CC BY
46
УДК 547.415.561/6.379-008.64
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2020-22-1-93-100
РОЛЬ ПОЛИАМИНОВ В В-КЛЕТКАХ И ПАТОГЕНЕЗЕ САХАРНОГО
ДИАБЕТА
Сяткин С.П., Корзун И.А., Неборак Е.В., Сунграпова К.Ю., Хиляль Абдулла,
Ибрагимова А.М.
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», г. Москва, Российская Федерация
THE ROLE OF POLYAMINES IN В-CELLS AND PATHOGENESIS
OF DIABETES MELLITUS
Syatkin S.P., Korzun I.A., NeborakE.V., Sungrapova K.Yu., Abdullah Hilal,
Ibragimova A.M.
Peoples' Friendship University of Russia (RUDN University), Moscow, Russian Federation
Аннотация. Полиамины, содержащие две (путрес-цин), три (спермидин) или четыре (спермин) аминогруппы, являются органическими поликатионами, которые обнаружены во всех живых организмах. Цель данной статьи - обобщить имеющиеся на настоящий момент сведения о функциях полиаминов в в-клетках и значении полиаминов в патогенезе сахарного диабета. Обзор литературы позволил выявить, что в в-клетках процессы синтеза и секреции инсулина тесно взаимосвязаны с метаболизмом полиаминов, синтез которых стимулируется глюкозой. Полиамины играют роль в развитии оксидатив-ного стресса и воспаления, которые влекут повреждение бета-клеток и развитие сахарного диабета. Помимо этого, полиамины обладают способностью ингибировать гликирование и активировать ауто-фагию, что оказывает положительные эффекты. Наконец, в статье были рассмотрены особенности метаболизма полиаминов при сахарном диабете, раке и одновременном наличии данных заболеваний. Ключевые слова: полиамины, в-клетки, сахарный диабет, рак. Annotation. The polyamines, which contains two (putres-cine), three (spermidine) or four (spermine) amino groups, are organic polycations present in all living organisms. The purpose of this article is to summarize existing data about polyamines functions in fi-ceUs and their role in diabetes mellitus pathogenesis. Review of the literature revealed that processes of insulin synthesis and secretion in beta-cells are closely interrelated with polyam-ine metabolism, which synthesis is stimulated by glucose. Polyamines play a role in the development of oxidative stress and inflammation, which entail beta-cells damage and diabetes mellitus induction. Besides this, polyamines have the capacity to inhibit glycation and activate au-tophagy, which have positive effects. Finally, the specificities of polyamine metabolism in diabetes mellitus, in cancer, and in simultaneous conditions were discussed in the article. Keywords: polyamines, fi-cells, diabetes mellitus, cancer.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК [1] Sjoholm A. Role of polyamines in the regulation of proliferation and hormone production by insulin-secreting cells. American Journal of Physiology-Cell Physiology 1993 264:3, C501-C518 [2] Hougaard DM, Nielsen JH, Larsson LI. Localization and biosynthesis of polyamines in insulin-producing cells. Biochem J. 1986 Aug 15;238(1):43-7. DOI: 10.1042/bj2 380043. REFERENCES [1] Sjoholm A. Role of polyamines in the regulation of proliferation and hormone production by insulin-secreting cells. American Journal of Physiology-Cell Physiology 1993 264:3, C501-C518 [2] Hougaard DM, Nielsen JH, Larsson LI. Localization and biosynthesis of polyamines in insulin-producing cells. Biochem J. 1986 Aug 15;238(1):43-7. DOI: 10.1042/bj2380043.
—--—
~ 93 ~
[3] Welsh N, Sjoholm A. Polyamines and insulin production in isolated mouse pancreatic islets. Bio-chem J. 1988 Jun 15;252(3):701-7. DOI: 10.1042/bj2520701.
[4] Cerrada-Gimenez M, Tusa M, Casellas A, Pirinen E, Moya M, Bosch F, Alhonen L. Altered glucose-stimulated insulin secretion in a mouse line with activated polyamine catabolism. Transgenic Res. 2012 Aug;21(4):843-53. DOI: 10.1007/s11248-011-9579-6.
[5] Tersey SA, Colvin SC, Maier B, Mirmira RG. Protective effects of polyamine depletion in mouse models of type 1 diabetes: implications for ther-apy.Amino Acids. 2014 Mar;46(3):633-42. DOI: 10.1007/s00726-013-1560-7.
[6] Welsh N. A role for polyamines in glucose-stimulated insulin-gene expression. Biochem J. 1990 Oct 15;271(2):393-7. DOI: 10.1042/bj2710393.
[7] Sjoholm A, Arkhammar P, Berggren PO, Andersson A. Polyamines in pancreatic islets of obese-hyper-glycemic (ob/ob) mice of different ages.Am J Physiol Cell Physiol. 2001 Feb;280(2):C317-23. DOI: 10.1152/ajpcell.2001.280.2.C317.
[8] Tirupathi Pichiah PB, Suriyakalaa U, Kamalakkan-nan S, Kokilavani P, Kalaiselvi S, SankarGanesh D, Gowri J, Archunan G, Cha YS, Achiraman S.Spermi-dine may decrease ER stress in pancreatic beta cells and may reduce apoptosis via activating AMPK dependent autophagy pathway. Med Hypotheses. 2011 Oct;77(4):677-9. DOI: 10.1016/j.mehy.2011.07.014.
[9] Makletsova M.G., Syatkin S.P., Poleshchuk V.V., Urazgildeeva G.R., Chigaleychik L.A., Sungrapova C.Y., Illarioshkin S.N. Polyamines in Parkinson's Disease: Their Role in Oxidative Stress Induction and Protein Aggregation. Journal of Neurology Research. 2019 Jan; 9(1-2):1 - 7. DOI: 10.14740/jnr509
[10] Jafarnejad A, Bathaie SZ, Nakhjavani M, Hassan MZ. Effect of spermine on lipid profile and HDL functionality in the streptozotocin-induced diabetic rat model. Life Sci. 2008 Jan 30;82(5-6):301-7. DOI: 10.1016/j.lfs.2007.11.015.
[11] Méndez JD, Hernández Rde H. L-arginine and polyamine administration protect beta-cells against alloxan diabetogenic effect in Sprague-Dawley rats. Biomed Pharmacother. 2005 Jul;59(6):283-9. DOI: 10.1016/j.biopha.2005.05.006.
[12] Park MH, Igarashi K. Polyamines and their metabolites as diagnostic markers of human diseases. Biomol Ther (Seoul). 2013 Jan;21(1):1-9. DOI: 10.4062/biomolther.2012.097.
[3] Welsh N, Sjöholm A. Polyamines and insulin production in isolated mouse pancreatic islets. Biochem J. 1988 Jun 15;252(3):701-7. DOI: 10.1042/bj2520701.
[4] Cerrada-Gimenez M, Tusa M, Casellas A, Pirinen E, Moya M, Bosch F, Alhonen L. Altered glucose-stimulated insulin secretion in a mouse line with activated polyamine catabolism. Transgenic Res. 2012 Aug;21(4):843-53. DOI: 10.1007/s11248-011-9579-6.
[5] Tersey SA, Colvin SC, Maier B, Mirmira RG. Protective effects of polyamine depletion in mouse models of type 1 diabetes: implications for ther-apy.Amino Acids. 2014 Mar;46(3):633-42. DOI: 10.1007/s00726-013-1560-7.
[6] Welsh N. A role for polyamines in glucose-stimulated insulin-gene expression. Biochem J. 1990 Oct 15;271(2):393-7. DOI: 10.1042/bj2710393.
[7] Sjöholm A, Arkhammar P, Berggren PO, Andersson A. Polyamines in pancreatic islets of obese-hyper-glycemic (ob/ob) mice of different ages.Am J Physiol Cell Physiol. 2001 Feb;280(2):C317-23. DOI: 10.1152/ajpcell.2001.280.2.C317.
[8] Tirupathi Pichiah PB, Suriyakalaa U, Kamalakkan-nan S, Kokilavani P, Kalaiselvi S, SankarGanesh D, Gowri J, Archunan G, Cha YS, Achiraman S.Spermi-dine may decrease ER stress in pancreatic beta cells and may reduce apoptosis via activating AMPK dependent autophagy pathway. Med Hypotheses. 2011 Oct;77(4):677-9. DOI: 10.1016/j.mehy.2011.07.014.
[9] Makletsova M.G., Syatkin S.P., Poleshchuk V.V., Urazgildeeva G.R., Chigaleychik L.A., Sungrapova C.Y., Illarioshkin S.N. Polyamines in Parkinson's Disease: Their Role in Oxidative Stress Induction and Protein Aggregation. Journal of Neurology Research. 2019 Jan; 9(1-2):1 - 7. DOI: 10.14740/jnr509
[10] Jafarnejad A, Bathaie SZ, Nakhjavani M, Hassan MZ. Effect of spermine on lipid profile and HDL functionality in the streptozotocin-induced diabetic rat model. Life Sci. 2008 Jan 30;82(5-6):301-7. DOI: 10.1016/j.lfs.2007.11.015.
[11] Méndez JD, Hernández Rde H. L-arginine and poly-amine administration protect beta-cells against alloxan diabetogenic effect in Sprague-Dawley rats. Biomed Pharmacother. 2005 Jul;59(6):283-9. DOI: 10.1016/j.biopha.2005.05.006.
[12] Park MH, Igarashi K. Polyamines and their metabolites as diagnostic markers of human diseases. Biomol Ther (Seoul). 2013 Jan;21(1):1-9. DOI: 10.4062/biomolther.2012.097.
[13] Maier B, Ogihara T, Trace AP, Tersey SA, Robbins RD, Chakrabarti SK, Nunemaker CS, Stull ND,
—--—
~ 94 ~
[13] Maier B, Ogihara T, Trace AP, Tersey SA, Robbins RD, Chakrabarti SK, Nunemaker CS, Stull ND, Taylor CA, Thompson JE, Dondero RS, Lewis EC, Di-narello CA, Nadler JL, Mirmira RG. The unique hypusine modification of eIF5A promotes islet beta cell inflammation and dysfunction in mice. J Clin Invest. 2010 Jun;120(6):2156-70. DOI: 10.1172/JCI38924.
[14] Fernandez-Garcia JC, Delpino-Rius A, Samarra I, Castellano-Castillo D, Munoz-Garach A, Bernal-Lopez MR, Queipo-Ortuno MI, Cardona F, Ramos-Molina B, Tinahones FJ. Type 2 Diabetes Is Associated with a Different Pattern of Serum Polyamines: A Case'Control Study from the PREDIMED-Plus Trial. J Clin Med. 2019 Jan 10;8(1). DOI: 10.3390/jcm8010071.
[15] Çelik VK, Kapancik S, Kaçan T, Kaçan SB, Kapancik S, Kiliçgûn H. Serum levels of polyamine synthesis enzymes increase in diabetic patients with breast cancer. Endocr Connect. 2017 Nov;6(8):574-579. DOI: 10.1530/EC-17-0137.
[16] Livingston JN, Gurny PA, Lockwood DH. Insulinlike effects of polyamines in fat cells. Mediation by H2O2 formation. J Biol Chem. 1977 Jan 25;252(2):560-2.
[17] Pedersen SB, Hougaard DM, Richelsen B. Polyamines in rat adipocytes: their localization and their effects on the insulin receptor binding. Mol Cell Endocrinol. 1989 Apr;62(2):161-6.
[18] Sadasivan SK, Vasamsetti B, Singh J, Marikunte VV, Oommen AM, Jagannath MR, Pralhada Rao R. Exogenous administration of spermine improves glucose utilization and decreases bodyweight in mice. Eur J Pharmacol. 2014 Apr 15;729:94-9. DOI: 10.1016/j.ejphar.2014.01.073.
[19] Morita I, Tanimoto K, Akiyama N, Naya N, Fujieda K, Iwasaki T, Yukioka H.Chronic hyperinsulinemia contributes to insulin resistance under dietary restriction in association with altered lipid metabolism in Zucker diabetic fatty rats. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2017 Apr 1;312(4):E264-E272. DOI: 10.1152/ajpendo.00342.2016.
[20] Méndez JD, Leal LI. Inhibition of in vitro pyrraline formation by L-arginine and polyamines. Biomed Pharmacother. 2004 Dec;58(10):598-604. DOI: 10.1016/j.biopha.2004.09.004.
[21] Méndez JD, Balderas FL. Inhibition by L-arginine and spermidine of hemoglobin glycation and lipid peroxidation in rats with induced diabetes.Biomed Pharmacother. 2006 Jan;60(1):26-31. DOI: 10.1016/j.biopha.2005.08.004.
[22] Bjelakovic G, Beninati S, Bjelakovic B, Sokolovic D, Jevtovic T, Stojanovic I, Rossi S, Tabolacci C, Kocic
_G, Pavlovic D, Saranac Lj, Zivic S. Does polyamine
Taylor CA, Thompson JE, Dondero RS, Lewis EC, Di-narello CA, Nadler JL, Mirmira RG. The unique hypusine modification of eIF5A promotes islet beta cell inflammation and dysfunction in mice. J Clin Invest. 2010 Jun;120(6):2156-70. DOI: 10.1172/JCI38924.
[14] Fernandez-Garcia JC, Delpino-Rius A, Samarra I, Castellano-Castillo D, Munoz-Garach A, Bernal-Lopez MR, Queipo-Ortuno MI, Cardona F, Ramos-Molina B, Tinahones FJ. Type 2 Diabetes Is Associated with a Different Pattern of Serum Polyamines: A Case'Control Study from the PREDIMED-Plus Trial. J Clin Med. 2019 Jan 10;8(1). DOI: 10.3390/jcm8010071.
[15] Çelik VK, Kapancik S, Kaçan T, Kaçan SB, Kapancik S, Kiliçgûn H. Serum levels of polyamine synthesis enzymes increase in diabetic patients with breast cancer. Endocr Connect. 2017 Nov;6(8):574-579. DOI: 10.1530/EC-17-0137.
[16] Livingston JN, Gurny PA, Lockwood DH. Insulinlike effects of polyamines in fat cells. Mediation by H2O2 formation. J Biol Chem. 1977 Jan 25;252(2):560-2.
[17] Pedersen SB, Hougaard DM, Richelsen B. Polyamines in rat adipocytes: their localization and their effects on the insulin receptor binding. Mol Cell Endocrinol. 1989 Apr;62(2):161-6.
[18] Sadasivan SK, Vasamsetti B, Singh J, Marikunte VV, Oommen AM, Jagannath MR, Pralhada Rao R. Exogenous administration of spermine improves glucose utilization and decreases bodyweight in mice. Eur J Pharmacol. 2014 Apr 15;729:94-9. DOI: 10.1016/j.ejphar.2014.01.073.
[19] Morita I, Tanimoto K, Akiyama N, Naya N, Fujieda K, Iwasaki T, Yukioka H.Chronic hyperinsulinemia contributes to insulin resistance under dietary restriction in association with altered lipid metabolism in Zucker diabetic fatty rats. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2017 Apr 1;312(4):E264-E272. DOI: 10.1152/ajpendo.00342.2016.
[20] Méndez JD, Leal LI. Inhibition of in vitro pyrraline formation by L-arginine and polyamines. Biomed Pharmacother. 2004 Dec;58(10):598-604. DOI: 10.1016/j.biopha.2004.09.004.
[21] Méndez JD, Balderas FL. Inhibition by L-arginine and spermidine of hemoglobin glycation and lipid peroxidation in rats with induced diabetes.Biomed Pharmacother. 2006 Jan;60(1):26-31. DOI: 10.1016/j.biopha.2005.08.004.
[22] Bjelakovic G, Beninati S, Bjelakovic B, Sokolovic D, Jevtovic T, Stojanovic I, Rossi S, Tabolacci C, Kocic G, Pavlovic D, Saranac Lj, Zivic S. Does polyamine oxidase activity influence the oxidative metabolism of children who suffer of diabetes mellitus?.
—--—
~ 95 ~
oxidase activity influence the oxidative metabolism of children who suffer of diabetes mellitus?. Mol Cell Biochem. 2010 Aug;341(1-2):79-85. DOI: 10.1007/s11010-010-0439-0.
[23] Fetterman JL, Holbrook M, Flint N, Feng B, Bretón-Romero R, Linder EA, Berk BD, Duess MA, Farb MG, Gokce N, Shirihai OS, Hamburg NM, Vita JA.Resto-ration of autophagy in endothelial cells from patients with diabetes mellitus improves nitric oxide signaling. Atherosclerosis. 2016 Apr;247:207-17. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.01.043.
[24] Melody Jane Morwitzer and Surabhi Chandra. Rapid progression of breast cancer cell proliferation in diabetes: Role of polyamines. The FASEB Journal 2017 31:1_supplement, 823.15823.15 https://www.fasebj.org/doi/abs/10.1096 /fasebj.31.1_supplement.823.15
[25] Ruiz-Pérez MV, Medina MÁ, Urdiales JL, Keinänen TA, Sánchez-Jiménez F. Polyamine metabolism is sensitive to glycolysis inhibition in human neuroblastoma cells. J Biol Chem. 2015 Mar 6;290(10):6106-19. DOI: 10.1074/jbc.M114.619197.
Mol Cell Biochem. 2010 Aug;341(1-2):79-85. DOI: 10.1007/s11010-010-0439-0.
[23] Fetterman JL, Holbrook M, Flint N, Feng B, Bretón-Romero R, Linder EA, Berk BD, Duess MA, Farb MG, Gokce N, Shirihai OS, Hamburg NM, Vita JA.Resto-ration of autophagy in endothelial cells from patients with diabetes mellitus improves nitric oxide signaling. Atherosclerosis. 2016 Apr;247:207-17. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.01.043.
[24] Melody Jane Morwitzer and Surabhi Chandra. Rapid progression of breast cancer cell proliferation in diabetes: Role of polyamines. The FASEB Journal 2017 31:1_supplement, 823.15-823.15 https://www.fasebj.org/doi/abs/10.1096/fasebj. 31.1_supplement.823.15
[25] Ruiz-Pérez MV, Medina MÁ, Urdiales JL, Keinänen TA, Sánchez-Jiménez F. Polyamine metabolism is sensitive to glycolysis inhibition in human neuro-blastema cells. J Biol Chem. 2015 Mar 6;290(10):6106-19. DOI: 10.1074/jbc.M114.619197.
Введение 1. Функции полиаминов в р-клет-ках
1.1. Участие полиаминов в синтезе и секреции инсулина
Для островков Лангерганса характерны высокие уровни полиаминов, которые локализуются главным образом в в-клетках и ассоциированы с секреторными гранулами [1, 2]. В в-клетках процессы синтеза полиаминов и инсулина, его секреции тесно взаимосвязаны между собой и зависят от уровней глюкозы.
Во-первых, путресцин и спермидин необходимы для синтеза проинсулина [1, 3], а спермин может оказывать стимулирующую или высвобождающую роль в стабилизации РНК-транскриптона и долговременном высвобождении инсулина [1]. При этом маловероятно, что полиамины играют значимую роль в кратковременном высвобождении инсулина, так как концентрации полиаминов в в-клетках не изменялись под действием кратковременной стимуляции секреции и ингибирование синтеза полиаминов не препятствовало острому секреторному ответу [1].
Значение полиаминов подтверждается тем, что недостаток спермина уменьшает
содержание мРНК-инсулина, биосинтез инсулина, внутриклеточное содержание инсулина, глюкозо-чувствительный синтез и глюкозо-чувствительное высвобождение инсулина [3]. Снижение уровней спермина и спермидина, сопровождавшееся увеличении концентрации путресцина, при повышенной экспрессии 88ДТ (спермидин/спермин-№-ацетилтрансфераза) вело к тому, что уровни АТФ, инсулина и транспортера глюкозы С1и12 уменьшались, а активность 5'-АМФ-активируемой протеинки-назы увеличивалась. Наблюдалось снижение продукции инсулина, изменение его секреции и увеличение зоны в-клеток [4]. Ингибирова-ние ОБС с помощью БРМО (дифторметилорни-тин) приводило к снижению уровней путресцина и спермидина, но в одних исследованиях секреция инсулина при этом снижалась, а в других - увеличивалась [5].
Во-вторых, глюкоза регулирует уровни спермина и спермидина в в-клетках [3]. Ее высокие концентрации стимулируют биосинтез полиаминов, причем не только из орнитина, но и из путресцина, свидетельствуя о возможном влиянии глюкозы на активность или количество как ОБС (орнитиндекарбоксилаза), так и последующих ферментов синтеза
—--—
~ 96 ~
полиаминов (8-аденозил-метиониндекар-боксилаза, спермидинсинтаза, сперминсин-таза) [1]. Высокие концентрации глюкозы также увеличивают внутриклеточные концентрации мРНК-инсулина и стимулируют синтез полиаминов, при этом подавление повышения концентрации полиаминов предотвращает увеличение концентрации мРНК-инсулина, свидетельствуя о тесной связи данных процессов [6]. Скорее всего это обусловлено тем, что спермин увеличивают стабильность мРНК-ин-сулина [1, 6].
Таким образом, глюкоза регулирует уровни спермина, который способствует продукции инсулина и его глюкозо-чувствитель-ному высвобождению [7]. Это подтверждается повышением отношения спермина к сперми-дину, усилением синтеза (про)инсулина и гиперчувствительным секреторным ответом на глюкозу островков Лангерганса у мышей с синдромом ожирения и гипергликемии [7]. 1.2. Полиамины и развитие патологических процессов в в-клетках
Можно выделить три различных механизма, опосредующих влияние полиаминов на развитие патологических процессов в в-клетках.
(1) Во-первых, было установлено, что причиной инсулинорезистентности является стресс эндоплазматического ретикулюма, возникающий при нарушении фолдинга и модифицирования белков и влекущий ряд ответных реакций, известных как ответ клетки на белки с ненативными конформациями (иРЯ). При физиологических состояниях иРЯ выполняет роль регулятора, положительно влияющего на состояние клеток посредством инги-бирования синтеза белков, но при хроническом стрессе он вызывает дисфункцию и апоптоз в-клеток. Уменьшение скорости синтеза белка способствует восстановлению от стресса эндоплазматического ретикулюма, а очистка клетки от непрошедших фолдинг белков с помощью аутофагии способствует восстановлению клетки от стрессовых состояний. шТОЯ (мишень рапамицина у млекопитающих) регулирует указанные процессы, ингиби-рование его активности подавляет синтез белков и стимулирует аутофагию, которая
подавляет апоптоз. Предполагается, что спер-мидин может индуцировать аутофагию либо посредством ингибирования шТОЯ, либо с помощью активации АМФ-зависимой протеин-киназы, которая ингибирует шТОЯ, предоставляя таким образом достаточное время в-клеткам для восстановления, что ведет к снижению их апоптоза [8].
(2) Во-вторых, полиамины способны влиять на развитие оксидативного стресса.
С одной стороны они проявляют антиокси-дантные свойства, что обусловлено целым рядом механизмов, в частности, полиамины способствуют гашению свободных радикалов и могут влиять на активность антиоксидантных ферментов [9]. При этом диабетогенное действие аллоксана, проявляющееся в индукции окислительных процессов, способно подавляться Ь-аргинином, путресцином, спермиди-ном и спермином, предположительно, благодаря усилению роста в-клеток и соответствующему повышению секреции инсулина, нормализующему уровни глюкозы; при этом наибольший эффект оказывал спермин [10, 11].
С другой стороны, полиамины могут способствовать развитию оксидативного стресса - в ходе их катаболизма образуются токсичные продукты, например перекись водорода и альдегиды [12]. Химический агент стрептозотоцин алкилирует ДНК, вызывает образование супероксидных радикалов и высвобождение оксида азота. ингибирование ОБС с помощью БРМО у мышей, получавших низкие дозы стрептозотоцина для моделирования воспалительного ответа, наблюдаемого при сахарном диабете 1 типа, приводило к увеличению числа в-клеток и секреции инсулина, к улучшенным показателям глюкозы в крови и к сниженной частоте развития сахарного диабета 2 типа [5]. Возможно, это объясняется тем, что уменьшение содержания полиаминов при ингибировании ОБС ведет к соответствующему снижению продукции токсичных продуктов дезаминирования полиаминов.
(3) В-третьих, полиамины могут участвовать в модулировании функционирования иммунной системы. Так, недостаток полиаминов значительно подавляет возможности Т-
—--—
~ 97 ~
клеток к пролиферации в ответ на множество стимулов, а ведь именно их абнормальная активность ведет к повреждению ß-клеток. Уменьшение содержания спермидина может нарушать синтез гипузина, который необходим для образования в Т-клетках у мышей CD25, без которого пролиферация CD4+ Т-кле-ток нарушается [5]. Более того, гипузин необходим для транспорта мРНК индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS), транскрипция которой в ß-клетках усиливается при цито-кин-опосредованном воспалительном процессе. Активность синтазы оксида азота ведет к подавлению продукции АТФ и высвобождения инсулина, к гибели клеток [13]. Ингибиро-вание ODC с помощью DFMO ведет к снижению образования гипузина как в активированных спленоцитах, так и в островках Лангерганса [5]. Кроме того, использование DFMO приводило к снижению числа ТИ17-лимфоцитов, которые, предположительно участвуют в патогенезе гибели ß-клеток, а уровни регуляторных клеток Treg, которые, наоборот, ингибируют развитие данного процесса, увеличивались [5].
Суммируя все выше сказанное, можно отметить, что в ß-клетках, во-первых, процессы синтеза и секреции инсулина тесно взаимосвязаны с метаболизмом полиаминов; во-вторых, глюкоза стимулирует синтез полиаминов; в-третьих, полиамины могут как препятствовать, так и способствовать развитию оксидативного стресса и воспаления, которые влекут повреждение ß-клеток и развитие сахарного диабета. Вероятно, при сахарном диабете 2 типа гипергликемия стимулирует синтез полиаминов, которые способствуют синтезу инсулина и пролиферации ß-клеток, а при сахарном диабете 1 типа изменение концентраций полиаминов создает условия для развития оксидативного стресса и воспаления, действия активных форм кислорода, вызывающих повреждения ß-клеток, их гибель и снижение продукции инсулина. Данные гипотезы смогут быть подтверждены или опровергнуты после дальнейших исследований. 2. Метаболизм полиаминов при сахарном диабете
Сахарный диабет 2 типа характеризуется значительным повышением
концентрации путресцина в сыворотке крови [14], но присутствуют существенные противоречия в данных, позволяющих объяснить этот эффект. Согласно одному из исследований, уровни аргинина и орнитина в сыворотке крови значительно снижены и причиной повышения концентрации путресцина является повышенная активность ферментов биосинтеза полиаминов, в частности ODC [14]. При этом также наблюдается, хотя и недостаточно статистически значимое, снижение уровней спермидина, дающее возможность предположить наличие нарушения превращения пут-ресцина в спермидин под действием сперми-динсинтазы [14]. Авторы другого исследования, сообщают о том, что уровни орнитина в сыворотке крови наоборот повышены, а активность ODC существенно снижена (на 25% по сравнению с контрольной группой) [15]. Однако активность аргинин-декарбоксилазы не изменяется, что и вызывает повышение концентрации орнитина [15]. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения причин указанных различий.
Были выявлены значимые положительные корреляции между уровнями спермина в сыворотке крови и циркулирующими уровнями инсулина и инсулинорезистентно-стью [14]. Известно, что спермин обладает ин-сулиноподобным действием и повышает чувствительность к инсулину [16, 17]. Это позволяет объяснить повышение толерантности к глюкозе при лечении экзогенным спермином мышей с ожирением, вызванным диетой [18], и снижение уровня глюкозы у мышей с сахарным диабетом при поступлении спермина [10]. Вместе с тем в ß-клетках спермин накапливается в секреторных гранулах и связан с долговременным высвобождением инсулина [1, 2]. Поэтому позитивная корреляция между уровнями спермина и инсулина в крови может быть объяснена их совместной секрецией в ß-клетках [14]. Так как гиперинсулинемия является компенсаторной реакцией на инсулино-резистентность [19], то, вероятно, позитивная корреляция между уровнями спермина и инсу-линорезистентностью объясняется не тем фактом, что спермин повышает инсулинорези-стентность, а тем, что чем выше
—--—
~ 98 ~
инсулинорезистентность, тем выше секреция инсулина, вместе с которым секретируется спермин.
Полиамины способны подавлять гли-кирование биомолекул, которое является одним из механизмов, обуславливающих патологические эффекты при сахарном диабете. Так, было обнаружено, что Ь-аргинин, путресцин, спермидин и спермин ингибируют образование пирралина (один из конечных продуктов гликирования), предположительно, благодаря гуанидиновому остатку Ь-аргинина и аминогруппам полиаминов [20]. Наибольшую эффект при этом был у Ь-аргинина и спермина [20], что позволяет предположить, что активность подавления гликирования зависит от числа аминогрупп, так как последние конкурируют со свободными аминогруппами аминокислот в ходе процесса гликирования [21]. Уменьшение образования конечных продуктов гликирования при поступлении экзогенного спермина было подтверждено другим исследованием [10]. Небезынтересно отметить, что Ь-аргинин и спермидин ингибируют гли-кирование гемоглобина и перекисное окисление липидов [21], и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа были снижены уровни Ь-аргинина и, хотя и не достаточно статистически значимо, уровни спермидина [14].
Была обнаружена положительная взаимосвязь между уровнями путресцина в крови и уровнями гликированного гемоглобина [14]. Ее причиной является усиление катаболизма полиаминов. При физиологических значениях рН полиамины, как алифатические поликатионы, электростатически связаны с полианионами [22]. В частности, во внеклеточном мат-риксе полиамины связываются с негативно заряженными карбоксильными и сульфатными группами гликозаминогликанов. При сахарном диабете гипергликемия усиливает глики-рование протеогликанов, что ведет к высвобождению полиаминов из гликозаминогликанов. Повышенные концентрации спермина и спермидина индуцируют 88ЛТ, которая, ацети-лируя спермин и спермидин, уменьшает у них число положительных зарядов, что способствует дальнейшему высвобождению полиаминов из отрицательно заряженных
макромолекул. Высвободившиеся полиамины усиливают активность путей своего катаболизма, в частности усиливают активность PAOX (полиаминооксидаза), что ведет к повышенной продукции свободных радикалов, индуцирующих оксидативный стресс, который играет главную роль в патогенезе обоих типов сахарного диабета. Помимо этого альдегиды, образующиеся в результате активности PAOX, ковалентно связываются с макромолекулами, например, с белками, нуклеиновыми кислотами и гликозаминогликанами, вызывая их необратимую модификацию, благодаря образованию конечных продуктов гликирования. Действительно, у детей с сахарным диабетом 1 типа каталитическая активность PAOX в плазме существенна повышена по сравнению со здоровыми лицами, и существует положительная корреляция между активность PAOX в плазме и уровнями гипергликемии, гликированного гемоглобина, малонового диальде-гида [22].
Наконец, необходимо отметить способность полиаминов индуцировать аутофагию. Аутофагия, в частности, ассоциирована с улучшением чувствительности к инсулину, а ее снижение - наоборот с развитием инсулиноре-зистентности и нарушением секреции инсулина ß-клетками. Пониженная аутофагия при сахарном диабете ведет к дисфункции эндотелия. Спермидин способствует восстановлению инсулин-опосредованной активации эндоте-лиальной синтазы оксида азота у пациентов с сахарным диабетом с помощью опосредованного аутофагией механизма [23]. 3. Роль полиаминов во взаимосвязи между диабетом и раком
Диабет и рак являются коморбидными состояниями, некоторые виды рака (рак поджелудочной железы, молочной железы, печени, колоректальный рак) быстро прогрессируют до поздних стадий при диабете. При изучении пролиферативной активности клеток рака молочной железы на ранней (MCF-7) и поздней (MDA-MB-231) стадии, культивируемых при различных концентрациях глюкозы (5mM-25mM), было обнаружено, что при повышенной концентрации глюкозы возрастали уровни ODC [24]. Интересно, что повышенные
—--—
~ 99 ~
концентрации глюкозы также вызывали усиление синтеза полиаминов в в-клетках [6], а ее недостаток вызывал остановку клеточного цикла в клетках человеческой нейробластомы из-за снижения экспрессии ОБС [25]. Поэтому, возможно, глюкоза является необходимой для метаболизма полиаминов и обладает положительным стимуляторным эффектом на их синтез. Пролиферация клеток рака молочной железы увеличивалась при повышенной концентрации глюкозы, клетки линии МСР-7 показывали данный эффект через 96-120 часов, а линии МБД-МВ-231 - через 72 часа [24]. Таким образом, вероятно, высокие уровни глюкозы стимулируют синтез полиаминов, влекущий усиление пролиферации клеток рака молочной железы, и полиамины вовлечены в переход рака к поздним стадиям [24]. Помимо этого, было выявлено, что у пациентов с раком молочной железы и диабетом уровни агматин-декарбоксилазы, агматиназы, ОБС и орнитина
значительно выше чем у пациентов диабетом, что, возможно, сможет помочь в ранней диагностике рака молочной железы у пациентов с диабетом [15]. Заключение
Проведенный обзор литературы позволил установить, что в бета-клетках процессы синтеза и секреции инсулина тесно взаимосвязаны с метаболизмом полиаминов, синтез которых стимулируется глюкозой. Полиамины играют роль в развитии оксидативного стресса и воспаления, которые влекут повреждение бета-клеток и развитие сахарного диабета. Помимо этого, полиамины обладают способностью ингибировать гликирование и активировать аутофагию, что оказывает положительные эффекты на метаболизм углеводов. Наконец, в статье были рассмотрены особенности метаболизма полиаминов при сахарном диабете, раке и одновременном наличии данных заболеваний.
Список использованных сокращений: ODC - орнumuндекарбоксuлаза; DFMO - дuфmормеmuлорнumuн; UPR - белт с ненаmuвнымu конформациями; mTOR - мuшень рапамицинау млекопumающux; PAOX- полиамино-оксидаза.
—--—
~ 100 ~
