнению с мужчинами (5,15±1,89 и 4,59±1,45 мг/дл, соответственно, р=0,3). Гиперурикемия достоверно коррелировала с продолжительностью ХОБЛ (более 10 лет) и тяжестью заболевания (ГГГ-ГУ степени тяжести), при этом у некурящих отмечался более высокий уровень мочевой кислоты, чем у курильщиков [33].
Было выявлено, что есть обратная зависимость между насыщением кислородом и уровнем мочевой кислоты в сыворотке. При этом аденозин является легочным вазодилятатором и его уровень может нивелировать реакцию легочных вазопрессоров на острую альвеолярную гипоксию [34]. Исследователи из Ирана отмечали, что частота обострений у пациентов с ХОБЛ с более высоким уровнем мочевой кислоты (более 6,5 мг/дл) была выше, чем у больных с более низким уровнем мочевой кислоты (менее 6,5 мг/дл). Смертность в группе больных с ХОБЛ с высоким уровнем мочевой кислоты была равной 14,9%, а в группе больных с низким уровнем 3%. Уровень креатинина был также выше в группе больных с высоким уровнем мочевой кислоты [35]. Пациенты с ХОБЛ с высоким содержанием мочевой кислоты в сыворотке крови чаще нуждались в более длительной госпитализации, в кислородотерапии и интенсивной терапии. Повышенные уровни мочевой кислоты у больных с ХОБЛ были связаны с повышенными уровнями воспалительных маркеров (СРБ, интерлейкина-6) [36].
По нашим исследованиям, в плазме крови малостажированных горнорабочих шахт Караганды, при воздействии угольно-породной пыли до 5 лет, наблюдалось снижение уровня мочевой кислоты, что вероятно связано с физическими нагрузками и адаптацией к работе с вредными факторами среды. Также регистрировалось повышение аденина в стажевой группе (с 5 до 7 лет) у некоторых рабочих, что может свидетельствовать о явлении возможной гипоксии. Незначительное повышение ксантина в стажевых группах от 5 до 10 лет могло быть признаком появления нарушений метаболизма пуринов.
Сывороточная мочевая кислота была предложена в качестве маркера нарушения окислительного метаболизма и предиктора прогноза хронической сердечной недостаточности, легочной тромбоэмболии, легочной гипертензии [37]. Низкий уровень мочевой кислоты в сыворотке крови (менее 3,0 мг/дл) был значительно связан с лучшей выживаемостью при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) [38]. Исследователями из Японии выявлено повышение мочевой кислоты и АТФ у больных с эозинофильной пневмонией в бронхоальвеолярном лаваже. Концентрация мочевой кислоты коррелировала с количеством эозинофилов, интерлейкинов-5 и -33 [39]. При заболевании, вызванном респираторно-синцитиальным вирусом, также выявляется высокий уровень мочевой кислоты и ксантина в бронхоальвеолярном лаваже. При этом появляется повышенный риск развития астмы с повышением экспрессии интерлейкина-33
[40].
Китайскими учеными выявлено, что уровень мочевой кислоты повышается во время обострения астмы (301,35±92,12мкмоль/л в сравнении с периодом ремиссии 185,74±56,89 мкмоль/л и здоровыми лицами 128,06±31,56 мкмоль/л соответственно, р <0,001). Кроме того, у пациентов с тяжелым обострением астмы были более высокие уровни мочевой кислоты, чем у пациентов с умеренным обострением (341,54±86,27 и 265,44±62,78мкмоль/л, соответственно, р <0,001), и у пациентов с умеренным обострением
были более высокие уровни мочевой кислоты, чем у пациентов с легким обострением [265,44±62,78 и 200,10±44,71 мкмоль/л соответственно, р <0,001). Корреляционный анализ показал, что мочевая кислота имела обратную связь с функцией легких (r =-0,507, р <0,001)
[41].
Повышение уровня мочевой кислоты было взаимосвязано с нарушением длительности сна. Рецидивирующая гипоксия, которая связана с синдромом обструктивного апноэ во сне, приводит к увеличению аденозинтрифосфатазы, ксантина, что, в свою очередь, повышает концентрацию мочевой кислоты [42].
Исследователями США выявлено, что потребление алкоголя более 7 лет увеличивает активность фермента ксантиноксидоредуктазы в легких, который способствует как выработке активных форм кислорода, так и мочевой кислоты. При этом достоверные изменения наблюдались в бронхоальвеолярным лаваже, а в сыворотке крови здоровых лиц и лиц с алкогольной зависимостью уровень достоверно не различался, хотя и был выше у употребляющих алкоголь [43].
Исследователями из Японии было выявлены обратные корреляционные связи между спирометрическими параметрами и уровнями мочевой кислоты у женщин в большей степени и в меньшей у мужчин, которые принимали участие в ежегодных медосмотрах. Чрезмерное потребление продуктов, содержащих пуриновые основания, употребление алкоголя, почечная дисфункция, генетические нарушения метаболизма пуринов приводят к повышению уровня мочевой кислоты. При этом с уровнем мочевой кислоты могут быть связаны и другие факторы: индекс массы тела, курение, уровень глюкозы [44].
Ежегодная частота обострений ХОБЛ, по оценкам, составляет от 0,5 до 3,5 обострений в год. Большинство обострений связаны с инфекционными причинами, как бактериальными, так и вирусными, хотя "неинфекционные" причины, такие как загрязнение воздуха, также могут вносить свой вклад [45]. Имеются исследования по выявлению связей между загрязнением атмосферного воздуха и гиперурикемией экспонированных. Так при когортном исследовании сотрудников ГИБДД Китая за 20092014 гг. без гиперурикемиии при исходной проверке уровня, увеличение мочевой кислоты на 10 мкг/м3 наблюдалось при повышении концентрации взвешенных частиц (РМ10) в 1,46 раз, SO2 - в 1,23 и NO2 - в 1,43 раза [46]. Учеными Канады и Австралии выявлено, что синтез мочевой кислоты эпителиальными клетками дыхательных путей происходит под воздействием взвешенных частиц (РМ 10), что способствует аллергической сенсибилизации [47].
Мочевая кислота, кристаллизуясь, является адъювантом стимуляции иммунного ответа при гибели клеток. Даже после того, как клетки погибли, оставшийся после них материал может продолжать производить большое количество мочевой кислоты, поскольку их ДНК и РНК распадаются, а высвобожденные пурины продолжают метаболизироваться ксантиноксидазой [48]. Также выявлена зависимость между регистрируемой гиперурикемией и количеством тромбоцитов при исследовании китайской популяции [49].
Дальнейшее изучение метаболизма пуринов при различных патогенетических процессах в организме человека, в том числе при заболеваниях легких, в настоящее время актуально. Научные сообщества, изучающие метаболизм пуринов, пуриновые рецепторы и пуринергические эффекты есть в ряде стран (Италии с созданием в 1991г., Германии -1995г., Японии - 2003г., Бразилии - 2009г., Британии - 2009 г., США - 2009г., Китае - 2018 г., Австралии - 2018 г.), официальный журнал Международного сообщества по изучению пуринов "Purinergic Signaling" издательства Германии "Springer Verlag" имеет относительно высокий рейтинг цитируемости в научном мире (индекс Хирша 52) [50].
Взаимосвязи между уровнями катаболитов пуринов и нарушением функции легких могут объясняться несколькими явлениями: 1) гипоксия у пациентов с нарушенной легочной функцией вызывает выработку конечного продукта метаболизма пуринов; 2) появление легочной гипертензии при заболеваниях легких также приводит к повышению уровня мочевой кислоты; 3) окислительный стресс и воспаление вызывают повреждение
тканей легких и приводят к увеличению катаболизма пуринов; 4) повышенные уровни мочевой кислоты, в свою очередь, вызывают системное воспаление, которое в конечном итоге приводит к нарушению легочной функции. Таким образом, катаболиты пуринов могут действовать, как обоюдоострый меч, являясь, как антиоксидантом в верхних дыхательных путях, так и провоспалительным компонентом, что свидетельствует о необходимости контроля их уровней. Заключение
Кроме поддержания гомеостаза, пуринергическая передача сигналов, играет регуляторную роль в метаболическом перепрограммировании. В настоящее время необходимо лучшее понимание того, когда и где пуринергическая передача сигналов выполняет защитные функции и когда и где это наносит ущерб, что жизненно важно для разработки новых методов профилактики и лечения острых и хронических заболеваний легких.
Список литературы
1. Burnstock G. Purinergic Signalling: Therapeutic Developments //Front Pharmacol. - 2017. - № 8. -e 661. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5622197/ (дата обращения 11.03.2020).
2. The Search for New Agonists to P2X7R for Clinical Use: Tuberculosis as a Possible Target/ Soares-Bezerra R.J., Pinho R.T., Bisaggio R.C. et al. // Cell Physiol Biochem. - 2015. - № 37. - Р. 409-418. URL: https://www.karger.com/Article/FullText/430364 (дата обращения 11.03.2020).
3. Extracellular ATP is involved in dsRNA-induced MUC5AC production via P2Y2R in human airway epithelium /Shishikura Y., Koarai A., Aizawa H. et al. //Respir Res. - 2016. - № 17. - Р. 121. doi: 10.1186/s12931-016-0438-0.
4. Autocrine signaling via release of ATP and activation of P2X7 receptor influences motile activity of human lung cancer cells/Takai E., Tsukimoto M., Harada H., Kojima S. //Purinergic Signal. - 2014. - № 10 (3). - Р. 487497. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4152450/ (дата обращения 11.03.2020).
5. Contribution of the purinergic receptor P2X7 to development of lung immunopathology during influenza virus infection/Leyva-Grado V.H., Ermler M.E., Schotsaert M. et al.//mBio. - 2017. - № 8 (2). - e00229-17. https://doi.org/10.1128/mBio. 00229-17.
6. Inhibition of the purinergic pathway prolongs mouse lung allograft survival/ Liu K., Vergani A., Zhao P. et al.//Am J Respir Cell Mol Biol. - 2014. - № 51 (2). - Р. 300-310. doi:10.1165/rcmb.2013-03620C.
7. P2X3 receptor antagonist (AF-219) in refractory chronic cough: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 study/Abdulqawi R., Dockry R., Holt K. et al.//Lancet. 2015. - № 385 (9974). - Р. 1198-1205. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61255-1.
8. Aliagas E., Munoz-Esquerre M., Cuevas E. Is the purinergic pathway involved in the pathology of COPD? Decreased lung CD39 expression at initial stages of COPD // Respir Res. - 2018. - №19. - Р. 103. doi: 10.1186/s12931-018-0793-0.
9. Miller S.G., Hafen P.S., Brault J.J. Increased Adenine Nucleotide Degradation in Skeletal Muscle Atrophy //Int. J. Mol. Sci. - 2020. - V. 21. - Р. 88; doi:10.3390/ijms21010088.
10. Ultrafine particles in airways: a novel marker of COPD exacerbation risk and inflammatory status/ Klein E.F., Adir Y., Krencel A. et al.// Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. - 2019. - № 14. - Р. 557-564. doi: 10.2147/C0PD.S187560.
11. ATP release and purinergic signaling: a common pathway for particle-mediated inflammasome activation/Riteau N., Baron L., Villeret B. et al.// Cell Death Dis. - 2012. - № 11;3. - e403. doi: 10.1038/cddis.2012.144.
12. Purinergic Signaling in Pulmonary Inflammation/Le T.T.T., Berg N.K., Harting M.T. et al.//Front Immunol. - 2019. - № 10. - Р. 1633. doi: 10.3389/fimmu.2019.01633.
13. Multiple adenosine receptor subtypes stimulate wound healing in human EA.hy926 endothelial cells/ Bonyanian Z., Walker M., Toit E.D., Rose'Meyer R.B.//Purinergic Signal. - 2019. - № 15 (3). - Р. 357-366. doi: 10.1007/s11302-019-09668-z.
14. Extracellular Adenosine Enhances the Ability of PMNs to Kill Streptococcus Pneumoniae by Inhibiting IL-10 Production/Siwapornchai N., Lee J.N, Tchalla E.Y.I. et al.//J Leukoc Biol. - 2020. - (Online ahead of print). DOI: 10.1002/JLB.4MA0120-115RR.
15. Role of adenosine in lung fibrosis caused by silica particles /Silva P.M.R, Janini-Sa Y.A., Arantes A.C.S. et al. // Purines 2018 Basic and Translational Science on Purinergic Signaling and its Components for a Healthy and Better World. Purinergic Signalling. - 2019. -№ 14, Р. 60. https://doi.org/10.1007/s11302-018-9637-0.
16. Extracellular adenosine production by ecto-5'-nucleotidase (CD73) enhances radiation-induced lung fibrosis/Wirsdorfer F., Leve S., Cappuccini F. et al. // Cancer Res. - 2016. - № 76 (10). - Р. 3045-3056. doi: 10.1158/0008-5472. CAN-15-2310.
17. Expression ofadenosine receptors in monocytes from patients with bronchial asthma/Yuryeva K., Saltykova I., Ogorodova L. et al.// Biochem Biophys Res Commun. - 2015. - № 464 (4). - Р. 1314-1320. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4558207/.
18. Anti-inflammatory effects of inosine in allergic lung inflammation in mice: evidence for the participation of adenosine A2A and A3 receptors/Rocha L.F., liveira A.P.L., Accetturi B.G. et al. // Purinergic Signalling. - 2013. - № 9. - P. 325-336. https://doi.org/10.1007/s11302-013-9351-x.
19. Anti-inflammatory effects of purine nucleosides, adenosine and inosine, in a mouse model of pleurisy: evidence for the role of adenosine A2 receptors/Rocha L.F., Silva M.D., Almeida C.D., Santos A.R. // Purinergic Signal. - 2012. - № 8. - Р. 693-704. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3486164/ (дата обращения 11.03.2020).
20. Exhaled breath condensate adenosine tracks lung function changes in cystic fibrosis/ Esther C.R.J., Olsen B.M., Lin F.C. et al. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2013. - № 304 (7). - Р. 504-509. doi: 10.1152/ajplung. 00344.2012.
21. Extracellular adenosine is detrimental in lung recovery following hyperoxic lung injury in a murine model of bronchopulmonary dysplasia /Davies J., Li H., Karmouty-Quintana H. et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2016. - № 193. - Р. 3850. URL: https://www.atsjournals. org/doi/abs/10.1164/ajrccm-conference.2016.193.1_MeetingAbstracts.A3850 (дата обращения 11.03.2020).
22 Karmouty-Quintana H., Weng T., Garcia-Morales L.J. AdenosineA2BReceptor andHyaluronan Modulate Pulmonary Hypertension Associated with Chronic Obstructive Pulmonary Disease // Am J Respir Cell Mol Biol. -
2013. - № 49 (6). - Р. 1038-1047. doi: 10.1165/rcmb.2013-00890C.
23. Methotrexate an Old Drug with New Tricks/ Bedoui Y., Guillot X., Selambarom J. et al.// Int J Mol Sci. -2019. - № 20 (20). - Р. 5023. doi: 10.3390/ijms20205023.
24. Metabolomics analysis identifies novel plasma biomarkers of cystic fibrosis pulmonary exacerbation/ Laguna T.A., Reilly C.S., Williams C.B. et al. // Pediatr Pulmonol. - 2015. - № 50 (9). - Р. 869-77. doi: 10.1002/ppul.23225.
25. Plasma metabolites Xanthine, 4-Pyridoxate, and d-glutamic acid as novel potential biomarkers for pulmonary tuberculosis/ Huang H., Shi L.Y., Wei L.L. et al. // Clin Chim Acta. - 2019. - № 498. - Р. 135-142. doi: 10.1016/j.cca.2019.08.017.
26. Zielinski J., Krzysztof K. Hypoxanthine A Universal Metabolic Indicator of Training Status in Competitive Sports // Exercise and Sport Sciences Reviews. - 2015 - Volume 43 - Issue 4 - Р 214-221. doi: 10.1249/JES. 0000000000000055.
27. The impact of ambient air pollution on the human blood metabolome/ Vlaanderen J.J., Janssen N.A., Hoek G. et al. //Environ Res. - 2017. - № 156. -Р. 341-348. doi: 10.1016/j.envres.2017.03.042.
28. Пурины в плазме крови больных с хронической обструктивной болезнью легких различной формы и степени тяжести/Муравлёва Л.Е., Молотов-Лучанский В.Б., Турмухамбетова А.К. и др.//Международный журнал экспериментального образования. - 2-13. - № 10-2. - С. 263-266.
29. Пуриновые основания в плазме крови больных с хроническими болезнями легких/ Муравлёва Л.Е., Молотов-Лучанский В.Б., Клюев Д.А. и др. // European Researcher. - 2012 - Vol. (29) № 9-2. - С. 1449-1454.
30. Гендерные отличия содержания пуринов в плазме и эритроцитах людей разного возраста/Кит О.И., Франциянц Е.М., Каплиева И.В. и др.// Фундаментальные исследования. - 2014. - № 7-2. - С. 290-294. URL: http://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=34434 (дата обращения: 11.03.2020).
31. Shaheen S.O. Antioxidants and respiratory disease: the uric acid paradox // Thorax 2014. - №69. - Р. 978979. URL: https://thorax.bmj.com/content/69/11/978.long (дата обращения 11.03.2020).
32. Horsfall L.J., Nazareth I., Petersen I. Serum uric acid and the risk of respiratory disease: a population-based cohort study // Thorax. - 2014. - 69 (11). - Р. 1021-1026. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4215274/ (дата обращения 11.03.2020).
33. Serum Uric Acid in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Hospital Based Case Control Study/Sarangi R., Varadhan N., Bahinipati J. et al. // J Clin Diagn Res. - 2017. - № 11 (9). - Р. 9-13. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5713715/ (дата обращения 11.03.2020).
34.Sontakke A., Kharwade S., Tayade B.O. Correlation of serum uric acid levels in patients of chronic obstructive pulmonary disease // Panacea Journal of Medical Sciences. - 2018. - № 8 (1). - Р. 16-20. URL: http://oaji.net/articles/2017/729-1533633057.pdf (дата обращения 11.03.2020).
35. The Relationship between Serum Uric Acid and Severity of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) Vafaei A., Saremi Z., Mortazavi Moghaddam SGh, Javid Arabshahi Z. // J Cardiothorac Med. - 2017. - № 5 (3). - Р. 181-186. URL: http://jctm.mums.ac.ir/article_9232_ba60f425751218a69067c951751b9de6.pdf (дата обращения 11.03.2020).
36. Serum uric acid as a predictor of mortality and future exacerbations of COPD/Bartziokas K., Papaioannou A.I., Loukides S. et al. // European Respiratory Journal. - 2014. - № 43. - Р. 43-53. URL: https://erj.ersjournals.com/content/43/1/43 (дата обращения 11.03.2020).
37. Serum uric acid as a biomarker for prediction of outcomes ofpatients hospitalized for acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease/ Embarak S., Sileem A.E., Abdrabboh M., Mokhtar A. // Egypt J Bronchol
2014. - №8.-Р.115-120. URL:http://www.ejbronchology.eg. net/article.asp? issn=1687-8426: year=2014: volume=8: issue=2: spage= 115: epage=120: aulast=Embarak (дата обращения 11.03.2020).
38. Serum Uric Acid Level as a Prognostic Marker in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome./ Lee H.W., Choi S. M., Lee J. et al. // Journal of Intensive Care Medicine/ - 2019. - № 34 (5). - Р. 404-410. https://doi.org/10.1177/0885066617698911.
39. Kobayashi T., Nakagome K., Noguchi T. Elevated uric acid and adenosine triphosphate concentrations in bronchoalveolar lavage fluid of eosinophilic pneumonia // Allergol Int. - 2017. - № 66. - Р. 27-34. doi: 10.1016/j.alit.2017.06.010.
40. Uric acid pathway activation during respiratory virus infection promotes Th2 immune response via innate cytokine production and ILC2 accumulation / Fonseca W., Malinczak C.A., Schuler C.F. et al.//Mucosal Immunol. -2020. doi: 10.1038/s41385-020-0264-z.
41. Li L., Wan C., Wen F. An unexpected role for serum uric acid as a biomarker for severity of asthma exacerbation //Asian Pac J Allergy Immunol. - 2014. - № 32 (1). - Р. 93-9. doi: 10.12932/AP0337.32.1.2014.
42. Association Between Uric Acid Levels and Obstructive Sleep Apnea Syndrome in a Large Epidemiological Sample/ Hirotsu C., Tufik S., Guindalini C. et al.//PLoS One. - 2013/ - № 8 (6). - e66891. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3691311/ (дата обращения 11.03.2020).
43. Fini M.A., Gaydos J., McNally A. Alcohol abuse is associated with enhanced pulmonary and systemic xanthine oxidoreductase activity //Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2017. - № 313(6). - Р. 1047-1057. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5814699/ (дата обращения 11.03.2020).
44. The Relationship between Serum Uric Acid and Spirometric Values in Participants in a Health Check: The Takahata Study/Aida Y, Shibata Y., Osaka D. et al.//Int J Med Sci. - 2011/ - № 8 (6). - Р. 470-478. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3156995/ (дата обращения 11.03.2020).
45. A search for covert precipitating clinical parameters in frequent exacerbators of chronic obstructive pulmonary disease/ Bhatia A., Prakash V., Kant S., Verma A.K.//Lung India. - 2016/- № 33 (6). - P. 600-604. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5112815/ (дата обращения 11.03.2020).
46. Tang Y.X., Bloom M.S., Qian Z.M. Association between ambient air pollution and hyperuricemia in traffic police officers in China: a cohort study // International Journal of Environmental Health Research. - 2019. - № 11.
- Р. 1-9. DOI: 10.1080/09603123.2019.1628926.
47. Mucosal production of uric acid by airway epithelial cells contributes to particulate matter-induced allergic sensitization / Gold M.J., Hiebert P.R., Park H.Y. et al.//Mucosal Immunol. - 2016. - № 9 (3). - Р. 809-820. URL: https://www.nature.com/articles/mi2015104 (дата обращения 11.03.2020).
48. Rock K.L., Lai J.J., Kono H. Innate and adaptive immune responses to cell death // Immunol Rev. - 2011.
- № 243 (1). - Р. 191-205. doi: 10.1111/j.1600-065X.2011.01040.x.
49. Association between platelet distribution width and serum uric acid in Chinese population/Liu X., Wang H., Huang C. et al.//Biofactors. - 2019. - № 45 (3). - Р. 326-334. doi: 10.1002Mof.1491.
50. Establishment and inaugural meeting of the Australian and New Zealand Purine Club /Burnstock G., Cederholm J.M.E., Sluyter R., Vlajkovic S.M.//Purinergic Signalling. - 2019. - Volume 15. - Р. 313-314.
