CC BY
129
DOI: 10.15690/onco.v4i1.1685
Е.В. Неборак, А.В. Лебедева, Е.Г. Головня, И.О. Горячева, В.Н. Байкова
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Минздрава России,
Москва, Российская Федерация
Гомоцистеин и полиамины: метаболическая взаимосвязь и ее клиническое значение при химиотерапии ингибиторами фолатного обмена
Гомоцистеин является специфичным маркером токсичности метотрексата и отражает степень подавления фолатного обмена при проведении высокодозной терапии метотрексатом. Сам гомоцистеин также оказывает токсическое действие на организм. Биохимически гомоцистеин связан с системой полиаминов, т.к. S-аденозилметионин является общим предшественником в биосинтезе полиаминов и гомоци-стеина. Данные пути могут рассматриваться как взаимосвязанные, взаимовлияющие и конкурирующие. Полиамины — эссенциальные молекулы для процессов пролиферации всех живых клеток, в том числе злокачественных. Уровни полиаминов резко повышаются при онкологических процессах как в самих опухолевых клетках, так и в крови. Полный клинический отклик организма на проводимую терапию сопровождается снижением уровней полиаминов. В связи с этим уровни полиаминов могут использоваться для контроля эффективности проводимой терапии, а взаимосвязь гомоцистеин-полиамины может рассматриваться как биохимическая предпосылка одного из возможных механизмов реализации индивидуального ответа организма. В данном обзоре рассматривается взаимосвязь гомоцистеина с обменом полиаминов, а также ее биологическое и клиническое значение.
Ключевые слова: гомоцистеин, метотрексат, фолатный обмен, S-аденозилметионин, полиамины, путресцин, спермидин, спермин, онкозаболевания, клинический отклик.
(Для цитирования: Неборак Е.В., Лебедева А.В., Головня Е.Г., Горячева И.О., Байкова В.Н. Гомоцистеин и полиамины: метаболическая взаимосвязь и ее клиническое значение при химиотерапии ингибиторами фолатного обмена. Онкопедиатрия. 2017;4(1):56-67. Doi: 10.15690/onco.v4i1.1685)
56
E.V. Neborak, A.V. Lebedeva, E.G. Golovnya, I.O. Goryacheva, V.N. Baykova
N.N. Blokhin Cancer Research Center of Russian, Moscow, Russian Federation
Homocysteine and Polyamines: Metabolic Relationship and its Clinical Significance in Folate Inhibitors Chemotherapy
Homocysteine is a specific marker of methotrexate toxicity and reflects the degree of folate metabolism suppression during high-dose methotrexate therapy. Homocysteine itself has also a toxic effect on the organism. Biochemically homocysteine is associated with polyamines because S-adenosylmethionine is a common precursor in the biosynthesis of polyamines and homocysteine. These ways can be seen as interrelated, mutual influencing and competing. Polyamines are essential molecules for the proliferation processes of all living cells, including cancer cells. The levels of polyamines rise sharply in cancer processes in tumor cells, as well as in blood. Complete clinical response to treatment of the organism is accompanied by a decrease in the levels of polyamines. Therefore polyamine levels can be used to monitor effectiveness of therapy, and the link between homocysteine and polyamines can be regarded as a possible prerequisite for biochemical mechanisms of an individual response realization. This report examines the relationship of homocysteine with the polyamines exchange, as well as the biological and clinical significance of this relationship. Key words: Homocysteine, methotrexate, folate exchange, S-adenosylmethionine, polyamines, putrescine, spermidine, spermine, cancer, clinical response.
(For citation: Neborak E.V., Lebedeva A.V., Golovnya E.G., Goryacheva I.O., Baykova V.N. Homocysteine and Polyamines: Metabolic Relationship and its Clinical Significance in Folate Inhibitors Chemotherapy. Onkopediatria. 2017;4(1):56-67. Doi: 10.15690/onco.v4i1.1685)
ВВЕДЕНИЕ
При проведении высокодозной химиотерапии метотрексатом (МТХ) клинически важным является мониторинг скорости выведения препарата, а также мониторинг маркеров его токсичности. Специфическим маркером токсичности метотрек-сата, обусловленным механизмом его действия, является гомоцистеин [1-15]. Метаболизм гомо-цистеина может протекать либо по пути обратного превращения в метионин — с участием метилтетрагидрофолата, либо по пути превращения в цистеин и далее в глутатион. МТХ блокирует путь обратного превращения гомоцистеина в метионин, в результате чего его концентрация в крови резко увеличивается. Многочисленные клинические исследования показали, что повышенные уровни гомоцистеина в плазме тесно связаны с повышенным риском развития некоторых заболеваний, в том числе сердечно-сосудистых, инсульта и остеопороза, болезни Альцгеймера [16, 17]. Биохимически гомоцистеин является продуктом превращений аминокислоты метионина, и через «донора» метильных и аминопропильных групп S-аденозилметионин связан с полиаминовым обменом. Полиамины — органические поликатионы — являются эссенциальными для процессов клеточного роста и пролиферации, непосредственно участвуют в процессах транскрипции, трансляции, регуляции активности ионных каналов и фосфорилировании белков [18, 19]. Истощение полиаминового пула приводит к остановке клеточного цикла, а продукты их окисления (перекись водорода, акролеин) оказывают цитотоксическое действие и вызывают апоптоз опухолевых клеток [20, 21]. В данном контексте представляется актуальным анализ взаимосвязи обмена полиаминов с гомоцистеином.
Фолиевая кислота
I
Дигидрофолат
^ Метотрексат
ГОМОЦИСТЕИН И ПУТИ ЕГО ПРЕВРАЩЕНИЯ
Гомоцистеин представляет собой серосодержащую непротеиногенную аминокислоту, уровни которой регулируются в основном двумя метаболическими путями — реметилированием и транссульфированием (рис. 1) [22-24]. Обмен гомоцистеина тесно связан с обменом метионина, который является незаменимой аминокислотой и трансме-тилируется внутриклеточно в гомоцистеин через S-аденозилметионин (S-adenosylmethionine, SAM). Метионин активируется аденозинтрифосфатом и ферментом метионин-аденозилтрансферазой (Methionine-adenosyltransferase, МАТ), что приводит к образованию SAM [1, 25]. SAM является основным биологическим метильным донором в клетках млекопитающих и считается одним из ключевых регуляторов метаболизма, пролиферации, дифференцировки, апоптоза и гибели клеток [26]. SAM синтезируется из метионина и аденозин-трифосфата при действии единственного фермента — MAT (см. рис. 1), существующего в трех различных изоформах (MATI, MATII и M ATI 11), которые являются продуктами двух разных генов — МАТ1А и МАТ2А [27]. Хотя изоферменты МАТ катализируют одну и ту же реакцию, они по-разному регулируются их продуктом — SAM. SAM поддерживает экспрессию MAT1A в гепатоцитах, но ингибирует экспрессию MAT2A [27]. В печени млекопитающих MAT1A является маркером дифференцированного, или зрелого, фенотипа печени, в то время как MAT2A — маркером быстрого роста и дедиффе-ренцировки [28]. Показано также, что экспрессия гена MAT2A имеет решающее значение для клеточного выживания, тогда как SAM играет ключевую роль в регуляции пролиферации клеток [28, 29].
Снижение концентрации SAM как следствие низкого потребления метионина и дефицита фоли-
57
Рис. 1. Взаимосвязь метаболических путей фолата, метионина, гомоцистеина и полиаминов
евой кислоты в основном приводит к дисрегуляции в метилировании ДНК и вовлечено в различные виды рака [30], в том числе и рак ободочной и прямой кишки [31, 32].
Синтезированный SAM может участвовать в двух метаболических путях — трансметилировании и синтезе полиаминов (рис. 2) [1, 26]. SAM, как уже отмечалось, является основным донором биологической метильной группы для различных метилтрансфераз, что приводит к метилированию таких субстратов, как нуклеиновые кислоты (ДНК, РНК), белки и липиды [33], а также к синтезу малых молекул (например, креатина, фосфатидилхолина, адреналина), модификации ксенобиотиков (например, тиолов, арсенита) и инактивации медиаторов (например, адреналина, норадреналина, допамина) [34]. Метилирование ДНК является одной из основных эпигенетических модификаций генома, которая регулирует важные аспекты его функционирования как во время развития, так и у взрослых организмов, в том числе импринтинг и X-хромосомную инактивацию [35].
Продуктом реакции метилирования является S-аденозилгомоцистеин (S-adenosylhomocysteine, SAH), который далее метаболизируется до гомоцистеина с помощью фермента S-адено-зилгомоцистеингидролазы [1, 25]. Гомоцистеин, в свою очередь, является ингибитором метилтрансфераз, поэтому соотношение SAM/SAH является важной детерминантой объема внутриклеточного трансметилирования [36-38].
Гомоцистеин может превратиться в цистеин через цистатионин по пути необратимого транссульфирования [39]. Гомоцистеин может также реметилироваться обратно в метионин (см. рис. 1). Сочетание путей трансметилирования и ремети-лирования представляет собой метиониновый цикл, который происходит в большинстве клеток. Транссульфирование, напротив, имеет ограниченное распределение в тканях и протекает только в печени, почках, кишечнике, поджелудочной железе и надпочечниках [40, 41].
Транссульфирование гомоцистеина в цистеин через цистатионин опосредовано последова-
тельными действиями ферментов цистатионин-ß-синтазы и цистатионин^-лиазы. Оба фермента нуждаются в витамине Be в качестве кофактора. Через путь реметилирования гомоцистеин превращается в метионин с помощью метионин-син-тазы или бетаин-гомоцистеин^-метилтрансфера-зы. Для работы первого фермента, действующего вне митохондрий, необходим в качестве кофактора витамин В12, второй фермент находится внутри митохондрий и в качестве кофактора использует бетаин [42-44].
Исследование М. Riedijk с соавт. с использованием изотопной модели выявило, что желудочно-кишечный тракт метаболизирует 20% потребляемого метионина, который в основном подвергается трансметилированию с превращением в гомоцистеин и далее — транссульфированию до цисте-ина [42]. При этом в желудочно-кишечном тракте осуществляется около 25% всего объема трансметилирования и транссульфирования [40]. В исследовании F. Wilson и соавт. [44] установлено, что печень не играет доминирующей роли в качестве источника плазменного гомоцистеина. Другие ткани с более высоким внутриклеточным уровнем гомоцистеина, чем в плазме, в том числе тонкий кишечник, могут также способствовать гомо-цистеинемии.
СИСТЕМА ПОЛИАМИНОВ
И ЕЕ БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ
Естественные полиамины путресцин, спер-мидин и спермин присутствуют почти в каждой живой клетке в высоких микромолярных или низких миллимолярных концентрациях [10]. Обмену полиаминов и его биологической роли посвящено множество обзоров [41, 45-51]. Полиамины синтезируются из аргинина и SAM с участием аргиназы, превращающей аргинин в орнитин, и орнитинде-карбоксилазы (ОДК), катализирующей декарбокси-лирование орнитина с образованием путресцина, содержащего две аминогруппы. Пропиламиновый фрагмент от SAM после его декарбоксилирования S-аденозилметиониндекарбоксилазой (S-АМДК)
Метионин
МТА
SAM
МАТ S-АМДК
Метилтрансфераза
Декарбокси SAM
СО,
Трансметилирование
Спермин-си нтаза
Спермин
ССАТ
N - Ацетилспермин
ПАО J
Спермидин
„ ССАТ
Спермидин-
синтаза
N - Ацетилспермидин ПАО У
Путресцин
СО,
Л
одк
Орнитин
Синтез полиаминов
58
Рис. 2. Метаболические пути S-аденозилметионина
переносится на путресцин или спермидин, что приводит к образованию спермидина или спермина соответственно. Ферменты, участвующие в этих превращениях, — спермидинсинтаза и спермин-синтаза [1, 26]. В отличие от большого количества сообщений о влиянии гомоцистеина на путь клеточного метилирования за счет изменения уровней SAM [39, 42] существует недостаток информации о его влиянии на синтез полиаминов, хотя теоретически гомоцистеин может повлиять на эти пути.
Внутриклеточные спермин и спермидин разлагаются спермидин/спермин Nl-ацетилтрансферазой (ССАТ) и Nl-ацетилполиаминоксидазой (АПАО). ССАТ является высокоиндуцибельным ферментом, катализирует перенос ацетильной группы из аце-тилкофермента А на аминопропильный фрагмент спермина и спермидина. АПАО ранее описывалась как полиаминоксидаза, но преимущественно катализирует окисление Nl-ацетилспермина и Nl-ацетилспермидина, являющихся продуктом деятельности ССАТ. Продуктами этого окисления являются перекись водорода (H2O2), 3-ацетамино-пропаналь (3-acetaminopropanale) и путресцин или спермидин в зависимости от исходного субстрата [52-54]. Сперминоксидаза (СМО) млекопитающих является индуцибельным ферментом, который специфически окисляет спермин с образованием Н2О2, 3-аминопропаналя (3-АП) и спермидина [53, 54]. В дополнение к синтезу de novo и деградации клеточные концентрации полиаминов также регулируются трансмембранным транспортом, когда клетки получают полиамины из их окружающей среды или экспортируют их в межклеточное пространство.
Установлено и на протяжении нескольких десятилетий изучается участие полиаминов в процессах клеточной пролиферации [55-58]. Полиамины участвуют в разнообразных процессах, вовлеченных в рост и пролиферацию клеток, таких как регуляция транскрипции и трансляции, регуляция ионных каналов и фосфорилирование белков [59-61]. Являясь поликатионами, они стабилизируют структуру ДНК и макромолекул в процессах репликации и биосинтеза белка. Также показано повышение концентрации полиаминов в плазме крови при различных опухолевых процессах [62-69]. Поскольку полиамины играют важную роль в процессах опухолевой пролиферации, в последние годы они активно используются в качестве терапевтической мишени для поиска новых противоопухолевых препаратов [69-71].
В недавнем исследовании S. Ruseva и соавт. [72] изучалось влияние гомоцистеина на биосинтез полиаминов. Установлено, что 08-меченые ами-нопропильные фрагменты включаются в метионин и далее в спермидин и спермин во всех тканях. При этом было выявлено разнонаправленное в количественном отношении действие гомоцистеина на биосинтез полиаминов в зависимости от типа ткани. Так, концентрации спермидина и сперми-
на значимо снижались во всех образцах тканей и плазме за исключением мозга, почек и аорты: в ткани мозга и почек концентрации обоих полиаминов оказались повышенными более чем в пять раз, в аорте наблюдалось небольшое повышение концентрации спермина. Эти данные могут внести определенный вклад в понимание механизмов токсичности гомоцистеина.
ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ ОБМЕНОМ
ПОЛИАМИНОВ, ФОЛАТНЫМ ОБМЕНОМ
И ГОМОЦИСТЕИНОМ
Исследования с использованием изотопов показали относительное восстановление количества метионина в организме за счет обратного превращения гомоцистеина в метионин в ходе реметилирования [73, 74]. Сложность измерения скорости реметилирования гомоцистеина заключается в том, что данная реакция может осуществляться двумя ферментативными путями: катализироваться повсеместно присутствующей метионинсинтетазой, использующей 5-метилтетра-гидрофолат в качестве метильного донора, а также фолатнезависимым путем с помощью бетаин-гомо-цистеин-метилтрансферазы (см. рис. 1), экспресси-руемой только в печени и почках [40]. Ряд работ был посвящен разработкам методик, которые позволили бы различить метильные группы, переносимые двумя гомоцистеин-метилтрансферазами [75-77]. Результаты этих исследований показали, что плазменные уровни реметилированного метионина зависят в большей степени от дефицита предшественника бетаина — холина, а не дефицита фолиевой кислоты. Данный факт может позволить ориентировочно судить о типе и тяжести метаболических блоков, которые вызывают гипергомоци-стеинемию [76-79].
Несмотря на большую чувствительность уровней гомоцистеина к дефициту холина, чем фолата, гомоцистеин является специфичным маркером токсичности блокатора фолатного обмена мето-трексата [3, 4]. МТХ препятствует образованию тетрагидрофолата, ингибируя фермент дигидро-фолатредуктазу [79]. Дигидрофолат не восстанавливается в тетрагидрофолат, который необходим для превращения гомоцистеина в метионин (см. рис. 1), поэтому накопление гомоцистеина при введении высокодозной МТХ является биохимической основой отражения степени подавления синтеза фолатов [80]. Таким образом, уменьшение обратного превращения гомоцистеина в метионин на фоне действия метотрексата не может не оказывать влияния на полиаминовый обмен, поскольку ожидаемо приводит к уменьшению образования их предшественника SAM.
Описанная взаимосвязь фолатного обмена с обменом полиаминов создает предпосылки для влияния агентов, вмешивающихся в фолатный обмен, на обмен полиаминов. В литературе описаны работы, посвященные как прямому влиянию
59
антиметаболитов — ингибиторов фолатного обмена, в частности метотрексата, на обмен полиаминов, так и изучению возможности использования изменений показателей полиаминового обмена, вызываемых данными агентами, в качестве биохимических маркеров для оценки эффективности проводимой терапии. Следует отметить, что объем публикаций в данном направлении несколько ограничен, что открывает определенное поле для исследований.
ПРЯМОЕ ДЕЙСТВИЕ ИНГИБИТОРОВ
ФОЛИЕВОГО ОБМЕНА НА СИСТЕМУ
ПОЛИАМИНОВ
Антагонист фолиевой кислоты МТХ ингибирует синтез тетрагидрофолата, пиримидинов и пуринов, и индуцирует дифференциацию в нескольких клеточных типах. В экспериментах на клетках рака толстой кишки НТ29 метотрексат в концентрации 1 рМ уменьшал пролиферацию и индуцировал дифференциацию, что сопровождалось заметным сокращением внутриклеточных концентраций полиаминов [81]. Было установлено также, что клетки с гиперэкспрессией ОДК устойчивы к МТХ-индуцированному апоптозу за счет снижения внутриклеточного образования активных форм кислорода (АФК) [82]. МТХ может вызвать каспаза-зависимый апоптоз в клетках HL-60 и способствует генерации АФК, что сопровождается разрушением митохондриального мембранного потенциала (Дфт). Путресцин и поглотители АФК могут ингиби-ровать апоптоз, вызванный МТХ, за счет снижения внутриклеточного уровня АФК. Гиперэкспрессия ОДК в родительских клетках приводила к тому же эффекту, что путресцин и поглотители АФК. Кроме того, избыточная экспрессия ОДК предотвращает снижение уровня Bcl-2, поддерживающего Дфт, высвобождение цитохрома С и активацию каспаз 9 и 3, следующую за обработкой МТХ. На мононукле-арных клетках периферической крови было показано [83], что спермидин концентрационнозависимым образом полностью блокирует в эксперименте инги-бирующий эффект 10-еМ МТХ на продукцию иммуноглобулинов M и M-РФ мононуклеарными клетками периферической крови. Из этого следует, что указанное действие МТХ реализуется с участием системы поламинов [83]. Показана также модулирующая роль полиаминов при метотрексатиндуцированном повреждении слизистой оболочки кишечника [84].
Обзор van Ede c соавт. [85] имел целью актуализировать текущее представление механизма действия низких доз МТХ при лечении пациентов с ревматоидным артритом с акцентом на механизмах токсичности. По мнению исследователей, побочные эффекты метотрексата могут лишь частично быть объяснены антагонизмом с фолиевой кислотой и могут также зависеть от его действия на другие сопряженные метаболические пути. К последним относят гомоцистеин-метионин-поли-аминовый путь и пуриновый обмен.
В работе G. Nesher и T. Moore [86] исследовалось противоопухолевое действие ингибитора полиаминового биосинтетического пути метилгли-оксаль-бисгуанил-гидразона (МГБГ) на линиях клеток остеосаркомы человека KH0S-240S, MG-63 и G-292, а также его действие в сочетании с противоопухолевыми препаратами — МТХ и адриамици-ном. Рост этих культивированных клеток остеосаркомы подавлялся МГБГ дозозависимым образом, уровни спермидина и спермина были дозозави-симо снижены, противоопухолевый эффект МГБГ аддитивно потенцировался комбинированной терапией с МТХ и адриамицином.
В 1980-е годы изучалось влияние истощения уровней полиаминов на клеточную гибель in vitro, вызванную специфическими агентами, влияющими на клеточный цикл (винкристином и МТХ), на модели клеток опухоли головного мозга крыс 9L с использованием показателя колониеобразую-щей эффективности в качестве экспериментальной конечной точки [87]. Гибель клеток через 24 ч инкубации с винкристином или MTX была снижена по сравнению с контролем в клетках 9L, предварительно обработанных 1 мМ альфа-дифтормети-лорнитином — необратимым ингибитором ОДК. Устранение альфа-дифторметилорнитин-индуци-рованного истощения полиаминов добавлением 1 мМ экзогенного путресцина предотвращало снижение винкристиновой и метотрексатной цито-токсичности. После 48-часовой обработки 1 мМ альфа-дифторметилорнитином число митотически активных клеток в асинхронно растущих культурах клеток 9L было заметно снижено. Полагают, что уменьшение гибели клеток под действием винкрис-тина и МТХ оказалось результатом ингибирования прохождения ими клеточного цикла, вызванного истощением полиаминов, из-за чего снизилось количество клеток в чувствительных к медикаментам фазах, что привело к уменьшению гибели клеток, вызванной препаратами [87]. Данный факт представляет определенный интерес, поскольку может служить одним из объяснений сложностей, с которыми сталкиваются исследователи при разработке противоопухолевых препаратов на основе агентов, влияющих на биосинтез полиаминов.
Были проведены сравнения между метаболическими эффектами тератогенов дифенилги-дантоина (ДФГ), вызывающего эмбриональный фолатный антагонизм на модели синдрома гидан-тоинового плода у животных, и антагониста фолиевой кислоты — 9-метил-птероилглютаминовой кислоты (9-метил-ПГК) [88, 89]. ДФГ ингибирует ОДК и, соответственно, вызывает снижение уровня путресцина, а также образующихся из него полиаминов — спермидина и спермина. В противоположность этому у эмбрионов крыс, получавших 9-метил-ПГК, активность ОДК находилась на уровне, сходном с контрольной группой, а также были повышены уровни путресцина, спермидина и спермина. В сравнении с работой R. Singh и соавт. [81],
60
видимо, можно предположить, что антифолаты МТХ и 9-метил-ПГК действуют на полиаминовый обмен разными путями.
D. Russell [89] проводил исследование влияния МТХ на уровни активности ключевых ферментов их биосинтеза в опухолевой ткани. In vivo был проведен эксперимент на мышах BDF1 с подсаженными клетками лейкемии L1210, взятыми от мышей-носителей асцитных опухолей DBA/2. В качестве объекта исследования была выбрана селезенка, поскольку она быстро инвазируется асцитными опухолевыми клетками и таким образом точно отражает активность опухоли в течение всего времени ее развития. МТХ — наиболее эффективный антилейкемический препарат с точки зрения увеличения медианы выживаемости — также продемонстрировал лучшую результативность по сравнению с цитозин-арабинозидом в отношении ингибирования ферментов биосинтеза полиаминов и снижения накопления полиаминов опухолевыми клетками. Уровни полиаминов составили 54,8% для путресцина, 33,9% — для спермидина, 64,8% — для спермина по сравнению с контрольной группой мышей с опухолями, и соответственно 79; 56 и 48,9% по сравнению с контрольной группой здоровых мышей. Разная степень снижения уровней полиаминов по сравнению таковыми в указанных группах может говорить о различии механизмов, вовлеченных в этот процесс в группе здоровых мышей и в группе мышей с опухолями. Активность ОДК снижалась на фоне действия метотрексата до уровня 80% по сравнению с нелечеными животны-ми-опухоленосителями, но не достигала исходных нормальных значений, оставаясь в 3 раза выше активности, показанной для здоровых мышей [89].
УРОВНИ ПОЛИАМИНОВ КАК ПОКАЗАТЕЛИ
ОТВЕТА ОРГАНИЗМА НА ТЕРАПИЮ
ИНГИБИТОРАМИ ФОЛАТНОГО ОБМЕНА
Кратко рассмотрим несколько работ, посвященных исследованиям возможности использования показателей полиаминового обмена в качестве критериев ответа организма на проводимую терапию для контроля ее эффективности.
Признание значимости уровней полиаминов и внимание к их изменениям при проведении противораковой лекарственной терапии может иметь клиническое применение. К такому выводу пришли S. Watanabe и соавт. [90], изучавшие действие МТХ на массу тела, вес органа и концентрации путресцина, спермидина, спермина, которые измеряли в 14 различных тканях у крыс после 5-дневного введения МТХ. Все три полиамина показали статистически значимое снижение в тимусе и селезенке животных. Уровни путресцина были снижены в семенных пузырьках, почках, печени и тонком кишечнике крыс, получавших МТХ.
Исследование М. Taniguchi с соавт. [91] показало, что уровни полиаминов могут быть использованы в качестве биохимических маркеров для
мониторинга эффективности химиотерапии опухолей мочевого пузыря. В эксперименте in vivo на крысах изучалось, могут ли изменения уровней полиаминов в тканях и крови быть полезными биохимическими маркерами для мониторинга эффективности химиотерапии опухолей мочевого пузыря. Определялись концентрации полиаминов в мочевом пузыре и в крови самцов крыс линии F344 с карциномой мочевого пузыря, индуцированной ^бутил-^(4-гидроксибутил)-нитрозамином после химиотерапии цисплатином, МТХ и пирарубици-ном (Pirarubicin). Уровни спермидина, спермина и полиаминов в целом как в мочевом пузыре, так и в крови леченых крыс были значительно ниже, чем в контрольной группе животных. В клиническом исследовании, опубликованном этой же группой ученых [92], авторы делают вывод о полезности использования уровней полиаминов крови в качестве биохимических маркеров для мониторинга эффективности химиотерапии при опухоли мочевого пузыря. Концентрации полиаминов в крови были определены у 26 пациентов с инвазивным раком мочевого пузыря после химиотерапии цисплатином, МТХ и пирарубицином с последующим хирургическим лечением. Средняя скорость регрессии опухоли после химиотерапии составила 40,8%. Через 1 нед после проведения химиотерапии уровни спермина и общий уровень полиаминов у больных с полным и частичным клиническим ответом были значительно ниже, чем у больных без клинического ответа. Аналогично через 1 нед после химиотерапии уровни спермина и общие уровни полиаминов у больных с 3-й и 2-й степенями пато-морфоза были значительно ниже, чем у пациентов со степенью 1b, 1а и 0. Показана также корреляция между снижением уровней путресцина и спермидина и клинической ремиссией, и, наоборот, клиническое прогрессирование на фоне увеличения уровней полиаминов крови у больных с диагностированным раком молочной железы IV стадии [93]. Эти факты установлены для комбинированного химиотерапевтического лечения, включавшего комбинации карминомицин-дибромодульцитол и циклофосфамид-метотрексат-5-фторурацил.
МТХ вмешивается в полиаминовый метаболизм в противоположность преднизону и гидроксихло-рохину, что связано с его терапевтическим эффектом при ревматоидном артрите [94]. Известен факт повышения уровней полиаминов в активированных лимфоцитах, в том числе лимфоцитах периферической крови, у пациентов с ревматоидным артритом, что играет важную роль в модуляции иммуноопосредованных клеточных реакций. Исследования in vitro показали, что МТХ вмешивается в полиаминовый синтез. В исследовании были оценены реакции полиаминового обмена в ответ на введение метотрексата в сравнении с другими антиревматоидными агентами и установлено, что они коррелируют с клиническим и иммунологическим ответом. Содержание полиаминов
61
в лимфоцитах периферической крови определяли у 14 больных ревматоидным артритом в начале лечения МТХ (n=8), гидроксихлорохином (n=3) или преднизолоном (n=3), а затем ежемесячно в течение 4 мес. Ежемесячно оценивали также синтез IgM-ревматоидного фактора в лимфоцитах периферической крови и болезненность суставов. Были получены следующие результаты. Уровень полиаминов (спермина и спермидина) достоверно снизился на 55% за 3 мес в группе метотрексата по сравнению с 4 и 9% в группах гидроксихлорохи-нона и преднизолона соответственно. Однако групповые различия в клиническом и иммунном ответе не были значимыми. В группе МТХ была положительная корреляция между уровнями полиаминов и болезненностью суставов. Такой корреляции не наблюдалось в других группах [94].
Еще одна работа представляется достойной внимания. Доступные исследования указывают, что полиамины и метилирование ДНК прямо или косвенно взаимосвязаны метаболически и физиологически в отношении регулирования роста клеток, дифференцировки и развития рака. Как поли-аминовый метаболизм, так и метилирование ДНК играют важную роль в нормальном и злокачественном росте. Эти соображения приводят к предположению, что, воздействуя на оба пути, можно достичь более глубокого и эффективного ингиби-рующего действия на рост злокачественных клеток. Специфические ингибиторы или препараты, которые вмешиваются в эти метаболические пути, оказались потенциальными противоопухолевыми агентами. Поскольку ДНК-метилирование и метаболизм полиаминов зависит от общего предшественника SAM, можно предположить наличие взаимосвязи между обоими путями. В предыдущих исследованиях было показано, что 6-МП (6-мер-каптопурин) — хорошо известный препарат для лечения острого лимфобластного лейкоза, так же как МТХ, ингибирует метилирование ДНК и индуцирует апоптоз в злокачественных клетках крови. Результаты клинической практики показали, что комбинированное лечение 6-МП, МТХ и препаратами, затрагивающими полиаминовый метаболизм, имеет аддитивное или синергетическое воздействие на рост, выживаемость и/или апоптоз лейкозных клеток. Такая комбинированная терапия может иметь большое клиническое значение для пациентов, у которых терапия с использова-
нием ингибиторов пуринового обмена оказалась неудачной [95].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
При проведении терапевтического лекарственного мониторинга высоких доз метотрексата гомоцистеин является чувствительным и специфичным маркером его токсичности, биохимической основой чего служит антифолатный механизм действия этого противоопухолевого препарата. Метаболически гомоцистеин связан с такими важными механизмами, как трансметилирование и, соответственно, эпигенетическая регуляция работы генома, антиоксидантная защита организма, полиаминовый обмен. В обзоре рассмотрены сложные взаимосвязи указанных метаболических путей. Ввиду наличия общего биохимического предшественника для гомоцистеина и полиаминов — S-аденозилметионина — пути образования гомоцистеина и полиаминов оказываются взаимосвязанными и в некоторой степени конкурентными, а также могут взаимно влиять друг на друга. Можно утверждать, что гомоцистеин является чувствительным и специфическим маркером степени подавления фолатного обмена. Уровни полиаминов, в свою очередь, могут служить отражением наблюдаемого ответа организма на проводимую противоопухолевую терапию и терапию антифолатными препаратами в частности. Несмотря на то, что эти пути изучаются уже на протяжении десятилетий, многие нюансы остаются невыясненными и открывают широкую область для исследований. Раскрытие новых закономерностей в изменении полиаминового обмена в его взаимосвязи с пре-вращениями гомоци-стеина в ходе мониторинга терапии высоких доз метотрексата, как представляется, внесет вклад в понимание механизмов ответа организма на проводимое лечение, будет иметь клиническое значение и способствовать персонализации лекарственной терапии пациентов с онкозаболеваниями.
ИСТОЧНИК ФИНАНСИРОВАНИЯ
Не указан.
КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ
Авторы подтверждают отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА
62
1. Borman P, Ta§ba§ 0, Karabulut H, Tukun A, Yorgancioglu R. Thymidylate synthase genetic polymorphism and plasma total homocysteine level in a group of Turkish patients with rheumatoid arthritis: relationship with disease activity and methotrexate toxicity. Rev Bras Reumatol. 2015 Nov-Dec;55(6):485-92. doi: 10.1016/j. rbr.2014.12.001.
2. Kubota M, Nakata R, Adachi S, Watanabe K, Heike T, Takeshita Y, Shima M. Plasma homocysteine, methionine and S-adenosylhomocysteine levels following high-dose methotrexate treatment in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia or Burkitt lymphoma: association with hepatotoxic-ity. Leuk Lymphoma. 2014 Jul;55(7):1591-5. doi: 10.3109/10428194.2013.850684.
3. RQhs H, Becker A, Drescher A, Panetta JC, Pui CH, Relling MV, Jaehde U. Population PK/PD model of homocysteine concentrations after high-dose methotrexate treatment in patients with acute lymphoblastic leukemia. PLoS One. 2012;7(9):e46015. doi: 10.1371/journal.pone.0046015.
4. Стрижевская А.М., Головня Е.Г., Дзампаев А.З., Байкова В.Н. Биохимические критерии токсичности терапии высокими дозами метотрексата у детей с остеосаркомой // Успехи молекулярной онкологии. — 2015. — №1 — С. 82-89. [Strizhevskaya AM, Golovnya EG, Dzampaev AZ, et al. Biochemical criteria of toxicity of therapy with high doses of methotrexatein children with osteosarcoma. Advances in molecular oncology. 2015;(1):82-89. (In Russ).]
5. Стрижевская А.М., Погодина Е.А., Лебедева А.В., и др. Задержка выведения метотрексата у ребенка с остеосаркомой // Детская онкология. — 2011. — №2 — С. 39-41. [Strizhevskaya AM, Pogodina EA, Lebedeva AV, et al. Zaderzhka vyvedeniya metotrek-sata u rebenka s osteosarkomoi. Pediatric oncology. 2011;(2):39-41. (In Russ).]
6. Стрижевская А.М., Погодина Е.А., Лебедева А.В., и др. Гепатотоксичность при терапии метотрексатом детей с остеосаркомой // Детская онкология. —
2012. — №1-2 — С. 87-90. [Strizhevskaya AM, Pogodina EA, Lebedeva AV, et al. Gepatotoksichnost' pri terapii metotreksatom detei s osteosarkomoi. Pediatric oncology. 2012;(1-2):87-90. (In Russ).]
7. Стрижевская А.М., Погодина Е.А., Шварова А.В., и др. Гомоцистеин — биохимический критерий токсичности терапии высокими дозами метотрексата у детей с остеосаркомой // Детская онкология. —
2013. — №1-3 — С. 39-42. [Strizhevskaya AM, Pogodina EA, Shvarova AV, et al. Gomotsistein — biokhimicheskii kriterii toksichnosti terapii vyso-kimi dozami metotreksata u detei s osteosarkomoi. Pediatric oncology. 2013;(1-3):39-42. (In Russ).]
8. Стрижевская А.М., Шварова А.В., Иванова Н.М., Байкова В.Н. Влияние терапии высокими дозами метотрексата на активность антиоксидантных ферментов у детей, больных остеосаркомой // Детская онкология. — 2012. — №4 — С. 23-28. [Strizhevskaya AM, Shvarova AV, Ivanova NM, Baikova VN. Vliyanie terapii vysokimi dozami metotreksata na aktivnost' antioksidantnykh fermen-tov u detei, bol'nykh osteosarkomoi. Pediatric oncology. 2012;(4):23-28. (In Russ).]
9. Стрижевская А.М., Погодина Е.А., Шварова А.В., и др. Гомоцистеин — биохимический показатель токсичности ВД МТХ при остеосаркоме у детей. / V Съезд детских онкологов России: «Детская онкология РФ»; Июнь 5-7, 2012; Москва. [Strizhevskaya AM, Pogodina EA, Shvarova AV, et al. Gomotsistein — biokhimicheskii pokazatel' toksichnosti VD MTKh pri osteosarkome u detei. (Congress proceedigs) V S'ezd detskikh onkologov Rossii: «Detskaya onkologiya RF»; 2012 jun 5-7; Moscow. (In Russ).]
10. Стрижевская А.М., Погодина Е.А., Шварова А.В., и др. Биохимические показатели гепатотоксич-
ности при ВД МТХ у детей. / V Съезд детских онкологов России: «Детская онкология РФ»; Июнь 5-7, 2012; Москва. — С. 52. [Strizhevskaya AM, Pogodina EA, Shvarova AV, et al. Biokhimicheskie pokazateli gepatotoksichnosti pri VD MTKh u detei. (Congress proceedigs) V S'ezd detskikh onkologov Rossii: «Detskaya onkologiya RF»; 2012 jun 5-7; Moscow. p. 52. (In Russ).]
11. Погодина Е.А., Стрижевская А.М., Шварова А.В., и др. Опыт применения препаратов адеметионина для коррекции нарушений антиоксидантного статуса у детей, получающих терапию высокими дозами метотрексата. / V Съезд детских онкологов России: «Детская онкология РФ»; Июнь 5-7, 2012; Москва. — С. 54. [Pogodina EA, Strizhevskaya AM, Shvarova AV, et al. Opyt primeneniya preparatov ademetionina dlya korrektsii narushenii antioksidantnogo statusa u detei, poluchayushchikh terapiyu vysokimi dozami metotreksata. (Congress proceedigs) V S'ezd detskikh onkologov Rossii: «Detskaya onkologiya RF»; 2012 jun 5-7; Moscow. p. 54. (In Russ).]
12. Погодина Е.А., Стрижевская А.М., Шварова А.В., и др. Изменения антиоксидантного статуса у детей, больных остеосаркомой, при терапии высокими дозами метотрексата. / V Съезд детских онкологов России: «Детская онкология РФ»; Июнь 5-7, 2012; Москва. — С. 55. [Pogodina EA, Strizhevskaya AM, Shvarova AV, et al. Izmeneniya antioksidantnogo statusa u detei, bol'nykh osteosarkomoi, pri terapii vysokimi dozami metotreksata. (Congress proceedigs) V S'ezd detskikh onkologov Rossii: «Detskaya onkologiya RF»; 2012 jun 5-7; Moscow. p. 55. (In Russ).]
13. Байкова В.Н., Стрижевская А.М., Лебедева А.В. Биохимические исследования. В кн.: Детская онкология. Национальное руководство. — М.; 2012. — С. 89-99. [Baikova VN, Strizhevskaya AM, Lebedeva AV. Biokhimicheskie issledovaniya. In: Detskaya onkologiya. Natsional'noe rukovodstvo. Moscow; 2012. p. 89-99. (In Russ).]
14. Стрижевская А.М., Головня Е.Г., Кулешова И.С., и др. Терапевтический лекарственный мониторинг метотрексата при применении его в высоких дозах для лечения остеосаркомы у детей // Фармакокинетика и фармакодинамика. — 2016. — №1 — С. 48-53. [Strizhevskaya AM, Golovnya EG, Kuleshova IS, et al. Therapeutic drug monitoring of methotrexate after its administration in high doses for osteosarcoma treatment in children. Farmakokinetika i farmakodinamika. 2016;(1):48-53 (In Russ).]
15. Стрижевская А.М., Сенжапова Э.Р., Дзампаев А.З., Байкова В.Н. Потенциальный критерий фармако-динамического эффекта высоких доз метотрексата — гомоцистеин // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 2014. — №2 — С. 40-44. [Strizhevskaya AM, Senzhapova ER, Dzampaev AZ, Baykova VN. Potential marker of the pharmacodynamic effect of high doses of methotrexate — homocysteine. Patol Fiziol Eksp Ter. 2014;(2):40-44. (In Russ).]
63
16. MacCoss MJ, Fukagawa NK, Matthews DE. Measurement of intracellular sulfur amino acid metabolism in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001;280:E947-E955.
17. Schulz RJ. Homocysteine as a biomarker for cognitive dysfunction in the elderly. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007;10:718-723. doi: 10.1097/ MC0.0b013e3282f0cfe3
18. Igarashi K, Kashiwagi K. Modulation of protein synthesis by polyamines. IUBMB Life. 2015 Mar;67(3):160-9. doi: 10.1002/iub.1363.
19. Pasini A, Caldarera CM, Giordano E. Chromatin remodeling by polyamines and polyamine analogs. Amino Acids. 2014 Mar;46(3):595-603. doi: 10.1007/s00726-013-1550-9.
20. Park MH, Igarashi K. Polyamines and their metabolites as diagnosticmarkers of human diseases. Biomol Ther. (Seoul). 2013;21:1-9. doi: 10.4062/ biomolther.2012.097
21. Uemura T, Nakamura M, Sakamoto A, Suzuki T, Dohmae N, Terui Yu, Tomitori H, Casero RA, Kashiwagi K, Igarashi K. Decrease in acrolein toxicity based on the decline of polyamineoxidases. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 2016;79:151-157. doi: 10.1016/j.biocel.2016.08.039
22. Finkelstein J. The metabolism of homocysteine: pathway and regulation. Eur J Pediatr. 1998; 157:S40-S44.
23. Bauchart-Thevret C, Stoll B, Burrin DG. Intestinal metabolism of sulfur amino acids. Nutrition Research Reviews. 2009;22:175-187. doi: 10.1017/ S0954422409990138
24. Giovannucci E, Rimm EB, Ascherio A, et al. Alcohol, low-methionine — low-folate diets, and risk of colon cancer in men. J Natl Cancer Inst. 1995;87:265-273.
25. Miller A, Kelly G. Homocysteine Metabolism: Nutritional Modulation and Impact on Health and Disease. Alternative Medicine Review. 1997;2:234-254.
26. Martinez-Lopez N, Varela-Rey M, Ariz U, et al. S-adenosylmethionine and proliferation: new pathways, new targets. Biochem Soc Trans. 2008;36:848-852. doi: 10.1042/BST0360848
27. Brosnan JT, Brosnan ME. The sulfur-containing amino acids: an overview. J Nutr. 2006;136:1636S-1640S.
28. Lu SC, Mato JM. Role of methionine adenosyltrans-ferase and S-adenosylmethionine in alcohol-associated liver cancer. Alcohol. 2005;35:227-234. doi: 10.1016/j.alcohol.2005.03.011
29. Ito K, Ikeda S, Kojima N, et al. Correlation between the expression of methionine adenosyltransfer-ase and the stages of human colorectal carcinoma. Surg Today. 2000;30:706-710. doi: 10.1007/ s005950070081
30. Carrer A, Wellen K. Metabolism and epigenetics: a link cancer cells exploit. Curr Opin Biotechnol. 2015 August;34:23-29. doi:10.1016/j.cop-bio.2014.11.012.
31. Mato JM, CorralesFJ, LuSC,et al. S-adenosylmethionine: a control switch that regulates liver function. FASEB J. 2002;16:15-26. doi: 10.1096/fj.01-0401
32. Kim YI. Nutritional epigenetics: impact of folate deficiency on DNA methylation and colon cancer susceptibility. J Nutr. 2005;135:2703-2709.
33. Chen H, Xia M, Lin M, et al. Role of methionine adenosyltransferase 2A and S-adenosylmethionine in mitogen-induced growth of human colon cancer cells. Gastroenterology. 2007;133:207-218. doi: 10.1053/j.gastro.2007.03.114
34. ChiangPK, Gordon RK,Tal J, et al. S-adenosylmethionine and methylation. FASEB J. 1996;10:471-480.
35. Brosnan JT, da Silva R, Brosnan ME. Amino acids and the regulation of methyl balance in humans. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007;10:52-57. doi: 10.1097/MC0.0b013e3280110171
36. Cantoni GL. The centrality of S-adenosyl-homocysteinase in the regulation of the biological utilization of S-adenosylmethionine in Biological Methylation and Drug Design. Experimental and Clinical Roles of S-adenosyl-methionine. Clifton, NJ: The Humana Press.1986. P. 227-38. doi: 10.1007/978-1-4612-5012-8_19
37. Finkelstein JD. Methionine metabolism in mammals. J Nutr Biochem. 1990;1:228-37. doi: 10.1016/0955-2863(90)90070-2
38. Chen N, Yang F, Capecci L, et al. Regulation of homocysteine metabolism and methylation in human and mouse tissues. FASEB J. 2010;24:2804-2821. doi: 10.1096/fj.09-143651
39. Shoveller AK, Stoll B, Ball RO, et al. Nutritional and functional importance of intestinal sulfur amino acid metabolism. J Nutr. 2005;135:1609-1612. doi: 10.1017/S0954422409990138
40. Moinard C., Cynober L., de Bandt J. Polyamines: metabolism and implications in human diseases. Clin Nutr. 2005; 24:184-197. doi: 10.1016/j. clnu.2004.11.001
41. Chang H, Zhang T, Zhang Z, et al. Tissue-specific distribution of aberrant DNA methylation associated with maternal lowfolate status in human neural tube defects. J Nutr Biochem. 22 (2011;1172-1179. doi: 10.1016/j.jnutbio.2010.10.003
42. Riedijk MA, Stoll B, Chacko S, et al. Methionine transmethylation and transsulfuration in the piglet gastrointestinal tract. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:3408-3413. doi: 10.1073/ pnas.0607965104
43. Storch KJ, Wagner DA, Burke JF, et al. Quantitative study in vivo of methionine cycle in humans using [methyl-2H3]- and [1-13C]methionine. Am J Physiol. 1988;255:E322-E331.
44. Wilson FA, van den Borne JJ, Calder AG, et al. Tissue methionine cycle activity and homocysteine metabolism in female rats: impact of dietary methionine and folate plus choline. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009;296:E702-E713. doi: 10.1152/ ajpendo.90670.2008
45. Reik W, Dean W. DNA methylation and mammalian epigenetics. Electrophoresis. 2001;22:2838-2843. doi: 10.1002/1522-2683(200108)22:14<2838::AID-ELPS2838>3.0.C0;2-M
64
46. Michael AJ. Biosynthesis of polyamines and poly-amine-containing molecules. Biochem J. 2016 Aug 1;473(15):2315-29. doi: 10.1042/BCJ20160185
47. Nakanishi S, Cleveland JL. Targeting the polyamine-hypusine circuit for the prevention and treatment of cancer. Amino Acids. 2016 Jun 29. [Epub ahead of print] doi: 10.1007/s00726-016-2275-3
48. Bassiri H, Benavides A, Haber M, Gilmour SK, Norris MD, Hogarty MD. Translational development of difluoromethylornithine (DFMO) for the treatment of neuroblastoma. Transl Pediatr. 2015 Jul;4(3):226-38. doi: 10.3978/j.issn.2224-4336.2015.04.06.
49. Gerner EW, Meyskens FL Jr. Polyamines and cancer: old molecules, new understanding. Nat Rev Cancer. 2004;4:781-792. doi: 10.1038/nrc1454
50. Nowotarski SL, Feith DJ, Shantz LM. Skin Carcinogenesis Studies Using Mouse Models with Altered Polyamines. Cancer Growth Metastasis. 2015 Aug 9;8(Suppl. 1):17-27. doi: 10.4137/CGM. S21219. eCollection 2015.
51. Фролов В.А., Сяткин С.П., Гридина Н.Я., Драгунцова Н.Г., Веселова О.И., Чунихин А.Ю., Маслов В.П., Ушенин Ю.В. Механизм иммуносу-прессии при глиомах головного мозга. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2011. С. 11-17.
52. Lee J, Sperandio V, Frantz DE, et al. An alternative polyamine biosynthetic pathway is widespread in bacteria and essential for biofilm formation in Vibrio cholerae. J Biol Chem. 2009;284:9899-9907. doi: 10.1074/jbc.M900110200
53. Tait GH. A new pathway for the biosynthesis of spermidine. Biochem Soc Trans. 1976;4:610- 612.
54. Yamamoto S, Nagata S, Kusaba K. Purification and characterization of homospermidine synthase in Acinetobacter tartarogenes ATCC 31105. J Biochem. 1993;114:45-49.
55. Ober D, Harms R, Witte L, Hartmann T. Molecular evolution by change of function. alkaloidspecific homospermidine synthase retained all properties of deoxyhypusine synthase except binding the eIF5A precursor protein. J Biol Chem. 2003;278:12805-12812. doi: 10.1074/jbc.M207112200
56. Takahashi T, Kakehi JI. Polyamines: ubiquitous polyca-tions with unique roles in growth and stress responses. Ann Bot (Lond). 2010;105:1-6. doi: 10.1093/ aob/mcp259
57. Pegg AE. Mammalian polyamine metabolism and function. IUBMB Life. 2009;61:880-894. doi: 10.1002/iub.230
58. Anthony E. Pegg, Robert A. Casero Jr. Current Status of the Polyamine Research Field. Methods Mol Biol. 2011;720:3-35. doi:10.1007/978-1-61779-034-8_1.
59. Wu H, Min J, Ikeguchi Y, et al. Structure and mechanism of spermidine synthases. Biochemistry. 2007;46:8331-8339. doi: 10.1021/bi602498k
60. Wu H, Min J, Zeng H, McCloskey DE, et al. Crystal structure of human spermine synthase: implications of substrate binding and catalytic mechanism. J Biol
Chem. 2008;283:16135-16146. doi: 10.1074/jbc. M710323200
61. Pegg AE, Michael AJ. Spermine synthase. Cell Mol Life Sci. 2010;67:113-121. doi: 10.1007/s00018-009-0165-5
62. Igarashi K, Kashiwagi K. Modulation of cellular function by polyamines. Int J Biochem Cell Biol. 2010;42:39-51. doi: 10.1016/j.biocel.2009.07.009
63. Tabib A, Bachrach U. Activation of the proto-oncogene c-myc and c-fos by c-ras: involvement of polyamines. Biochem Biophys Res Commun. 1994;202:720-727. doi: 10.1006/bbrc.1994.1990
64. Panagiotidis CA, Artandi S, Calame K, Silverstein SJ. Polyamines alter sequence-specific DNA-protein interactions. Nucleic Acids Res. 1995;23:1800-1809 doi: 10.1093/nar/23.10.1800
65. Childs AC, Mehta DJ, Gerner EW. Polyamine-dependent gene expression. Cell Mol Life Sci. 2003;60:1394-1406. doi: 10.1007/s00018-003-2332-4
66. Seiler N. Polyamine oxidase, properties and functions. Prog Brain Res. 1995;106:333-344.
67. Casero RA, Pegg AE. Polyamine catabolism and disease. Biochem J. 2009;421:323-338.
68. Pegg AE. Mammalian polyamine metabolism and function. IUBMB Life. 2009;61:880-894. doi: 10.1002/iub.230
69. Battaglia V, DeStefano C, et al. Polyamine catabolism in carcinogenesis: potential targets for chemotherapy and chemoprevention. Amino Acids Apr. 2013. doi: 10.1007/s00726-013-15 2 9-6.
70. Сяткин С.П., Неборак Е.В., Федорончук Т.В., и др. Прогнозирование антипролиферативных свойств производных анилинового ряда и диок-саборининопиридина путем оценки их влияния на скорость окислительного дезаминирования путресцина и полиаминов // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. — 2011. — Т.9. — №10 — С. 53-56. [Syatkin SP, Neborak KV, Fedoronchuk TV, et al. Prediction of antiproliferative properties of dioxa-boreninopyridine and aniline derivatives as evaluation of its influence on rate of oxidative deamina-tion of putrescine and polyamines. Problems of biological, medical, and pharmaceutical chemistry. 2011;9(10):53-56. (In Russ).]
71. Сяткин С.П., Березов Т.Т., Федорончук Т.В., и др. Влияние химических аналогов полиаминов, декарбоксилированного орнитина и S-аденозилметионина на скорость синтеза полиаминов в тест-системах из тканей с повышенной пролиферацией // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. — 2010. — №3 — С. 9-14. [Siatkin SP Berezov ТТ, Fedoronchuk TV, et al. The influence of chemical polyamines analogs, decarboxylated ornithine and s-(adenosyl)-methionine on the polyamine synthsis velocity in test-systems from tissues with high proliferation. Vestnik Rossiiskogo universiteta druzhby narodov. Seriya: Meditsina. 2010;(3):9-14. (In Russ).]
65
72. Ruseva S, Lozanov V, Markova P, Girchev R, Mitev V. In vivo investigation of homocysteine metabolism to polyamines by high resolution accurate mass spectrometry and stable isotope labeling. Analytical Biochemistry. 2014. doi: http://dx.doi. org/10.1016/j.ab.2014.04.007.
73. Ball RO, Courtney-Martin G, Pencharz PB. The in vivo sparing of methionine by cysteine in sulfur amino acid requirements in animal models and adult humans. J Nutr. 2006;136:1682S-1693S. doi:
74. Storch KJ, Wagner DA, Burke JF, et al. [1-13C; meth-yl-2H3]methionine kinetics in humans: methionine conservation and cystine sparing. Am J Physiol. 1990;258:E790-E798. doi:
75. Tessari P, Coracina A, Kiwanuka E, et al. Effects of insulin on methionine and homocysteine kinetics in type 2 diabetes with nephropathy. Diabetes. 2005;54:2968-2976. doi: 10.2337/ diabetes.54.10.2968
76. Davis SR, Stacpoole PW, Williamson J, et al. Tracer-derived total and folate-dependent homocysteine remethylation and synthesis rates in humans indicate that serine is the main one-carbon donor. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;286:E272-E279. doi: 10.1152/ajpendo.00351.2003
77. Hoffer LJ. Homocysteine remethylation and transsudation. Metabolism. 2004;53:1480-1483. doi: 10.1016/j.metabol.2004.06.003
78. Shinohara Y, Hasegawa H, Ogawa K, et al. Distinct effects of folate and choline deficiency on plasma kinetics of methionine and homocysteine in rats. Metabolism. 2006;55:899-906. doi: 10.1016/j. metabol.2006.02.017
79. Rühs H, Becker A, Drescher A, et al. Population PK/PD model of homocysteine concentrations after high-dose methotrexate treatment in patients with acute lymphoblastic leukemia. PLoS One. 2012;7(9):1-8. doi: 10.1371/j ournal. pone.0046015
80. Valik D, Sterba J, Bajciova V, Demlova R. Severe encephalopathy induced by the first but not the second course of high-dose methotrexate mirrored by plasma homocysteine elevations and preceded by extreme differences in pretreatment plasma folate. Oncology. 2005;69(3):269-72. doi: 10.1159/0000 88334
81. Singh R, Fouladi-Nashta AA, Li D, Halliday N, Barrett DA, Sinclair KD. Methotrexate induced differentiation in colon cancer cells is primarily due to purine deprivation. J Cell Biochem. 2006 Sep 1;99(1):146-55. doi: 10.1002/jcb.20908
82. Huang C, Hsu P, Hung Y, et al. Ornithine decarboxylase prevents methotrexate-induced apoptosis by reducing intracellular reactive oxygen species production. Apoptosis. 2005 Aug;10(4):895-907. doi: 10.1007/s10495-005-2947-z
83. Sonoda J, Hibasami H, Yamada H, Fujinami S, Nakashima K, Ogihara Y. Methylglyoxal bis (cyclo-pentylamidinohydrazone) (MGBCP): antitumor effect
against human osteosarcoma cells and combined effect with methotrexate, adriamycin and 4-hydro-peroxyifosfamide. Anticancer Res. 1995 May-Jun;15(3):907-9.
84. Gao F, Tomitori H, Igarashi K, Horie T. Correlation between methotrexate-induced intestinal damage and decrease in polyamine content. Life Sci. 2002 Dec 27;72(6):669-76.
85. van Ede AE, Laan RF, Blom HJ, De Abreu RA, van de Putte LB. Methotrexate in rheumatoid arthritis: an update with focus on mechanisms involved. Semin Arthritis Rheum. 1998 Apr;27(5):277-92. doi: 10.1016/S0049-0172(98)80049-8
86. Nesher G, Moore TL. The in vitro effects of meth-otrexate on peripheral blood mononuclear cells. Modulation by Methyl Donors and Spermidine. Arthritis and Rheumatism. July 1990;33(7). doi: 10.1002/art.1780330706
87. Alhonen-Hongisto L, Hung DT, Deen DF, Marton LJ. Decreased cell kill of vincristine and methotrex-ate against 9L rat brain tumor cells in vitro caused by alpha-difluoromethylornithine-induced polyamine depletion. Cancer Res. 1984 Oct;44(10):4440-2.
88. Parker LE, Netzloff ML. Decreased ornithine decarboxylase in the fetal hydantoin syndrome. Ann Clin Lab Sci. 1982 May-Jun;12(3):216-22. doi: 00917370/82/0500-0216
89. Russell DH. Effects of methotrexate and cytosine ara-binoside on polyamine metabolism in a mouse L1210 leukemia. Cancer Res. 1972 Nov;32(11):2459-62.
90. Watanabe S, Sato S, Nagase S, Shimosato K, Ohkuma S. Effects of methotrexate and cyclophosphamide on polyamine levels in various tissues of rats. J Drug Target. 1999;7(3):197-205. doi: 10.3109/10611869909085502
91. Taniguchi M, Minoshima K, Takeuchi T, et al. Changes in tissue and blood polyamine levels following chemotherapy in rats with urinary bladder carcinoma induced by N-butyl-N-(4-hydroxybutyl) nitos-amine in rats. Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi. 1997 Nov;88(11):945-9.
92. Taniguchi M, Minoshima K, Takeuchi T, et al. Changes in blood polyamine levels following chemotherapy in patients with invasive urinary bladder carcinoma. Nihon Hinyokika Gakkai Zasshi. 1998 Mar;89(3):434-40.
93. Nissen E, Dettmer R, Fiedler D, Bodammer M. Polyamines and their significance for control of cancer chemotherapy (author's transl). Arch Geschwulstforsch. 1980;50(4):336-40.
94. Nesher G, Osborn TG, Moore TL. Effect of treatment with methotrexate, hydroxychloroquine, and predni-sone on lymphocyte polyamine levels in rheumatoid arthritis: correlation with the clinical response and rheumatoid factor synthesis. Clin Exp Rheumatol. 1997 Jul-Aug;15(4):343-7.
95. Schipper RG, van den Heuvel LP, Verhofstad AA, De Abreu RA. Polyamines and DNA methylation in childhood leukaemia. Biochem Soc Trans. 2007 Apr;35(Pt 2):331-5. doi: 10.1042/BST0350331
66
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Неборак Екатерина Владиславовна, кандидат биологических наук, младший научный сотрудник экспресс-лаборатории НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Адрес: 115478, Москва, Каширское ш., д. 23, тел.: +7 (499) 324-62-71, e-mail: katevladis@mail.ru, SPIN-код: 4577-8866, ORCID: http://orcid.org/0000-0002-9336-7041
Лебедева Анна Витальевна, младший научный сотрудник экспресс-лаборатории НИИ клинической
онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Адрес: 115478, Москва, Каширское ш., д. 23, тел.: +7 (499) 324-13-34,
SPIN-код: 779-7389, ORCID: http://orcid.org/-0000-0001-5881-1795
Головня Евгений Геннадьевич, младший научный сотрудник экспресс-лаборатории НИИ клинической
онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России
Адрес: 115478, Москва, Каширское ш., д. 23, тел.: +7 (499) 324-13-34,
SPIN-код: 5248-4702, ORCID: http://orcid.org/ 0000-0003-3446-9176
Горячева Ирина Олеговна, врач клинико-лабораторной диагностики экспресс-лаборатории НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Адрес: 115478, Москва, Каширское ш., д. 23, тел.: +7 (499) 324-62-71, SPIN-код: 8756-3185, ORCID: http://orcid.org/0000-0001-5522-291X
Байкова Валентина Николаевна, доктор биологических наук экспресс-лаборатории НИИ клинической онкологии ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России Адрес: 115478, Москва, Каширское ш., д. 23, тел.: +7 (499) 324-13-34, SPIN-код: 2861-4242, ORCID: http://orcid.org/0000-0001-5338-9265
67
