CC BY
24
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Роль пероральных пробиотических лактобаиилл в поддержании гомеостаза вагинального микробиома
Савичева А.М.1 2, Будиловская О.В.1, 2, Тапильская Н.И.1, 2
1 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта», 199034, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 194100, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
Резюме
Вагинальный микробиом представляет собой динамическую экосистему, включающую большое количество видов различных микроорганизмов, на которые влияют этническая принадлежность женщин, их проживание в определенном географическом регионе, социальное положение, пищевые привычки, личная гигиена, особенности сексуального поведения и др. Микробиом влагалища меняется в течение жизни от новорожденности до постменопаузы и во многом определяет качество жизни женщины. Основу микробиома влагалища женщины репродуктивного возраста составляют лактобациллы. При нарушении физиологического микробиоценоза влагалища необходима дополнительная дотация лактобацилл. Данный обзор литературы направлен на оценку роли пероральных пробиотических лактобацилл в поддержании гомеостаза вагинального микробиома женщины.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Савичева А.М., Будиловская О.В., Тапильская Н.И. Роль пероральных пробиотических лактобацилл в поддержании гомеостаза вагинального микробиома // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 11, № 1. С. 33-42. 001: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-1-33-42 Статья поступила в редакцию 10.02.2023. Принята в печать 10.03.2023.
Ключевые слова:
вагинальный
микробиом;
лактобациллы;
гомеостаз;
пероральные
пробиотические
лактобациллы
Role of oral probiotic lactobacilli in maintaining vaginal microbiome homeostasis
Savicheva A.M.12, Budilovskaya O.V.2, Tapilskaya N.I.1 2
1 D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and ReproductoLogy, 199034, St. Petersburg, Russian Federation
2 St. Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 194100, St. Petersburg, Russian Federation
Abstract
The vaginal microbiome is a dynamic ecosystem that includes a Large number of different types of microorganisms, which are influenced by ethnicity of women, their residence in a certain geographical region, social status, dietary habits, personal hygiene, sexual behavior, etc. The vaginal microbiome changes throughout life from newborn to postmenopausal and largely determines a woman's quality of life. The bases of the vaginal microbiome of a woman of reproductive age are lactobacillus. In case of violation of the physiological microbio-cenosis of the vagina, an additional subsidy of lactobacilli is necessary. This literature review aims to evaluate the role of oral probiotic lactobacilli in maintaining the homeostasis of the female vaginal microbiome.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Savicheva A.M., Budilovskaya O.V., Tapilskaya N.I. Role of oral probiotic lactobacilli in maintaining vaginal microbiome homeostasis. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2023; 11 (1): 33-42. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2023-11-1-33-42 (in Russian) Received 10.02.2023. Accepted 10.03.2023.
Keywords:
vaginal microbiome; lactobacilli; homeostasis; oral probiotic lactobacilli
Лактобациллы являются основными бактериями вагинального биотопа. Они обладают противомикроб-ными свойствами, поддерживающими стабильность вагинального микробиома за счет контроля над условно-патогенными и патогенными урогенитальными микроорганизмами. Известно, что доминируют лактобациллы, как правило, у женщин в репродуктивном возрасте, когда высокий уровень эстрогенов индуцирует накопление в вагинальном эпителии гликогена - идеального пищевого субстрата для лактобацилл, что способствует их преобладанию в составе микробиома влагалища. Колонизационная резистентность лактобацилл, продукция ими перекиси водорода, молочной кислоты и антибиотикоподобных веществ обеспечивают мощную противомикробную защиту [1, 2].
Заболевания, связанные с нарушением микробиоты влагалища
Развитие некоторых заболеваний связано с существенным изменением состава микроорганизмов. Это происходит в результате появления новых видов и уменьшения или полного исчезновения бактерий, населяющих этот биотоп в нормальных условиях. Такое патологическое изменение микробных ассоциаций способно выступать в качестве фактора риска развития отдельных нозологических форм [3]. Недавнее исследование продемонстрировало взаимосвязь между уменьшением видового разнообразия микробиоты кишечника и синдромом поликистозных яичников [4], и все больше исследований посвящается взаимосвязи между кишечным микробиомом и аутизмом [5]. Нарушение баланса микроорганизмов в вагинальном биотопе приводит к развитию вагинальных инфекций. Бактериальный вагиноз (БВ) и кандидозный вульвовагинит (КВВ) - наиболее распространенные инфекции у женщин в репродуктивном возрасте [6].
Бактериальный вагиноз - самое распространенное невоспалительное полимикробное заболевание, которое имеет склонность к рецидивированию и связано с повышенным риском воспалительных заболеваний органов малого таза, неблагоприятных исходов беременности, заражения инфекциями, передаваемыми половым путем, - вирусом иммунодефицита человека и вирусом папилломы человека [7-9]. При БВ наблюдается уменьшение, а иногда и полное исчезновение лактобацилл и избыточный рост различных анаэробов, таких как G. vaginalis, A. vaginae, Mobiluncus spp., Bacteroides spp., Prevotella spp. и др. [2]. Традиционная антибактериальная терапия БВ метронидазолом или клинда-мицином не всегда обеспечивает высокую эффективность в длительной перспективе, и после лечения наблюдается высокий уровень рецидивов - до 50% в течение 6-12 мес [10]. Еще одной нерешенной проблемой является высокая частота рецидивов КВВ после проведения обычной терапии азолами [11].
Микробиота матери и плода
В настоящее время признано, что микробиота матери способствует колонизации новорожденных. Недавние исследования показали, что этот механизм начинается до родов во время внутриутробной жизни. Во время беременности плод может встретиться с материнскими микроорганизмами. Были
обнаружены фрагменты бактериальной ДНК матери в пуповине, амниотической жидкости и даже в меконии [12]. Их наличие возможно благодаря тому, что при беременности кишечник становится более проницаемым, и это вызывает повышенную бактериальную транслокацию. Комменсальные микроорганизмы перемещаются из кишечника матери в плаценту и далее к плоду. Этот аспект имеет принципиальное значение для формирования иммунной системы, так как плод находится в условиях эубиоза, а контакт с бактериальными штаммами создает очень благоприятные условия для кишечника новорожденного [13].
Однако, если материнская микробиота содержит условно-патогенные микроорганизмы, которые никак не проявляют себя в организме женщины, то при передаче плоду или новорожденному они могут стать причиной серьезных нарушений. Такую опасность представляет собой Streptococcus agalactiae - стрептококк группы В (СГВ). Это инкапсулированный грамположительный кокк, который колонизирует желудочно-кишечные и половые пути примерно у 20% беременных [14, 15]. Хотя колонизация СГВ обычно остается бессимптомной у женщин, вертикальная передача может произойти после начала родов или разрыва околоплодных оболочек, когда СГВ проникает из влагалища в амниотическую жидкость [16]. В некоторых случаях передача может происходить при интактных плодных оболочках [17]. СГВ считается основной причиной первичного неонатального сепсиса, пневмонии и менингита в первую неделю жизни, которая известна как ранняя СГВ-инфекция. В документах Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC, США) [18], в приказе Минздрава России № 1130 [19] и в отечественных клинических руководствах [20] рекомендовано выполнять обследование женщин на 35-37-й неделе беременности и далее в родах проводить антибиотикопрофилактику. В соответствии с рекомендациями CDC 2010 г., для предотвращения ранней СГВ-инфекции необходимо назначение антибактериальных препаратов за 4 ч до рождения ребенка. Предварительные исследования и данные крупной организации по поддержанию здоровья показали, что 40-50% повторно рожавших женщин, колонизированных СГВ, не могут получить эффект от антибиотикопрофилактики из-за быстроты родов [21]. Однако огромная проблема здравоохранения в настоящее время - это высокий уровень резистентности микроорганизмов, в том числе S. agalactiae, к назначаемым антибактериальным препаратам. В недавнем исследовании при изучении 60 клинических изолятов S. agalactiae оказалось, что 36,7% штаммов были резистентны к эритромицину и клиндамицину [22].
Использование антибиотиков в родах с высокой вероятностью приводит к развитию дисбиоза кишечника и влагалища у матери и нарушению микробиоты кишечника у ребенка [23, 24]. Кроме того, интранатальная антибиоти-копрофилактика может снизить чувствительность к антибиотикам, наиболее часто применяемым в акушерстве [25, 26]. Таким образом, традиционные подходы к назначению антибактериальных препаратов как во время беременности и родов, так и у небеременных женщин нуждаются в переоценке.
Пробиотические препараты и их потенциал
На сегодняшний день многие исследователи изучают терапевтический и профилактический потенциал пробио-тиков, который необходимо использовать в широкой клинической практике.
Клиническое наблюдение Эндрю Брюса в 1973 г. показало, что у женщин, влагалище которых колонизировано лактобациллами, никогда не было инфекций мочевыводящих путей (ИМП), тогда как у женщин с рецидивирующими ИМП во влагалище преимущественно выявлялись E. coli. Именно эти микроорганизмы наиболее часто выявляются в моче при ИМП, а причиной может быть восходящая инфекция из влагалища. Брюс сделал вывод, что именно лактобациллы могут быть защитным фактором от многих заболеваний у женщин [27]. Идея использования молочнокислых бактерий для лечения и профилактики рецидивов вагинальных инфекций была предпринята еще в начале 1980-х годов. Уже более 30 лет во всем мире широко используются про-биотики для сохранения здоровья урогенитального тракта женщин, накоплена обширная научная база данных их клинико-диагностической эффективности.
Пробиотики - это специальные фармакологические препараты, содержащие живые бактерии, обладающие антагонистической активностью в отношении патогенных и условно-патогенных бактерий и обеспечивающие восстановление как количественного, так и популяционного состава микробиоты. Пробиотики могут быть использованы для поддержания стабильности микробиоты в условиях патологических изменений при некоторых заболеваниях или после приема ряда лекарственных препаратов [28, 29].
В настоящее время существуют пробиотические препараты, содержащие лактобациллы, которые применяются либо интравагинально, либо внутрь.
Однако все больше исследований показывают, что именно принимаемые внутрь пробиотики с лактобациллами способны надежно колонизировать не только кишечник, но и вагинальный биотоп, поскольку именно кишечник является резервуаром для вагинальных лактобацилл, которые способны мигрировать из кишечника в урогенитальный тракт [30-32].
Фармакологические аспекты пробиотиков более сложны, чем у обычных лекарств, их действие на организм трудно поддается расчету, имеет разные механизмы, действуя индивидуально или в некоторых случаях синергически. Было предложено несколько механизмов модулирующего действия пробиотических лактобацилл на микробиоту влагалища. Лактобациллы предотвращают замещение нормального вагинального микробиома патогенами, создавая механический барьер; функционально конкурируют с патогенами за питательные вещества и за рецепторы на эпителиальных клетках слизистой оболочки и тем самым предотвращают колонизацию в результате конкурентного замещения и исключения патогена; напрямую взаимодействуют через лек-тиноподобные рецепторы, блокируют адгезию патогенов к эпителиальным клеткам; стимулируют механизмы иммуно-модуляции, активируя систему врожденного иммунитета и противовоспалительные механизмы; производят противо-микробные вещества, такие как бактериоцины, молочную
кислоту и перекись водорода; имеют способность к ауто-агрегации и коагрегации, образуя биопленки на слизистой оболочке влагалища. Способность лактобацилл к коаг-регации характеризуется образованием связей между лак-тобациллами и другими генетически различными клетками, такими как бактериальные или грибковые патогены, в результате чего вокруг патогена создается микроокружение с более высокой концентрацией ингибирующих веществ, а также механизм улавливания, который предотвращает адгезию патогена к вагинальному эпителию [33-38].
Род Lactobacillus spp. является одним из самых многочисленных бактериальных родов и насчитывает свыше 260 видов, из которых 20 видов способны колонизировать вагинальный биотоп [39]. В доминирующей здоровой вагинальной микробиоте наиболее часто обнаруживаются 4 вида: L. iners, L. crispatus, L. gasseri и L. jensenii. Виды L. johnsoni, L. acidophilus, L. fermentum, L. plantarum, L. brevis, L. casei, L. vaginalis, L. delbrueckii, L. salivarius, L. reuteri и L. rhamnosusтакже были выделены у здоровых женщин [40].
Но не все вагинальные лактобациллы могут быть использованы в качестве пробиотического штамма. По заключению Г. Рейда и Э. Брюса, надежную конкуренцию патогенам смогут составить только те штаммы лактобацилл, которые будут соответствовать следующим критериям [41]:
1) обладать мощной адгезивной способностью;
2) препятствовать адгезии патогенов;
3) выживать и размножаться в вагинальной среде;
4) синтезировать органические кислоты, перекись водорода и бактериоцины;
5) проявлять устойчивость к вагинальным бактерицидным средствам, в том числе к спермицидам;
6) быть безопасными (неинвазивными, неканцерогенными и непатогенными);
7) коагрегировать (объединяться) с эндогенными бактериями, образуя биопленки.
Для штаммов лактобацилл, входящих в состав пробиотиков, применяемых внутрь, важна способность выживать во время транзита по желудочно-кишечному тракту за счет устойчивости к воздействию соляной кислоты желудка, желчных кислот и кишечной микробиоты.
Большинство исследователей, изучавших in vitro характеристики штаммов лактобацилл по биологическим свойствам и способности выживать в условиях желудочно-кишечного тракта, сошлись во мнении, что наиболее подходящими для урогенитального тракта пробиотиками являются препараты, содержащие виды L. rhamnosus, L. reuteri, L. fermentum, L. plantarum, L. acidophilus и L. gasseri [41-43]. В исследовании, проведенном в 2016 г. in vitro, был изучен пробиотический потенциал 23 штаммов лактобацилл следующих видов: L. plantarum, L. fermentum, L. gasseri и L. reuteri, выделенных из вагинальной экосистемы здоровых кубинских женщин. 8 штаммов были отобраны на основе их антагонистического потенциала в отношении Gardnerella vaginalis, Candida albicans или обоих микроорганизмов. Все эти штаммы лактобацилл снижали количество патогенов при совместном культивировании, демонстрировали хорошие адгезивные свойства (образование биопленки и аутоагрегация), выделяли перекись водорода и молочную
кислоту и демонстрировали высокие показатели адгезии к эпителиальным клеткам HeLa. Эти результаты позволили сделать авторам вывод о том, что эти виды лактобацилл обладают многообещающим пробиотическим потенциалом и могут быть использованы для профилактики или лечения БВ и КВВ [42].
Наиболее часто для производства пробиотиков используют штаммы L. rhamnosus и L. reuteri. Многие исследования G. Reid и коллег показывают, что Lactobacillus rhamnosus GR-1 и Lactobacillus reuteri RC-14 являются антагонистами роста и адгезии различных кишечных и урогенитальных патогенов, включая СГВ, Gardnerella vaginalis и уропатогенную Escherichia coli. Бактериальные штаммы L. reuteri SD2112 (ATCC 55730) и L. reuteri RC-14 различаются генетически и функционально, при этом первый продуцирует реутерин, который считается важным для ингибирования патогенов в кишечнике, а второй продуцирует биосурфактанты, подавляющие прикрепление уропатогенов [41, 44].
Хороший терапевтический эффект показывает комбинация и других штаммов лактобацилл и их сочетаний. Было проведено изучение антимикробной активности двух штаммов Lactobacillus: Lactobacillus rhamnosus HN001 и Lactobacillus acidophilus GLA-14 в сочетании с лактофер-рином против четырех различных патогенов, ответственных за БВ (Gardnerella vaginalis и Atopobium vaginae) и за аэробный вагинит (Staphylococcus aureus и E. coli). Комбинация лактобацилл с разной микробицидной активностью в отношении различных протестированных микроорганизмов при совместном воздействии продемонстрировала хорошую эффективность [45]. В аналогичном исследовании при использовании пробиотика, содержащего L. acidophilus La-14 и L. rhamnosus HN001 и бычий лакто-феррин, на 7, 14 и 21-й день приема препарата внутрь во влагалище методом количественной полимеразной цепной реакции были выявлены L. rhamnosus и L. acidophilus. Причем на 14-й и 21-й день у значительного числа женщин отмечался повышенный уровень вагинальных L. acidophilus, а на 7-й и 21-й день у значительного числа женщин отмечался повышенный уровень вагинальных L. rhamnosus. Лактоферрин, входящий в состав данного пробиотика, является компонентом с пребиотической функцией, способствующим выживанию и пролиферации лактобацилл в кишечнике [46].
При использовании перорального пробиотика, содержащего лактобациллы L. acidophilus PBS066 и L. reuteri PBS072 и L. plantarum PBS067, L. rhamnosus PBS070 и B. lactis PBS075 также значительно увеличивалось количество лактобацилл и бифидобактерий во влагалище начиная с 7-го дня по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо [47]. Механизм иммуномодулирующего действия пробио-тических штаммов L. acidophilus La-14 и L. rhamnosus HN001 изучен в эксперименте на мышах, где показана не прямая конкуренция этих видов с Gardnerella vaginalis во влагалище, а регуляция вагинальных и системных врожденных адаптивных иммунных реакций, способствующих уменьшению симптомов БВ [48]. Предотвращение рецидивов БВ и КВВ было достигнуто при сочетании штаммов L. acidophilus La-14 и L. rhamnosus с бычьим лактоферрином [49, 50].
Использование пробиотиков во время беременности имеет отличные показатели безопасности. Было проведено исследование по изучению побочных эффектов и изменений микробиоты влагалища при пероральном приеме в течение месяца пробиотического препарата, содержащего Lactobacillus rhamnosus GR-1 и Lactobacillus reuteri RC-14, у беременных в III триместре. Одна группа беременных принимала пробиотик, вторая - плацебо. Побочных эффектов не было отмечено ни в одной группе. Микробиота влагалища соответствовала физиологическому микробиоценозу с доминированием Lactobacillus spp. и низкой концентрацией и небольшим разнообразием других бактерий. При этом в группе плацебо чаще имели место преждевременные роды по сравнению с пациентками, ежедневно принимавшими пробиотики в течение месяца [51].
Еще в одном исследовании было показано влияние Lactobacillus rhamnosus GR-1 и Lactobacillus reuteri RC-14, содержащихся в пробиотическом препарате, на степень колонизации влагалища беременных стрептококками группы B. У 42,9% женщин, колонизированных СГВ и принимавших пробиотик внутрь, эти микроорганизмы элиминировались из вагинального биотопа, в то время как у женщин из группы плацебо СГВ элиминировался лишь в 18,0% случаев (р=0,007). Это позволило сделать вывод о способности пе-роральных пробиотиков поддерживать нормальный баланс лактобацилл во влагалище и снижать уровень вагинальной и ректальной колонизации СГВ у беременных [52]. Таким образом, было показано, что применение пробиотиков в III триместре беременности снижает степень колонизации влагалища и прямой кишки СГВ и улучшает перинатальные исходы [53].
Целый ряд исследований показывает, что наличие лактобацилл во влагалище в высокой концентрации, их видовое разнообразие препятствует размножению СГВ и других условно-патогенных бактерий [54-56]. Более того, никаких серьезных проблем, связанных с безопасностью приема пробиотиков внутрь, выявлено не было. В недавно опубликованном обзоре об использовании пробиотиков и пребио-тиков при беременности и в период лактации было представлено лишь одно исследование, в котором при применении L. rhamnosus и L. reuteri был выявлен более высокий риск появления выделений из влагалища и изменения консистенции стула, но в целом у детей и матерей серьезных проблем со здоровьем не возникало [57].
У пациенток, получающих антибиотики не только в родах, но и в послеродовом периоде, процесс восстановления влагалищного микробиоценоза происходит более длительно. Часто возникают дисбиотические нарушения микрофлоры влагалища: отсутствие или дефицит лактобацилл, нарастание доли условно-патогенных микроорганизмов, в частности об-лигатных анаэробов и микроорганизмов семейства Enterobac-teriaceae, способных вызывать воспалительные осложнения в пуэрперии. Так, в исследовании, где участвовали 84 родильницы, родоразрешенные через естественные родовые пути и получившие антибактериальную терапию в родах и/ или послеродовом периоде, было показано, что применение пробиотиков ускоряет формирование нормального микробиоценоза влагалища после родов. Все пациентки были
разделены на 2 группы. Основную группу составили родильницы, которым в послеродовом периоде с первого дня назначался пробиотический препарат с L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 по 1 капсуле внутрь 2 раза в день в течение 15 дней (n=30). В контрольную группу вошли родильницы, не получившие пробиотик (n=54). У родильниц, принимавших пробиотик в послеродовом периоде, при бактериологическом исследовании лохий достоверно чаще с 14-15-го дня послеродового периода выделялись лактобациллы и реже -микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae и анаэробы. Это свидетельствует о целесообразности назначения перо-рального пробиотика в послеродовом периоде в течение как минимум 15 дней для коррекции дисбиотических нарушений и восстановления микробиоты влагалища [58].
В нескольких клинических исследованиях была проведена оценка действия разных штаммов лактобацилл, входящих в состав пробиотиков, на способность дрожжепо-добных грибов рода Candida образовывать псевдомицелий. Было установлено, что L. rhamnosus, L. casei и L. paracasei проявляли активность, направленную против образования псевдомицелия Candida spp. по сравнению с другими протестированными видами лактобацилл. Вид L. rhamnosus показал лучшую способность расщеплять хитин - основной полимер в клеточной стенке гифов C. albicans [59]. Еще в одном исследовании была показана эффективность назначения пробиотиков в комплексной терапии КВВ. Пациенткам назначали однократную дозу флуконазола (150 мг) и прием каждое утро в течение 4 нед двух пробиотических капсул, содержащих L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14, или две капсулы плацебо. Через 4 нед в группе, получавшей пробиотики, было выявлено значительное снижение симптомов, связанных с КВВ (10,3 против 34,6%; p=0,03), и снижение частоты выделения Candida spp. (10,3 против 38,5%; p=0,014) [60].
Способность лактобацилл разрушать биопленки, созданные G. vaginalis, показана для штаммов L. acidophilus La-14, L. reuteri RC-14, L. rhamnosus HN001, L. rhamnosis GR-1, L. iners AB-1, L. crispatus; а биопленки, образованные A. vaginae, для штаммов L. reuteri RC-14, L. rhamnosis GR-1, что повышает эффективность действия антибиотиков при БВ [45, 61, 62].
Доказательства эффективности пробиотиков в предотвращении рецидивов БВ среди женщин в возрасте 18 лет и старше были собраны в недавнем систематическом обзоре и метаанализе рандомизированных контролируемых исследований, опубликованных в период с января 2000 по декабрь 2021 г. Из 8162 проведенных исследований были выбраны 10, в которых пробиотики, содержащие лактобациллы, были назначены 1234 пациенткам с БВ. С помощью мета-анализа было показано, что использование пробиотиков с лактобациллами, назначаемых как внутрь, так и вагинально, позволяет в 2 раза снизить риски развития рецидивов БВ по крайней мере в течение одного менструального цикла [63]. Наши исследования показали более отдаленный эффект двухэтапного лечения БВ с применением антисептика и вагинального пробиотика, содержащего лактобациллы. В течение 6 мес наблюдения рецидивов БВ не было отмечено ни в одном случае, более чем у 70% женщин сохранялся физиологический микробиоценоз влагалища [64].
Успешным был опыт применения пероральных капсул, содержащих пробиотики L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14, у женщин с вагинальными инфекциями в Хорватии. В течение 6 нед 544 женщины с диагностированной вагинальной инфекцией получали либо пробиотик, либо плацебо. Через 6 и 12 нед после начала исследования было отмечено восстановление баланса вагинальной микробиоты у 26,9% в группе плацебо по сравнению с 61,5% в группе женщин, принимавших пробиотики (р<0,001). Авторы сделали вывод о том, что длительный прием пероральных пробиотиков может быть альтернативой метранидазолу в лечении вагинальных инфекций [65].
Клинические испытания пробиотиков показали, что эффект от высоких доз пробиотиков при лечении БВ был лучше, чем от низких доз, а эффект от использования L. rhamnosus был значим только при пероральном применении. Это было показано в метаанализе рандомизированных контролируемых исследований, опубликованном в 2022 г. L. rhamnosus - распространенный вид лактобацилл, выделенный из желудочно-кишечного тракта, который способен выживать в неблагоприятных условиях и прикрепляться к слизистой оболочке кишечника, регулируя состав кишечной микробиоты. Кроме того, было также показано, что штамм L. rhamnosus HN001 обладает противовоспалительными свойствами, при которых экспрессия генов провоспалительного интерлейкина-8 подавлялась, а экспрессия противовоспалительного интерлейкина-10 повышалась [66]. Пробиотики являются эффективным профилактическим средством для предотвращения рецидивов БВ после лечения с интервалом не менее 1 мес, независимо от пути введения, что было продемонстрировано в многочисленных исследованиях [67-69].
Способность пробиотиков (L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14) влиять на восстановление вагинальной микрофлоры у женщин в постменопаузе была показана в исследовании L. Petricevic и соавт. (2008) [70].
Несмотря на имеющиеся противоречивые данные об эффективности пробиотиков против БВ, их основным предназначением является способность восстанавливать и поддерживать микробиоту влагалища. Вырабатываемые про-биотическими лактобациллами бактериоцины представляют собой гетерогенные химические вещества, которые подавляют активность патогенов, удаляя их из состава микрофлоры влагалища. Между тем перекись водорода и молочная кислота поддерживают физиологический рН влагалища на уровне 4,5 или ниже, препятствуя размножению патогенов. Молочная кислота нейтрализует электрохимический потенциал клеточных мембран и денатурацию внутриклеточных белков патогенной микрофлоры, защищая эпителиальные клетки от повреждений, тогда как перекись водорода обладает способностью убивать патогены [66].
Таким образом, если при острой ИМП без антибиотиков не обойтись, то при БВ пробиотики могут быть самостоятельным лечебным препаратом, а не только дополнением к антибиотикотерапии. Тем более что в настоящее время имеются большие проблемы с антибиотиками: плохая эради-кация биопленок, разрушение комменсальных лактобацилл, растущая антибиотикорезистентность микроорганизмов и различные побочные эффекты [71].
Механизм проникновения в вагинальный биотоп штаммов лактобацилл, содержащихся в пероральных пробиотиках
Несмотря на многолетний успешный опыт применения пероральных пробиотиков, до сих пор возникает вопрос: каким образом лактобациллы из кишечника попадают во влагалище? Если микробиом кишечника является основным резервуаром лактобацилл, необходимо установить, какие условия могут приводить к восстановлению пула вагинальных лактобацилл. Имеет место не только и не столько прямая миграция через область промежности вследствие анатомический близости биотопов, сколько опосредованное действие через иммунологические, обменные, биохимические изменения в кишечнике, что приводит к восстановлению вагинальной лактофлоры [72]. Вероятен путь гематогенной диссеминации влагалища после транслокации микроорганизмов через кишечную стенку в системный кровоток, в связи с чем в крови обнаруживают множество различных видов «дремлющих» бактерий [73]. Эпителий кишечника обычно непроницаем для микроорганизмов, но появляется все больше доказательств того, что прямая химическая связь между микробиотой и эпителиальными клетками регулирует целостность слизистой оболочки. Показана транслокация бактерий через поврежденный/воспаленный эпителий с дисфункциональным эпителиальным барьером в системный кровоток [74]. Возможной лазейкой является прямое клеточное поглощение через М-клетки пейеровых бляшек, которые рассматриваются как «иммунные датчики» эпителия кишечника. Существуют значительные доказательства того, что они обеспечивают основной путь для ограниченной транслокации микроорганизмов между эпителием кишечника и системой крови [75].
И все же отношение к пробиотикам все еще неоднозначно. Чтобы быть объективными в вопросе эффективности пробиотиков, необходимо упомянуть об исследованиях, показывающих отсутствие ожидаемого эффекта. Так, в исследовании по лечению БВ не было представлено значимой разницы между группой женщин, применяющих метронидазол, и группой женщин, принимающих пробиотики, в скорости получения терапевтического эффекта как через 30 дней (59,57 против 57,69%), так и через 90 дней (48,94 против 36,54%). Это указывает на неэффективный результат перорального введения пробиотиков L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14, использу-
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
емых в этом исследовании. Тем не менее это клиническое исследование все же подтвердило, что ежедневное пероральное введение пробиотиков дополнительно к метронидазолу для лечения БВ безопасно для пациенток с БВ и не вызывает никаких серьезных нежелательных явлений [76]. Выводом другого исследования стало заключение о том, что комбинация рекомендуемой терапии перорального метронидазола и вагинального клиндамицина или перорального метронидазола с расширенным курсом вагинального пробиотика, содержащего L. acidophilus, не снижает частоту рецидивов БВ [77]. Также недостаточная эффективность пробиотиков была показана в отношении КВВ [78]. Под сомнение ставится и эффективность пробиотика для профилактики СГВ-инфекции при беременности. Женщины с положительным результатом теста на СГВ были рандомизированы либо в группу, получающую пищевую пробиотическую добавку из четырех жизнеспособных штаммов Lactobacillus spp. 2 раза в день в течение 14 дней, либо в группу плацебо. После лечения у 63,6% женщин, которые принимали пробиотик, и у 77,8% женщин из группы плацебо по-прежнему выделялись СГВ (p=0,24), что свидетельствует о неэффективности пробиотиков в отношении СГВ в данном исследовании [79].
Заключение
Лактобациллы являются преобладающими микроорганизмами в составе вагинального микробиома здоровой женщины, и их применение в качестве пробиотика для женского репродуктивного тракта широко рекомендуется в клинической практике. Поощряется применение пробиотиков в области восстановления и поддержки нормальной вагинальной микробиоты, предотвращения рецидивов вагинальных инфекций, преждевременных родов, для улучшения здоровья матери во время беременности и после родов, а также для профилактики аллергических реакций и развития дисбиоза кишечника у младенцев. Пробиотики, разработанные с использованием различных бактериальных штаммов, доз, схем лечения, путей и средств введения, должны быть подвергнуты клинической оценке. Должны быть продемонстрированы доказательства их множественных профилактических и терапевтических эффектов, в основном относящихся к восстановлению вагинального микробиома и активности против инфекций урогенитального тракта.
Савичева Алевтина Михайловна (Alevtina M. Savicheva) - заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом медицинской микробиологии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», заведующий кафедрой клинической лабораторной диагностики факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: savitcheva@maiL.ru https://orcid.org/0000-0003-3870-5930
Будиловская Ольга Викторовна (Olga V. Budilovskaya) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отдела медицинской микробиологии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», ассистент кафедры клинической лабораторной диагностики факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: o.budilovskaya@gmail.com https://orcid.org/0000-0001-7673-6274
Тапильская Наталья Игоревна (Natalya I. Tapilskaya) - доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник отдела репродукции ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация Е-таН: tapnataLia@maiL.ru https://orcid.org/0000-0001-5309-0087
ЛИТЕРАТУРА
1. Duran A.B., Fuentes-López A., de Salazar A., Plaza-Díaz J., García F. Reviewing the composition of vaginal microbiota: Inclusion of nutrition and probiotic factors in the maintenance of eubiosis // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 2. P. 419. DOI: https://doi. org/10.3390/nu12020419
2. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. Москва : Медицинское информационное агентство, 2012. 472 с.
3. Belizário J.E., Napolitano M. Human microbiomes and their roles in dysbiosis, common diseases, and novel therapeutic approaches // Front. Microbiol. 2015. Vol. 6. P. 1050.
4. Rizk M.G., Thackray V.G. Intersection of polycystic ovary syndrome and the gut microbiome // J. Endocr. Soc. 2020. Vol. 5, N 2. Article ID bvaa177. PMID: 33381671.
5. Lee L.-H., Ser H.-L., Khan T.M., Gan K.-G., Goh B.-H., Ab Mutalib N.-S. Relationship between autism and gut microbiome: Current status and update // Gut. 2019. Vol. 68. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-IDDFAbstracts.76
6. Pramanick R., Mayadeo N., Warke H., Begum S., Aich P., Aranha C. Vaginal microbiota of asymptomatic bacterial vaginosis and vulvovaginal candidiasis: Are they different from normal microbiota? // Microb. Pathog. 2019. Vol. 134. Article ID 103599. DOI: https://doi.org/10.1016/j.micpath.2019.103599 Epub 2019 Jun 15. PMID: 31212037.
7. Синякова А.А., Шипицына Е.В., Будиловская О.В., Болотских В.М., Савичева А.М. Оценка эффективности лечения вагинальных инфекций у пациенток с невынашиванием беременности в анамнезе // Журнал акушерства и женских болезней. 2019. Т. 68, № 5. С. 63-74.
8. Bautista C.T., Wurapa E., Sateren W.B. et al. Bacterial vaginosis: A synthesis of the literature on etiology, prevalence, risk factors, and relationship with chlamydia and gonorrhea infections // Mil. Med. Res. 2016. Vol. 3. P. 4.
9. Edwards V.L., Smith S.B., McComb E.J. et al. The cervicovaginal microbiota host interaction modulates Chlamydia trachomatis infection // mBio. 2019. Vol. 10, N 4. Article ID e01548-19.
10. Bradshaw C.S., Morton A.N., Hocking J., Garland S.M., Morris M.B., Moss L.M. et al. High recurrence rates of bacterial vaginosis over the course of 12 months after oral metronidazole therapy and factors associated with recurrence // J. Infect. Dis. 2006. Vol. 193, N 11. P. 1478-1486. DOI: https://doi.org/10.1086/503780
11. Arastehfar A., Kargar M.L., Mohammadi S.R., Roudbary M., Ghods N., Haghighi L. et al. A high rate of recurrent vulvovaginal candidiasis and therapeutic failure of azole derivatives among Iranian women // Front. Microbiol. 2021. Vol. 12. P. 655069.
12. McDonald B., McCoy K.D. Maternal microbiota in pregnancy and early life // Science. 2019. Vol. 365. P. 984-985.
13. Rodriguez D.A., Peña Vélez R., Toro Monjaraz E.M., Ramirez Mayans J., MacDaragh Ryan P. The gut microbiota: A clinically impactful factor in patient health and disease // SN Compr. Clin. Med. 2019. Vol. 1. P. 188-199.
14. Prevention of early-onset neonatal group B streptococcal disease: Green-top guideline No. 36 // BJOG. 2017. Vol. 124. N 12. P. e280-e305. DOI: https://doi. org/10.1111/1471-0528.14821
15. Хван В.О., Шипицына Е.В., Зациорская С.Л. и др. Частота и факторы риска колонизации беременных женщин стрептококками группы В // Журнал акушерства и женских болезней. 2017. Т. 66, № 6. С. 44-58. DOI: https://doi. org/10.17816/JOWD66644-58
16. Money D., Allen V.M. The prevention of early-onset neonatal group B streptococcal disease // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2013. Vol. 35, N 10. P. 939-948. DOI: https://doi.org/10.1016/S1701-2163(15)30818-5
17. Sgayer I., Gur T., Glikman D., Rechnitzer H., Bornstein J., Wolf M.F. Routine uterine culture swab during cesarean section and its clinical correlations: A retrospective comparative study // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2020. Vol. 249. P. 42-46. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2020.04.011
18. Verani J.R., McGee L., Schrag S.J.; Division of Bacterial Diseases, National Center for Immunization and Respiratory Diseases, Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention of Perinatal Group B Streptococcal Disease - revised guidelines from CDC, 2010 // MMWR Recomm. Rep. 2010. Vol. 59, N RR-10. P. 1-36.
19. Приказ Минздрава России № 1130н от 20 октября 2020 г. «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «Акушерство и гинекология»
20. Клинические рекомендации «Микробиологическая диагностика инфекций, вызванных стрептококком группы B у беременных и новорожденных». Москва, 2016.
21. Davis R.L., Hasselquist M.B., Cardenas V., Zerr D.M., Kramer J., Zavit-kovsky A. et al. Introduction of the new Centers for Disease Control and Prevention group B streptococcal prevention guideline at a large West Coast health maintenance organization // Am. J. Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 184. P. 603-610.
22. Колоусова К.А., Шипицына Е.В., Шалепо К.В., Савичева А.М. Факторы вирулентности и патогенности штаммов Streptococcus agalactiae, выделенных у беременных женщин и новорожденных детей // Журнал акушерства и женских болезней. 2021. Т. 70, № 5. С. 15-22
23. Zimmermann P., Curtis N. Effect of intrapartum antibiotics on the intestinal microbiota of infants: A systematic review // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2020. Vol. 105. P. 201-208.
24. Tapiainen T., Koivusaari P., Brinkac L., Lorenzi H., Salo J., Renko M. et al. Impact of intrapartum and postnatal antibiotics on the gut microbiome and emergence of antimicrobial resistance in infants // Sci. Rep. 2019. Vol. 9. Article ID 10635.
25. Back E.E., O'Grady E.J., Back J.D. High rates of perinatal group B Streptococcus clindamycin and erythromycin resistance in an Upstate New York Hospital // Antimicrob. Agents Chemother. 2012. Vol. 56. P. 739-742.
26. Spaetgens R. Perinatal antibiotic usage and changes in colonization and resistance rates of group B streptococcus and other pathogens // Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 100. P. 525-533.
27. Bruce A.W., Chadwick P., Hassan A., VanCott G.F. Recurrent urethritis in women // Can. Med. Assoc. J. 1973. Vol. 108, N 8. P. 973-976.
28. Shah T., Baloch Z., Shah Z., et al. The intestinal microbiota: Impacts of antibiotics therapy, colonization resistance, and diseases // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, N 12. P. 6597. PMID: 34202945.
29. Sanders M.E., Merenstein D., Merrifield C.A., Hutkins R. Probiotics for human use // Nutr. Bull. 2018. Vol. 43, N 3. P. 212-225.
30. Antonio M.A.D., Rabe L.K., Hillier S.L. Colonization of the rectum by Lactobacillus species and decreased risk of bacterial vaginosis // J. Infect. Dis. 2005. Vol. 192, N 3. P. 394-398. DOI: https://doi.org/10.1086/430926
31. Bastani P., Homayouni A., Tabrizian V.G., Ziyadi S. Dairy probiotic foods and bacterial vaginosis: A review on mechanism of action // Probiotics / ed. E. Rigobelo. IntechOpen, 2012. DOI: https://doi.org/10.5772/50083
32. Леонова М.В. Пробиотики в лечении вагинальных инфекций: эффективность с позиции доказательной медицины // Медицинский совет. 2020. № 13. С. 148-154. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-13-148-154
33. Libertucci J., Young V.B. The role of the microbiota in infectious diseases // Nat. Microbiol. 2019. Vol. 4. P. 35-45. DOI: https://doi.org/10.1038/s41564-018-0278-4
34. Han Y., Ren Q.L. Does probiotics work for bacterial vaginosis and vulvovaginal candidiasis // Curr. Opin. Pharmacol. 2021. Vol. 61. P. 83-90. DOI: https://doi. org/10.1016/j.coph.2021.09.004
35. Leccese Terraf M.C., Mendoza L.M., Juárez Tomás M.S. et al. Phenotypic surface properties (aggregation, adhesion and biofilm formation) and presence of related genes in beneficial vaginal lactobacilli // J. Appl. Microbiol. 2014. Vol. 117, N 6. P. 1761-1772. DOI: https://doi.org/10.1111/jam.12642
36. Leccese Terraf M.C., Juarez Tomás M.S., Rault L. et al. In vitro effect of vaginal lactobacilli on the growth and adhesion abilities of uropathogenic Escherichia coli // Arch. Microbiol. 2017. Vol. 199, N 5. P. 767 - 774. DOI: https://doi.org/10.1007/ s00203-016-1336-z
37. De Gregorio P.R., Maldonado N.C., Pingitore E.V. et al. Intravaginal administration of gelatine capsules containing freeze-dried autochthonous lactobacilli: A double-blind, randomised clinical trial of safety // Benef. Microbes. 2020. Vol. 11, N 1. P. 5-17. DOI: https://doi.org/10.3920/BM2019.0081
38. De Gregorio P.R., Tomás M.S.J., Terraf M.C.L., Nader-Macías M.E.F. In vitro and in vivo effects of beneficial vaginal lactobacilli on pathogens responsible for urogenital tract infections // J. Med. Microbiol. 2014. Vol. 63, pt 5. P. 685-696. DOI: https://doi.org/10.1099/jmm.0.069401-0
39. Zheng J., Wittouck S., Salvetti E., Franz C.M.A.P., Harris H.M.B., Mattarelli P. et al. A taxonomic note on the genus Lactobacillus: Description of 23 novel genera, emended description of the genus Lactobacillus Beijerinck 1901, and union of Lac tobacillaceae and Leuconostocaceae // Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 2020. Vol. 70, N 4. P. 2782-2858. DOI: https://doi.org/10.1099/ijsem.0.004107 Epub 2020 Apr 15. PMID: 32293557.
40. Мелкумян А.Р., Припутневич Т.В. Влагалищные лактобактерии - современные подходы к видовой идентификации и изучению их роли в микробном сообществе // Акушерство и гинекология. 2013. № 7. С. 18-23.
41. Reid G. The scientific basis for probiotic strains of Lactobacillus // Appl. Environ. Microbiol. 1999. Vol. 65, N 9. P. 3763-3766. PMID: 10473372
42. Santos C.M.A., Pires M.C.V., Leao T.L., Hernandez Z.P., Rodriguez M.L., Martins A.K.S. et al. Selection of Lactobacillus strains as potential probiotics for vaginitis treatment // Microbiology. 2016. Vol. 162, N 7. P. 1195-1207. DOI: https:// doi.org/10.1099/mic.0.000302
43. Mogha K.V., Prajapati J.B. Probiotics for treating bacterial vaginosis // Rev. Med. Microbiol. 2016. Vol. 27, N 3. P. 87-94. DOI: https://doi.org/10.1097/ MRM.0000000000000080
44. Reid G. Probiotics: definition, scope and mechanisms of action // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2016. Vol. 30, N 1. P. 17-25. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.bpg.2015.12.001
45. Bertuccini L., Russo R., losi F., Superti F. Effects of Lactobacillus rhamnosus and Lactobacillus acidophilus on bacterial vaginal pathogens // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2017. Vol. 30, N 2. P. 163-167. DOI: https://doi. org/10.1177/0394632017697987
46. De Alberti D., Russo R., Terruzzi F., Nobile V., Ouwehand A.C. Lactobacilli vaginal colonisation after oral consumption of Respecta® complex: A randomised controlled pilot study // Arch. Gynecol. Obstet. 2015. Vol. 292. P. 861-867.
47. Mezzasalma V., Manfrini E., Ferri E., Boccarusso M., Di Gennaro P., Schiano I. et al. Orally administered multispecies probiotic formulations to prevent uro-genital infections: A randomized placebo-controlled pilot study // Arch. Gynecol. Obstet. 2017. Vol. 295. P. 163-172.
48. Jang S.E., Jeong J.J., Choi S.Y., Kim H., Han M.J., Kim D.H. Lactobacillus rhamnosus HN001 and Lactobacillus acidophilus GLA-14 attenuate Gardnerella vaginalis-infected bacterial vaginosis in mice // Nutrients. 2017. Vol. 9, N 6. P. 531. DOI: https://doi.org/10.3390/nu9060531 PMID: 28545241; PMCID: PMC5490510.
49. Russo R., Karadja E., De Seta F. Evidence-based mixture containing Lacto-bacillus strains and lactoferrin to prevent recurrent bacterial vaginosis: A double blind, placebo controlled, randomised clinical trial // Benef. Microbes. 2019. Vol. 10, N 1. P. 19-26. DOI: https://doi.org/10.3920/BM2018.0075 Epub 2018 Dec 10. PMID: 30525953.
50. Russo R., Superti F., Karadja E., De Seta F. Randomised clinical trial in women with Recurrent Vulvovaginal Candidiasis: Efficacy of probiotics and lactoferrin as maintenance treatment // Mycoses. 2019. Vol. 62, N 4. P. 328-335. DOI: https:// doi.org/10.1111/myc.12883 Epub 2019 Feb 20. PMID: 30565745.
51. McMillan A., Rulisa S., Gloor G.B., Macklaim J.M., Sumarah M., Reid G. Pilot assessment of probiotics for pregnant women in Rwanda // PLoS One. 2018. Vol. 13, N 6. Article ID e0195081. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0195081
52. Ho M., Chang Y.Y., Chang W.C. et al. Oral Lactobacillus rhamnosus GR-1 and Lactobacillus reuteri RC-14 to reduce Group B Streptococcus colonization in pregnant women: A randomized controlled trial // Taiwan. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 55, N 4. P. 515-518. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tjog.2016.06.003
53. Menichini D., Chiossi G., Monari F., De Seta F., Facchinetti F. Supplementation of probiotics in pregnant women targeting Group B Streptococcus colonization: A systematic review and meta-analysis // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 21. P. 4520. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14214520 Epub 2022 Oct 27.
54. Rosen G.H., Randis T.M., Desai P.V., Sapra K.J., Ma B., Gajer P. et al. Group B Streptococcus and the vaginal microbiota // J. Infect. Dis. 2017. Vol. 216. P. 744-751.
55. Tachedjian G., Aldunate M., Bradshaw C.S., Cone R.A. The role of lactic acid production by probiotic Lactobacillus species in vaginal health // Res. Microbiol. 2017. Vol. 168. P. 782-792.
56. Petrova M.I., Imholz N.C.E., Verhoeven T.L.A., Balzarini J., Van Damme E.J.M., Schols D. et al. Lectin-like molecules of Lactobacillus rhamnosus GG inhibit pathogenic Escherichia coli and Salmonella biofilm formation // PLoS One. 2016. Vol. 11. Article ID e0161337.
57. Sheyholislami H., Connor K.L. Are Probiotics and prebiotics safe for use during pregnancy and lactation? A systematic review and meta-analysis // Nutrients. 2021. Vol. 13. P. 2382.
58. Колесаева Ж.Ю., Кучеренко М.А., Мартикайнен З.М. и др. Влияние антибактериальной терапии и пробиотиков на восстановление микробиоценоза влагалища у родильниц // Журнал акушерства и женских болезней. 2011. Т. LX, вып. 4. С. 55-61.
59. Allonsius C.N., Vandenheuvel D., Oerlemans E.F.M., Petrova M.I., Donders G.G.G., Cos P. et al. Inhibition of Candida albicans morphogenesis by chitinase from Lactobacillus rhamnosus GG // Sci. Rep. 2019. Vol. 9, N 1. P. 2900.
60. Martinez R.C., Franceschini S.A., Patta M.C. et al. Improved treatment of vulvovaginal candidiasis with fluconazole plus probiotic Lactobacillus rhamnosus GR-1 and Lactobacillus reuteri RC-14 // Lett. Appl. Microbiol. 2009. Vol. 48, N 3. P. 269274. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1472-765X.2008.02477.x
61. Saunders S., Bocking A., Challis J., Reid G. Effect of Lactobacillus challenge on Gardnerella vaginalis biofilms // Colloids Surf. B Biointerfaces. 2007. Vol. 55, N 2. P. 138-142. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.colsurfb.2006.11.040
REFERENCES
1. Duran A.B., Fuentes-Lopez A., de Salazar A., Plaza-Diaz J., Garcia F. Reviewing the composition of vaginal microbiota: Inclusion of nutrition and probiotic factors in the maintenance of eubiosis. Nutrients. 2020; 12 (2): 419. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu12020419
2. Kira E.F. Bacterial vaginosis. Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo, 2012: 472 p. (in Russian)
3. Belizario J.E., Napolitano M. Human microbiomes and their roles in dysbiosis, common diseases, and novel therapeutic approaches. Front Microbiol. 2015; 6: 1050.
4. Rizk M.G., Thackray V.G. Intersection of polycystic ovary syndrome and the gut microbiome. J Endocr Soc. 2020; 5 (2): bvaa177. PMID: 33381671.
5. Lee L.-H., Ser H.-L., Khan T.M., Gan K.-G., Goh B.-H., Ab Mutalib N.-S. Relationship between autism and gut microbiome: Current status and update. Gut. 2019; 68. DOI: https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-IDDFAbstracts.76
6. Pramanick R., Mayadeo N., Warke H., Begum S., Aich P., Aranha C. Vaginal microbiota of asymptomatic bacterial vaginosis and vulvovaginal candidiasis: Are they different from normal microbiota? Microb Pathog. 2019; 134: 103599. DOI: https://doi.org/10.1016/j.micpath.2019.103599 Epub 2019 Jun 15. PMID: 31212037.
62. McMillan A., Dell M., Zellar M.P., Cribby S., Martz S., Hong E. et al. Disruption of urogenital biofilms by Lactobacilli // Colloids Surf. B Biointerfaces. 2011. Vol. 86, N 1. P. 58-64. DOI: https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2011.03.016
63. Chieng W.K., Abdul Jalal M.I., Bedi J.S. et al. Probiotics, a promising therapy to reduce the recurrence of bacterial vaginosis in women? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Front. Nutr. 2022. Vol. 9. Article ID 938838. DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2022.938838 Epub 2022 Sep 20.
64. Савичева А.М., Тапильская Н.И., Крысанова А.А., Будиловская О.В., Хус-нутдинова Т.А., Шалепо К.В. Отдаленные результаты двухэтапного лечения бактериального вагиноза с применением антисептиков и пробиотиков // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 4. С. 19-28.
65. Vujic G., Jajac Knez A., Despot Stefanovic V., Kuzmic Vrbanovic V. Efficacy of orally applied probiotic capsules for bacterial vaginosis and other vaginal infections: A double-blind, randomized, placebo-controlled study // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2013. Vol. 168, N 1. P. 75-79. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb. 2012.12.031
66. Chen R., Li R., Qing W., Zhang Y., Zhou Z., Hou Y. et al. Probiotics are a good choice for the treatment of bacterial vaginosis: A meta-analysis of randomized controlled trial // Reprod. Health. 2022. Vol. 19, N 1. P. 137. DOI: https://doi. org/10.1186/s12978-022-01449-z PMID: 35698149; PMCID: PMC9195231.
67. Joseph R.J., Ser H.L., Kuai Y.H., Tan L.T., Arasoo V.J.T., Letchumanan V. et al. Finding a balance in the vaginal microbiome: How do we treat and prevent the occurrence of bacterial vaginosis? // Antibiotics (Basel). 2021. Vol. 10, N 6. P. 719. DOI: https://doi.org/10.3390/antibiotics10060719
68. Huang H., Song L., Zhao W. Effects of probiotics for the treatment of bacterial vaginosis in adult women: A meta-analysis of randomized clinical trials // Arch. Gynecol. Obstet. 2014. Vol. 289. P. 1225-1234. DOI: https://doi.org/10.1007/ s00404-013-3117-0
69. Jeng H.S., Yan T.R., Chen J.Y. Treating vaginitis with probiotics in nonpregnant females: A systematic review and meta-analysis // Exp. Ther. Med. 2020. Vol. 20. P. 3749-3765. DOI: https://doi.org/10.3892/etm.2020.9090
70. Petricevic L., Unger F.M., Viernstein H., Kiss H. Randomized, doubleblind, placebo-controlled study of oral lactobacilli to improve the vaginal flora of postmenopausal women // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2008. Vol. 141, N 1. P. 54-57. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.ejogrb.2008.06.003
71. Reid G. The development of probiotics for women's health // Can. J. Microbiol. 2017. Vol. 63, N 4. P. 269-277. DOI: https://doi.org/10.1139/cjm-2016-0733
72. Reid G., Bruce A.W. Urogenital infections in women - can probiotics help? // Postgrad. Med. J. 2003. Vol. 79. P. 428-432.
73. Potgieter M., Bester J., Kell D.B., Pretorius E. The dormant blood microbiome in chronic, inflammatory diseases // FEMS Microbiol. Rev. 2015. Vol. 39, N 4. P. 567591. DOI: https://doi.org/10.1093/femsre/fuv013
74. Wiest R., Lawson M., Geuking M. Pathological bacterial translocation in liver cirrhosis // J. Hepatol. 2014. Vol. 60. P. 197-209.
75. Venkatesh M., Mukherjee S., Wang H. et al. Symbiotic bacterial metabolites regulate gastrointestinal barrier function via the xenobiotic sensor PXR and Toll-like receptor 4 // Immunity. 2014. Vol. 41. P. 296-310.
76. Zhang Y., Lyu J., Ge L., Huang L., Peng Z., Liang Y. et al. Probiotic Lacticasei-bacillus rhamnosus GR-1 and Limosilactobacillus reuteri RC-14 as an adjunctive treatment for bacterial vaginosis do not increase the cure rate in a Chinese cohort: A prospective, parallel-group, randomized, controlled study // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021. Vol. 11. Article ID 669901. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2021.669901 PMID: 34295831; PMCID: PMC8291149.
77. Bradshaw C.S., Pirotta M., De Guingand D. et al. Efficacy of oral metronidazole with vaginal clindamycin or vaginal probiotic for bacterial vaginosis: Randomised placebo-controlled double-blind trial // PLoS One. 2012. Vol. 7, N 4. Article ID e34540. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0034540
78. Wijgert J., Verwijs M. Lactobacilli-containing vaginal probiotics to cure or prevent bacterial or fungal vaginal dysbiosis: A systematic review and recommendations for future trial designs // BJOG. 2020. Vol. 127. P. 287-299.
79. Farr A., Sustr V., Kiss H. et al. Oral probiotics to reduce vaginal group B streptococcal colonization in late pregnancy // Sci. Rep. 2020. Vol. 10, N 1. Article ID 19745. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-020-76896-4
7. Sinyakova A.A., Shipitsyna E.V., Budilovskaya O.V., Bolotskikh V.M., Savi-cheva A.M.. The efficiency of treatment of vaginal infections in women with a history of miscarriage. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney [Journal of Obstetrics and Women's Diseases]. 2019; 68 (5): 63-74. DOI: https://doi.org/10.17816/ JOWD68563-74 (in Russian)
8. Bautista C.T., Wurapa E., Sateren W.B., et al. Bacterial vaginosis: A synthesis of the literature on etiology, prevalence, risk factors, and relationship with chlamydia and gonorrhea infections. Mil Med Res. 2016; 3: 4.
9. Edwards V.L., Smith S.B., McComb E.J., et al. The cervicovaginal microbiota host interaction modulates Chlamydia trachomatis infection. mBio. 2019; 10 (4): e01548-19.
10. Bradshaw C.S., Morton A.N., Hocking J., Garland S.M., Morris M.B., Moss L.M., et al. High recurrence rates of bacterial vaginosis over the course of 12 months after oral metronidazole therapy and factors associated with recurrence. J Infect Dis. 2006; 193 (11): 1478-86. DOI: https://doi.org/10.1086/503780
11. Arastehfar A., Kargar M.L., Mohammadi S.R., Roudbary M., Ghods N., Haghighi L., et al. A high rate of recurrent vulvovaginal candidiasis and therapeutic failure of azole derivatives among Iranian women. Front Microbiol. 2021; 12: 655069.
12. McDonald B., McCoy K.D. Maternal microbiota In pregnancy and early life. Science. 2019; 365: 984-5.
13. Rodriguez D.A., Peña Vélez R., Toro Monjaraz E.M., Ramirez Mayans J., MacDaragh Ryan P. The gut microbiota: A clinically impactful factor in patient health and disease. SN Compr Clin Med. 2019; 1: 188-99.
14. Prevention of early-onset neonatal group B streptococcal disease: Green-top guideline No. 36. BJOG. 2017; 124 (12): e280-305. DOI: https://doi. org/10.1111/1471-0528.14821
15. Khvan V.O., Shipitsyna E.V., Zatsiorskaya S.L., Grinenko G.V., Shalepo K.V., Savicheva A.M. Frequency and risk factors of colonization of pregnant women with group B streptococci. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney [Journal of Obstetrics and Women's Diseases]. 2017; 66 (6): 44-58. DOI: https://doi.org/10.17816/ JOWD66644-58 (in Russian)
16. Money D., Allen V.M. The prevention of early-onset neonatal group B streptococcal disease. J Obstet Gynaecol Can. 2013; 35 (10): 939-48. DOI: https:// doi.org/10.1016/S1701-2163(15)30818-5
17. Sgayer I., Gur T., Glikman D., Rechnitzer H., Bornstein J., Wolf M.F. Routine uterine culture swab during cesarean section and its clinical correlations: A retrospective comparative study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020; 249: 42-6. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.ejogrb.2020.04.011
18. Verani J.R., McGee L., Schrag S.J.; Division of Bacterial Diseases, National Center for Immunization and Respiratory Diseases, Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention of Perinatal Group B Streptococcal Disease - revised guidelines from CDC, 2010. MMWR Recomm Rep. 2010; 59 (RR-10): 1-36.
19. Order of the Ministry of Health of the Russian Federation dated October 20, 2020 number 1130n «On approval of the Procedure for providing medical care in the profile "obstetrics and gynecology"». URL: https://mz19.ru/bnsi/detail.php?id=10199 (date of access February 18, 2022). (in Russian)
20. Clinical guidelines «Microbiological diagnosis of infections caused by group B streptococcus in pregnant women and newborns». Moscow, 2016. (in Russian)
21. Davis R.L., Hasselquist M.B., Cardenas V., Zerr D.M., Kramer J., Zavitkovsky A., et al. Introduction of the new Centers for Disease Control and Prevention group B streptococcal prevention guideline at a large West Coast health maintenance organization. Am J Obstet Gynecol. 2001; 184: 603-10.
22. Kolousova K.A., Shipitsyna E.V., Shalepo K.V., Savicheva A.M. Virulence and pathogenicity factors of S. agalactiae strains isolated from pregnant women and newborns. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney [Journal of Obstetrics and Women's Diseases]. 2021; 70 (5): 15-22. DOI: https://doi.org/10.17816/ JOWD75671 (in Russian)
23. Zimmermann P., Curtis N. Effect of intrapartum antibiotics on the intestinal microbiota of infants: A systematic review. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2020; 105: 201-8.
24. Tapiainen T., Koivusaari P., Brinkac L., Lorenzi H., Salo J., Renko M., et al. Impact of intrapartum and postnatal antibiotics on the gut microbiome and emergence of antimicrobial resistance in infants. Sci Rep. 2019; 9: 10635.
25. Back E.E., O'Grady E.J., Back J.D. High rates of perinatal group B Streptococcus clindamycin and erythromycin resistance in an Upstate New York Hospital. Antimicrob Agents Chemother. 2012; 56: 739-42.
26. Spaetgens R. Perinatal antibiotic usage and changes in colonization and resistance rates of group B streptococcus and other pathogens. Obstet Gynecol. 2002; 100: 525-33.
27. Bruce A.W., Chadwick P., Hassan A., VanCott G.F. Recurrent urethritis in women. Can Med Assoc J. 1973; 108 (8): 973-6.
28. Shah T., Baloch Z., Shah Z., et al. The intestinal microbiota: Impacts of antibiotics therapy, colonization resistance, and diseases. Int J Mol Sci. 2021; 22 (12): 6597. PMID: 34202945.
29. Sanders M.E., Merenstein D., Merrifield C.A., Hutkins R. Probiotics for human use. Nutr Bull. 2018; 43 (3): 212-25.
30. Antonio M.A.D., Rabe L.K., Hillier S.L. Colonization of the rectum by Lactobacillus species and decreased risk of bacterial vaginosis. J Infect Dis. 2005; 192 (3): 394-8. DOI: https://doi.org/10.1086/430926
31. Bastani P., Homayouni A., Tabrizian V.G., Ziyadi S. Dairy probiotic foods and bacterial vaginosis: A review on mechanism of action. In: E. Rigobelo (ed.). Probiotics. IntechOpen, 2012. DOI: https://doi.org/10.5772/50083
32. Leonova M.V. Probiotics in the treatment of vaginal infections: efficacy from the perspective of evidence-based medicine. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2020; (13): 148-54. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-13-148-154 (in Russian)
33. Libertucci J., Young V.B. The role of the microbiota in infectious diseases. Nat Microbiol. 2019; 4: 35-45. DOI: https://doi.org/10.1038/s41564-018-0278-4
34. Han Y., Ren Q.L. Does probiotics work for bacterial vaginosis and vulvovaginal candidiasis. Curr Opin Pharmacol. 2021; 61: 83-90. DOI: https://doi.org/10.1016/j. coph.2021.09.004
35. Leccese Terraf M.C., Mendoza L.M., Juárez Tomás M.S., et al. Phenotypic surface properties (aggregation, adhesion and biofilm formation) and presence of related genes in beneficial vaginal lactobacilli. J Appl Microbiol. 2014; 117 (6): 1761-72. DOI: https://doi.org/10.1111/jam.12642
36. Leccese Terraf M.C., Juarez Tomás M.S., Rault L., et al. In vitro effect of vaginal lactobacilli on the growth and adhesion abilities of uropathogenic Escherichia coli. Arch Microbiol. 2017; 199 (5): 767-74. DOI: https://doi.org/10.1007/s00203-016-1336-z
37. De Gregorio P.R., Maldonado N.C., Pingitore E.V., et al. Intravaginal administration of gelatine capsules containing freeze-dried autochthonous
lactobacilli: A double-blind, randomised clinical trial of safety. Benef Microbes. 2020; 11 (1): 5-17. DOI: https://doi.org/10.3920/BM2019.0081
38. De Gregorio P.R., Tomás M.S.J., Terraf M.C.L., Nader-Macías M.E.F. In vitro and in vivo effects of beneficial vaginal lactobacilli on pathogens responsible for urogenital tract infections. J Med Microbiol. 2014; 63 (pt 5): 685-96. DOI: https://doi. org/10.1099/jmm.0.069401-0
39. Zheng J., Wittouck S., Salvetti E., Franz C.M.A.P., Harris H.M.B., Mattarelli P., et al. A taxonomic note on the genus Lactobacillus: Description of 23 novel genera, emended description of the genus Lactobacillus Beijerinck 1901, and union of Lactob acillaceae and Leuconostocaceae. Int J Syst Evol Microbiol. 2020; 70 (4): 2782-858. DOI: https://doi.org/10.1099/ijsem.0.004107 Epub 2020 Apr 15. PMID: 32293557.
40. Melkumyan A.R., Priputnevich T.V. Vaginal lactobacilli: current approaches to species identification and to the study of their role in the microbial community. Akusherstvo i ginekologiya [Obstetrics and Gynecology]. 2013; (7): 18-23. (in Russian)
41. Reid G. The scientific basis for probiotic strains of Lactobacillus. Appl Environ Microbiol. 1999; 65 (9): 3763-6. PMID: 10473372
42. Santos C.M.A., Pires M.C.V., Leao T.L., Hernandez Z.P., Rodriguez M.L., Martins A.K.S., et al. Selection of Lactobacillus strains as potential probiotics for vaginitis treatment. Microbiology. 2016; 162 (7): 1195-207. DOI: https://doi. org/10.1099/mic.0.000302
43. Mogha K.V., Prajapati J.B. Probiotics for treating bacterial vaginosis. Rev Med Microbiol. 2016; 27 (3): 87-94. DOI: https://doi.org/10.1097/MRM.0000000000000080
44. Reid G. Probiotics: definition, scope and mechanisms of action. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2016; 30 (1): 17-25. DOI: https://doi.org/10.1016/j. bpg.2015.12.001
45. Bertuccini L., Russo R., Iosi F., Superti F. Effects of Lactobacillus rhamnosus and Lactobacillus acidophilus on bacterial vaginal pathogens. Int J Immunopathol Pharmacol. 2017; 30 (2): 163-67. DOI: https://doi.org/10.1177/0394632017697987
46. De Alberti D., Russo R., Terruzzi F., Nobile V., Ouwehand A.C. Lactobacilli vaginal colonisation after oral consumption of Respecta® complex: A randomised controlled pilot study. Arch Gynecol Obstet. 2015; 292: 861-7.
47. Mezzasalma V., Manfrini E., Ferri E., Boccarusso M., Di Gennaro P., Schiano I., et al. Orally administered multispecies probiotic formulations to prevent uro-genital infections: A randomized placebo-controlled pilot study. Arch Gynecol Obstet. 2017; 295: 163-72.
48. Jang S.E., Jeong J.J., Choi S.Y., Kim H., Han M.J., Kim D.H. Lactobacillus rhamnosus HN001 and Lactobacillus acidophilus GLA-14 attenuate Gardnerella vagi-nalis-infected bacterial vaginosis in mice. Nutrients. 2017; 9 (6): 531. DOI: https://doi. org/10.3390/nu9060531 PMID: 28545241; PMCID: PMC5490510.
49. Russo R., Karadja E., De Seta F. Evidence-based mixture containing Lactobacillus strains and lactoferrin to prevent recurrent bacterial vaginosis: A double blind, placebo controlled, randomised clinical trial. Benef Microbes. 2019; 10 (1): 19-26. DOI: https://doi.org/10.3920/BM2018.0075 Epub 2018 Dec 10. PMID: 30525953.
50. Russo R., Superti F., Karadja E., De Seta F. Randomised clinical trial in women with Recurrent Vulvovaginal Candidiasis: Efficacy of probiotics and lactoferrin as maintenance treatment. Mycoses. 2019; 62 (4): 328-35. DOI: https://doi. org/10.1111/myc.12883 Epub 2019 Feb 20. PMID: 30565745.
51. McMillan A., Rulisa S., Gloor G.B., Macklaim J.M., Sumarah M., Reid G. Pilot assessment of probiotics for pregnant women in Rwanda. PLoS One. 2018; 13 (6): e0195081. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0195081
52. Ho M., Chang Y.Y., Chang W.C., et al. Oral Lactobacillus rhamnosus GR-1 and Lactobacillus reuteri RC-14 to reduce Group B Streptococcus colonization in pregnant women: A randomized controlled trial. Taiwan J Obstet Gynecol. 2016; 55 (4): 515-8. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.tjog.2016.06.003
53. Menichini D., Chiossi G., Monari F., De Seta F., Facchinetti F. Supplementation of probiotics in pregnant women targeting Group B Streptococcus colonization: A systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2022; 14 (21): 4520. DOI: https:// doi.org/10.3390/nu14214520 Epub 2022 Oct 27.
54. Rosen G.H., Randis T.M., Desai P.V., Sapra K.J., Ma B., Gajer P., et al. Group B Streptococcus and the vaginal microbiota. J Infect Dis. 2017; 216: 744-51.
55. Tachedjian G., Aldunate M., Bradshaw C.S., Cone R.A. The role of lactic acid production by probiotic Lactobacillus species in vaginal health. Res Micro-biol. 2017; 168: 782-92.
56. Petrova M.I., Imholz N.C.E., Verhoeven T.L.A., Balzarini J., Van Damme E.J.M., Schols D., et al. Lectin-like molecules of Lactobacillus rhamnosus GG inhibit pathogenic Escherichia coli and Salmonella biofilm formation. PLoS One. 2016; 11: e0161337.
57. Sheyholislami H., Connor K.L. Are Probiotics and prebiotics safe for use during pregnancy and lactation? A systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2021; 13: 2382.
58. Kolesayeva Zh.Yu., Kucherenko M.A., Martikaynen Z.M., Tarasova M.A., Savicheva A.M. Correction of vaginal microbiocenosis of puerperas. Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney [Journal of Obstetrics and Women's Diseases]. 2011; LX (4): 55-61.
59. Allonsius C.N., Vandenheuvel D., Oerlemans E.F.M., Petrova M.I., Don-ders G.G.G., Cos P., et al. Inhibition of Candida albicans morphogenesis by chitinase from Lactobacillus rhamnosus GG. Sci Rep. 2019; 9 (1): 2900.
60. Martinez R.C., Franceschini S.A., Patta M.C., et al. Improved treatment of vulvovaginal candidiasis with fluconazole plus probiotic Lactobacillus rhamnosus GR-1 and Lactobacillus reuteri RC-14. Lett Appl Microbiol. 2009; 48 (3): 269-74. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1472-765X.2008.02477.x
61. Saunders S., Bocking A., Challis J., Reid G. Effect of Lactobacillus challenge on Gardnerella vaginalis biofilms. Colloids Surf B Biointerfaces. 2007; 55 (2): 138-42. DOI: https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2006.11.040
62. McMillan A., Dell M., Zellar M.P., Cribby S., Martz S., Hong E., et al. Disruption of urogenital biofilms by Lactobacilli. Colloids Surf B Biointerfaces. 2011; 86 (1): 5864. DOI: https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2011.03.016
63. Chieng W.K., Abdul Jalal M.I., Bedi J.S., et al. Probiotics, a promising therapy to reduce the recurrence of bacterial vaginosis in women? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Front Nutr. 2022; 9: 938838. DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2022.938838 Epub 2022 Sep 20.
64. Savicheva A.M., Tapil'skaya N.I., Krysanova A.A., Budilovskaya O.V., Khusnutdinova T.A., Shalepo K.V. Long-term results of two-stage treatment of bacterial vaginosis using antiseptics and probiotics. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2021; 9 (4): 19-28. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-4-19-28 (in Russian)
65. Vujic G., Jajac Knez A., Despot Stefanovic V., Kuzmic Vrbanovic V. Efficacy of orally applied probiotic capsules for bacterial vaginosis and other vaginal infections: A double-blind, randomized, placebo-controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013; 168 (1): 75-9. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2012.12.031
66. Chen R., Li R., Qing W., Zhang Y., Zhou Z., Hou Y., et al. Probiotics are a good choice for the treatment of bacterial vaginosis: A meta-analysis of randomized controlled trial. Reprod Health. 2022; 19 (1): 137. DOI: https://doi.org/10.1186/ s12978-022-01449-z PMID: 35698149; PMCID: PMC9195231.
67. Joseph R.J., Ser H.L., Kuai Y.H., Tan L.T., Arasoo V.J.T., Letchumanan V., et al. Finding a balance in the vaginal microbiome: How do we treat and prevent the occurrence of bacterial vaginosis? Antibiotics (Basel). 2021; 10 (6): 719. DOI: https:// doi.org/10.3390/antibiotics10060719
68. Huang H., Song L., Zhao W. Effects of probiotics for the treatment of bacterial vaginosis in adult women: A meta-analysis of randomized clinical trials. Arch Gynecol Obstet. 2014; 289: 1225-34. DOI: https://doi.org/10.1007/s00404-013-3117-0
69. Jeng H.S., Yan T.R., Chen J.Y. Treating vaginitis with probiotics in nonpregnant females: A systematic review and meta-analysis. Exp Ther Med. 2020; 20: 3749-65. DOI: https://doi.org/10.3892/etm.2020.9090
70. Petricevic L., Unger F.M., Viernstein H., Kiss H. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of oral lactobacilli to improve the vaginal flora of postmenopausal women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008; 141 (1): 54-7. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.ejogrb.2008.06.003
71. Reid G. The development of probiotics for women's health. Can J Microbiol. 2017; 63 (4): 269-77. DOI: https://doi.org/10.1139/cjm-2016-0733
72. Reid G., Bruce A.W. Urogenital infections in women - can probiotics help? Postgrad Med J. 2003; 79: 428-32.
73. Potgieter M., Bester J., Kell D.B., Pretorius E. The dormant blood microbiome in chronic, inflammatory diseases. FEMS Microbiol Rev. 2015; 39 (4): 567-91. DOI: https://doi.org/10.1093/femsre/fuv013
74. Wiest R., Lawson M., Geuking M. Pathological bacterial translocation in liver cirrhosis. J Hepatol. 2014; 60: 197-209.
75. Venkatesh M., Mukherjee S., Wang H., et al. Symbiotic bacterial metabolites regulate gastrointestinal barrier function via the xenobiotic sensor PXR and Toll-like receptor 4. Immunity. 2014; 41: 296-310.
76. Zhang Y., Lyu J., Ge L., Huang L., Peng Z., Liang Y., et al. Probiotic Lactica-seibacillus rhamnosus GR-1 and Limosilactobacillus reuteri RC-14 as an adjunctive treatment for bacterial vaginosis do not increase the cure rate in a Chinese cohort: A prospective, parallel-group, randomized, controlled study. Front Cell Infect Microbiol. 2021; 11: 669901. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2021.669901 PMID: 34295831; PMCID: PMC8291149.
77. Bradshaw C.S., Pirotta M., De Guingand D., et al. Efficacy of oral metronidazole with vaginal clindamycin or vaginal probiotic for bacterial vaginosis: Randomised placebo-controlled double-blind trial. PLoS One. 2012; 7 (4): e34540. DOI: https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0034540
78. Wijgert J., Verwijs M. Lactobacilli-containing vaginal probiotics to cure or prevent bacterial or fungal vaginal dysbiosis: A systematic review and recommendations for future trial designs. BJOG. 2020; 127: 287-99.
79. Farr A., Sustr V., Kiss H., et al. Oral probiotics to reduce vaginal group B streptococcal colonization in late pregnancy. Sci Rep. 2020; 10 (1): 19745. DOI: https:// doi.org/10.1038/s41598-020-76896-4
