CC BY
69
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Нарушение
микробиоценоза влагалища и пути его коррекции: взаимодействие науки и практики
Байрамова Г.Р., Андреев А.О., Добровольская Д.А., Перемыкина А.В.
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
В обзоре представлен метаанализ современных клинических исследований, посвященных роли микро-биома влагалища в диагностике и лечении урогенитальных инфекций. Освещены актуальные представления об идентификации различных возбудителей, ассоциированных с бактериальным вагинозом (БВ), возможностях его диагностики и профилактики. В частности, оценивается эффективность существующих методов лечения БВ с точки зрения достижения клинического излечения, наличия побочных реакций и риска развития рецидива заболевания. Проанализированы данные о назначении препаратов, содержащих лактобактерии, при лечении БВ. Вместе с тем наука не стоит на месте, и с появлением и внедрением новых современных методов диагностики меняется представление о ряде заболеваний нижнего отдела урогенитального тракта, таких как БВ, аэробный вагинит, вульвовагинальный кандидоз и инфекции мочевыводящих путей.
Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Байрамова Г.Р., Андреев А.О., Добровольская Д.А., Перемыкина А.В. Нарушение микробиоценоза влагалища и пути его коррекции: взаимодействие науки и практики // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 1. С. 44-51. 001: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-1-44-51 Статья поступила в редакцию 15.02.2021. Принята в печать 05.03.2021.
Ключевые слова:
бактериальный
вагиноз,
микробиоценоз
влагалища,
лактобактерии,
пробиотики
Violation of vaginal microbiocenosis and ways of its correction: interaction of science and practice
Bayramova G.R., Andreev А.О., Dobrovolskaya D.A., Peremykina A.V.
KuLakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
The review presents a meta-analysis of current clinical studies on the role of the vaginal microbiome in the diagnosis and treatment of urogenital infections. Relevant ideas about the identification of various pathogens associated with bacterial vaginosis (BV), the possibilities of its diagnosis and prevention are highlighted. In particular, the effectiveness of existing BV treatment methods is assessed in terms of achieving a clinical effect, the presence of long-term side effects and the possibility of a relapse of the disease. The method of BV treatment with probiotic preparations containing lactobacilli was analyzed from the same point of view. At the same time, science does not stand still, and with the advent and implementation of new modern diagnostic methods, the concept of a number of diseases of the lower part of the urogenital tract, such as bacterial vaginosis, aerobic vaginitis, vulvovaginal candidiasis and infections, is changing urinary tract.
Funding. The authors received no financial support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For citation: Bayramova G.R., Andreev A.O., Dobrovolskaya D.A., Peremykina A.V. Violation of vaginal microbiocenosis and ways of its correction: interaction of science and practice. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2021; 9 (1): 44-51. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2021-9-1-44-51 (in Russian) Received 15.02.2021. Accepted 05.03.2021.
Keywords:
bacterial vaginosis, vaginal microbiocenosis, lactobacilli, probiotics
л
t
ff
1,0 —|
0,8-
0,6-
к
0,4-
0,2-
0,0-1
■ OTU_24_Gammaproteobacteria □ OTU_11_strep
■ OTU_23_Gamella □ OTU_10_sneathia
□ OTU_22_Porphyromonas □ OTU_9_Lepto_amnionii
■ OTU_21_Dialister_propionicifaciens □ OTU_8_P_timonensis
□ OTU_20_U_prevotella □ OTU_7_Ato_vaginae
■ OTU_19_B_longum □ OTU_6_gass_john
□ OTU_18_BVAB2 □ OTU_5_P_bivia
■ OTU_17_Dialister_micraerophilus □ OTU_4_Umega_dialister
□ OTU_16_Lactobacillales □ OTU_3_jensenii
■ OTU_15_L_vaginalis □ OTU_2_G_vag
□ OTU_14_Ato_rimae □ OTU_1_crispatus
■ OTU_13_BVAB1 □ OTU_0_iners
■ OTU_12_P_amniotica
Выявление облигатных и условно-патогенных микроорганизмов, ассоциированных с бактериальным вагинозом Каждая дорожка представляет пациента с диагнозом бактериального вагиноза. Цветовая схема показывает разнообразие организмов, обнаруженных с помощью секве-нирования 16s рРНК Illumina (Сан-Диего, Калифорния), а численность (0-1=0-100%) показывает, что ни один «патоген» не является ответственным за возникновение бактериального вагиноза [11].
Одним из клинических проявлений БВ является неприятный запах из половых путей, вызванный бактериями, ассоциированными с БВ. Развитие транскриптомных методов исследования позволяет определять процессы, происходящие на генетическом и метаболическом уровне у бактерий в определенный момент времени. Результаты исследований показали, что Lactobacillus iners, ассоциированный с БВ, увеличивает экспрессию холестерин-зависимого цитолизина, транспорта муцина, глицерина и связанных с ними метаболических ферментов [39]. Данное исследование позволило предсказать, что конечные продукты метаболизма микроорганизмов, ассоциированных с БВ, включают большое количество сукцината и других короткоцепочечных жирных кислот, в то время как у здоровых женщин в основном продуцируется молочная кислота. Исследования в области метабо-ломики подтверждают, что такие соединения, как сукцинат, путресцин и кадаверин, вырабатываются определенными организмами и приводят к появлению неприятного запаха. Дальнейшее изучение этой проблемы с помощью газовой или жидкостной хроматографии с масс-спектроскопией и методов ядерной магнитной визуализации позволит создать новые методы для остановки, блокировки или изменения выработки определенных соединений и повлиять на бактериальный состав влагалища [40]. Важно также отметить, что спринцевания, которыми пользуются многие женщины, часто неблагоприятно влияют на микрофлору влагалища, вызывая БВ [41].
В настоящее время доказано, что БВ оказывает влияние и на социальную жизнь пациентов [17]. Согласно результатам исследования, из 6010 европейских и американских женщин в возрасте от 16 до 55 лет, только 30% были осведомлены о БВ и лишь 9% предполагали, что уже перенесли его [18]. Вместе с тем, согласно данным, полученным в Южной Каролине, рецидивирующий БВ оказывает серьезное влияние на качество жизни, включая психосоциальные проблемы, которые негативно сказываются на профессиональных, личных и интимных отношениях [19].
Известно, что БВ, ВВК, АВ и ИМП могут протекать бессимптомно, вследствие чего возникает вопрос, следует ли назначать препараты в этих ситуациях. Многие эксперты в этой области считают, что проведение противомикробной терапии нецелесообразно [20]. Так, в ряде исследований показано, что отсутствует корреляция между вирулентными свойствами выявленных возбудителей БВ и клиническими проявлениями заболевания. В исследовании P. Kirjavainen и соавт. было показано, что нарушения локального иммунитета, присутствие высокой концетрации различных микроорганизмов и резкое снижение лактобацилл являлись факторами риска развития ИМП [21]. Полученные данные свидетельствуют о том, что инфекции мочеполовой системы нередко сочетаются с развитием инфекционного процесса других локализаций урогенитального тракта. Вместе с тем при сочетании ИМП и БВ назначение терапии БВ не снижает риск рецидивов ИМП. Чрезвычайно важным является присутствие лактобацилл для предотвращения развития рецидивов БВ и ИМП.
В настоящее время доказано, что E. coli и Proteus продуцируют соединения, которые могут вызывать уротелиальную
гиперплазию и неоплазию [22]. Выявление этих микроорганизмов даже при бессимптомном течении увеличивает риск развития рака и заболеваний, не связанных с мочеполовой системой. В 1980-х гг. было обнаружено, что хронические ИМП могут увеличивать риск преждевременной смерти [23].
Так оправдано ли лечение независимо от симптоматики? Возможно, лечение бессимптомных форм заболеваний позволит снизить риск последующих осложнений, однако низкая эффективность существующих методов лечения и риски осложнений, связанных с приемом препаратов, не позволяют дать достоверный ответ на этот вопрос. Очевидно, что эта проблема заслуживает пристального внимания и необходимо проводить дальнейшие исследования.
Без простых в использовании, недорогих и высокоспецифичных методов диагностики достоверное выявление и лечение инфекций мочевого пузыря и влагалища не представляются возможными. Используемые в настоящее время тест-полоски для определения рН среды влагалища совместно с микроскопическим исследованием вагинального мазка на флору эффективны для определения наличия инфекции [8]. Так, по данным многочисленных исследований, повышение рН среды влагалища >4,5 является одним из критериев диагностики БВ [60]. Повышенный уровень рН среды влагалища связан с обнаружением определенных полиаминов, фермента сиалидазы, ассоциированного с типичными возбудителями БВ [61].
Пациентам с неосложненной бессимптомной бактери-урией не следует назначать лечение, исключением являются беременные [24]. При обнаружении бессимптомной и неосложненной инфекции выбор подходящего антибиотика должен определяться следующими основными критериями:
■ индивидуальной непереносимостью антибиотиков в анамнезе;
■ спектром выявленных возбудителей и чувствительностью к антибиотикам;
■ доказанной эффективностью антибиотика;
■ неблагоприятным воздействием препарата на местную микробиоту;
■ побочными эффектами.
Исходя из этого новыми рекомендованными препаратами выбора являются фосфомицин-трометамол, нитрофурантоин и пивмециллинам [25]. Следует отметить, что побочные эффекты, связанные с вышеперечисленными препаратами, включают вагинит для фосфомицина [26], заболевания легких [27] и желудочно-кишечного тракта для пивмециллинама [28].
Долгое время лечение инфекций мочевого пузыря заключалось в достижении его стерильности, однако в настоящее время важно понимать, что это нецелесообразно, поскольку в мочевом пузыре есть собственная микробиота [7]. В случае с БВ цель лечения состоит в том, чтобы восстановить физиологический уровень рН и преобладание лакто-бацилл. Однако обращает на себя внимание тот факт, что не все признанные здоровыми по результатам медицинского обследования женщины имеют микробиоту с преобладанием лактобацилл и уровень рН влагалища <4,5 [5, 8, 11, 29, 30]. Каков должен быть подход к ведению женщин, у которых в «нормальной» микробиоте влагалища
° ° J ^^^
Ы Вагилак®
Источник ПРОБИОТИЧЕСКИХ ЛАКТОБАКТЕРИЙ ДЛЯ ЖЕНЩИН1
Вагилак'
ггкй^г-"
1. Инструкция по применению Вагилак® капсулы Свидетельство о государственной регистрации: № KZ.16.01.78.003.Е.000979.11.18 от 29.11.2018
www.vagilac.ru
Организация, принимающая претензии потребителей: ООО «ЭГИС-РУС», 121108, г. Москва, ул. Ивана Франко, д. 8. Тел.: (495) 363-39-66, факс: (495) 789-66-31, e-mail: moscow@egis.ru, www.egis.ru
БАД. НЕ ЯВЛЯЕТСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ СРЕДСТВОМ
не преобладают лактобациллы? Основываясь на диагностических критериях Амселя и Ньюджента, широко используемых во всем мире, у таких женщин будут диагностировать БВ или АВ. Вместе с тем, при отсутствии клинических проявлений заболеваний, данному контингенту женщин следует проводить динамическое наблюдение без назначения лечения [31, 32].
До недавнего времени практически игнорировалась концепция лечения БВ методом восстановления нормального микробиоценоза влагалища [4]. Так, выздоровление наступает за счет образования биопленки, способствующей элиминации возбудителей БВ, резистентных к проводимой антибактериальной терапии [33-36]. Изменения, связанные с использованием гормональных препаратов, также могут играть роль за счет изменений в эпителиальных клетках, к которым прикреплены микроорганизмы. В термодинамике поверхностных явлений хорошо известно, что изменение свойств жидкости, таких как поверхностное натяжение, может значительно изменить адгезию и удержание бактерий на клетках [37]. Применение концепции биопленки и обнаружение возбудителей БВ в биопленках урогенитального тракта также заслуживают внимания в рамках поиска новой стратегии диагностики и лечения вагинальных инфекций. Очевидно, что поднятые вопросы далеко не просты, и все же подход к ведению пациентов, который мало изменился за десятилетия, нацелен на широкий спектр бактерий, вызывающих ИМП и БВ [38].
Особого внимания заслуживают результаты исследований, в которых приведены доказательства эффективности препаратов, содержащих лактобактерии, в лечении БВ [42]. В рамках исследования женщинам, вошедшим в контрольную группу, провели курс лечения пробиотическими лакто-бациллами. Как показали результаты исследований, использование лактобацилл способствует элиминации микроорганизмов, ассоциированных с БВ, и восстановлению микробиоценоза влагалища. Штаммы L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 являются наиболее изученными проби-отиками для женского урогенитального тракта, и даже при пероральном приеме они улучшают состояние влагалища и мочевого пузыря [43-45].
Штаммы L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 были выделены из урогенитальной зоны здоровых женщин: первый -из дистальных отделов уретры, а второй - из влагалища [46]. Данная комбинация штаммов соответствует критериям Всемирной организации здравоохранения, предъявляемым к оценке пробиотиков [47]. Оба штамма обладают выраженными адгезивными эффектами в отношении вагинальных эпителиоцитов, способны колонизировать влагалище после перорального приема, GR-1 устойчив к спермициду ноноксинолу-9, L. reuteri RC-14 продуцирует перекись водорода, а L. rhamnosus GR-1 - бактери-циноподобные вещества, способны ингибировать рост и адгезию следующих уропатогенов: E. coli, Enterococcus faecalis, Klebsiella pneumoniae, Staphilococcus epidermidis, Gardnerella vaginalis, Streptococcus B, Candida albicans и др. [43, 48, 49]. Свойства L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 дополняют друг друга, при их комбинации обеспечивается синергизм действия. По каждому штамму выполнено >30 клинических работ. В рандомизированных клинических исследованиях было показано, что принимаемые перо-рально штаммы L. rhamnosus GR-1 и L. reuteri RC-14 способны временно колонизировать вагинальный тракт [43, 45], способствуют восстановлению и нормализации вагинальной микробиоты [50, 51], оказывают клинический эффект в отношении здоровья мочеполовой системы женщин при таких заболеваниях, как БВ [52, 53], ВВК [54, 62], ИМП [44], а также имеют положительную историю применения у беременных [55, 56].
Следует отметить, что в настоящее время в Европе термин «пробиотик» не используется, тогда как в Соединенных Штатах Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA) требует регистрацию исследуемого лекарственного препарата в качестве про-биотического пищевого продукта, что является результатом устаревших требований, согласно которым продукты питания не могут использоваться для профилактики или лечения заболеваний. Продолжающиеся клинические исследования в этом направлении в будущем должны дать более полное представление об эффективности применения пробиотиков в лечении урогенитальных инфекций.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация:
Байрамова Гюльдана Рауфовна (Guldana R. Bayramova) - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии Департамента профессионального образования, заведующая по клинической работе научно-поликлинического отделения
E-mail: bayramova@maiL.ru https://orcid.org/0000-0003-4826-66lX
Андреев Александр Олегович (Alexander O. Andreev) - клинический ординатор 2-го года E-mail: sasha.grash2010@yandex.ru
Добровольская Дарья Алексеевна (Daria A. Dobrovolskaya) - аспирант E-mail: dashagri@yandex.ru
Перемыкина Анастасия Владимировна (Anastasiia V. Peremykina) - соискатель E-mail: nodushkina@mail.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Hobday A.J., Haury L., Dayton P.K. Function of the human hymen // Med. Hypotheses. 1997. Vol. 49, N 2. P. 171-173.
2. Al-Achi A. An Introduction to Botanical Medicines: History, Science, Uses, and Dangers. Westport, CT : Praeger Publishers, 2008. 126 p.
3. van Leeuwenhoek A. Microscopical observations concerning blood, milk, bone, the brain, spittle, and cuticula // Philos. Trans. (London). 1674. Vol. 9. P. 121-128.
4. Reid G., Younes J.A., Van der Mei H.C., Gloor G.B., Knight R., Busscher H.J. Microbiota restoration: natural and supplemented recovery of human microbial communities // Nat. Rev. Microbiol. 2011. Vol. 9, N 1. P. 27-38.
5. Hummelen R., Fernandes A.D., Macklaim J.M. et al. Deep sequencing of the vaginal microbiota of women with HIV // PLoS One. 2010. Vol. 5, N 8. Article ID e12078.
6. Zhou X., Westman R., Hickey R. et al. Vaginal microbiota of women with frequent vulvovaginal candidiasis // Infect. Immun. 2009. Vol. 77, N 9. P. 4130-4135.
7. Siddiqui H., Nederbragt A.J., Lagesen K., Jeansson S.L., Jakob-sen K.S. Assessing diversity of the female urine microbiota by high throughput sequencing of 16S rDNA amplicons // BMC Microbiol. 2011. Vol. 11. P. 244.
8. Ravel J., Gajer P., Abdo Z. et al. Vaginal microbiome of reproductive-age women // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2011. Vol. 108, suppl. 1. P. 4680-4687.
9. Brown J.M., Hess K.L., Brown S., Murphy C., Waldman A.L., He-zareh M. Intravaginal practices and risk of bacterial vaginosis and candidiasis infection among a cohort of women in the United States // Obstet. Gynecol. 2013. Vol. 121, N 4. P. 773-780.
10. Ferris D.G., Nyirjesy P., Sobel J.D., Soper D., Pavletic A., Li-taker M.S. Over-the-counter antifungal drug misuse associated with patient-diagnosed vulvovaginal candidiasis // Obstet. Gynecol. 2002. Vol. 99, N 3. P. 419-425.
11. Shipitsyna E., Roos A., Datcu R. et al. Composition of the vaginal microbiota in women of reproductive age - sensitive and specific molecular diagnosis of bacterial vaginosis is possible? // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 4. Article ID e60670.
12. Gardner H.L., Dukes C.D. Haemophilus vaginalis vaginitis: a newly defined specific infection previously classified non-specific vaginitis // Am. J. Obstet. Gynecol. 1955. Vol. 69, N 5. P. 962-976.
13. Holmes K.K., Spiegel C., Amsel A.R., Eschenbach D.A., Chen K.C., Totten P. Nonspecific vaginosis // Scand. J. Infect. Dis. Suppl. 1981. Vol. 26. P. 110-114.
14. Greaves W.L., Chungafung J., Morris B., Haile A., Townsend J.L. Clindamycin versus metronidazole in the treatment of bacterial vaginosis // Obstet. Gynecol. 1988. Vol. 72, N 5. P. 799-802.
15. Koren O., Knights D., Gonzalez A. et al. A guide to enterotypes across the human body: meta-analysis of microbial community structures in human microbiome datasets // PLoS Comput. Biol. 2013. Vol. 9, N 1. Article ID e1002863.
16. Fernandes A.D., Macklaim J.M., Linn T.G., Reid G., Gloor G.B. ANOVA-like differential expression (ALDEx) analysis for mixed population RNA-Seq // PLoS One. 2013. Vol. 8, N 7. Article ID e67019.
17. O'Dowd T.C., Parker S., Kelly A. Women's experiences of general practitioner management of their vaginal symptoms // Br. J. Gen. Pract. 1996. Vol. 46, N 408. P. 415-418.
18. Johnson S.R., Griffiths H., Humberstone F.J. Attitudes and experience of women to common vaginal infections // J. Low Genit. Tract. Dis. 2010. Vol. 14, N 4. P. 287-294.
19. Payne S.C., Cromer P.R., Stanek M.K., Palmer A.A. Evidence of African-American women's frustrations with chronic recurrent bacterial vaginosis // J. Am. Acad. Nurse Pract. 2010. Vol. 22, N 2. P. 101-108.
20. Reid G., Zorzitto M.L., Bruce A.W., Jewett M.A.S., Chan R.C.Y., Costerton J.W. The pathogenesis of urinary tract infection in the elderly: the role of bacterial adherence to uroepithelial cells // Curr. Microbiol. 1984. Vol. 11, N 2. P. 67-72.
21. Kirjavainen P., Pautler S., Baroja M.L. et al. Aberrant vaginal microbiota and IL-12 skewed cytokine production by antigen-presenting cells are characteristic of women prone to urinary tract infections // Clin. Vaccine Immunol. 2008. Vol. 16, N 1. P. 29-36.
22. Davis C.P., Cohen M.S., Anderson M.D., Gruber M.B., Warren M.M. Urothelial hyperplasia and neoplasia. II. Detection of nitrosamines and in-
terferon in chronic urinary tract infections in rats // J. Urol. 1985. Vol. 134, N 5. P. 1002-1006.
23. Nordenstam G.R., Brandberg C.A., Odén A.S., Svanborg Edén C.M., Svanborg A. Bacteriuria and mortality in an elderly population // N. Engl. J. Med. 1986. Vol. 314, N 18. P. 1152-1156.
24. Williams D.H., Schaeffer A.J. Current concepts in urinary tract infections // Minerva Urol. Nefrol. 2004. Vol. 56, N 1. P. 15-31.
25. Wagenlehner F.M., Hoyme U., Kaase M., Fünfstück R., Naber K.G., Schmiemann G. Uncomplicated urinary tract infections // Dtsch. Arztebl. Int. 2011. Vol. 108, N 24. P. 415-423.
26. Raz R. Fosfomycin: an old - new antibiotic // Clin. Microbiol. Infect. 2012. Vol. 18, N 1. P. 4-7.
27. Madani Y., Mann B. Nitrofurantoin-induced lung disease and prophylaxis of urinary tract infections // Prim. Care Respir. J. 2012. Vol. 21, N 3. P. 337-341.
28. Ferry S.A., Holm S.E., Stenlund H., Lundholm R., Monsen T.J. Clinical and bacteriological outcome of different doses and duration of piv-mecillinam compared with placebo therapy of uncomplicated lower urinary tract infection in women: the LUTIW project // Scand. J. Prim. Health Care. 2007. Vol. 25, N 1. P. 49-57.
29. Kim T.K., Thomas S.M., Ho M. et al. Heterogeneity of vaginal microbial communities within individuals // J. Clin. Microbiol. 2009. Vol. 47, N 4. P. 1181-1189.
30. Hickey R.J., Zhou X., Pierson J.D., Ravel J., Forney L.J. Understanding vaginal microbiome complexity from an ecological perspective // Transl. Res. 2012. Vol. 160, N 4. P. 267-282.
31. Menard J.P., Mazouni C., Fenollar F., Raoult D., Boubli L., Bretelle F. Diagnostic accuracy of quantitative real-time PCR assay versus clinical and Gram stain identification of bacterial vaginosis // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2010. Vol. 29, N 12. P. 1547-1552.
32. Macklaim J.M., Cohen C.R., Donders G. et al. Exploring a road map to counter misconceptions about the cervicovaginal microbiome and disease // Reprod. Sci. 2012. Vol. 19, N 11. P. 1154-1162.
33. Hall-Stoodley L., Stoodley P. Evolving concepts in biofilm infections // Cell. Microbiol. 2009. Vol. 11, N 7. P. 1034-1043.
34. Conrad D., Haynes M., Salamon P., Rainey P.B., Youle M., Roh-wer F. Cystic fibrosis therapy: a community ecology perspective // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2013. Vol. 48, N 2. P. 150-156.
35. Qin Z., Yang L., Qu D., Molin S., Tolker-Nielsen T. Pseudomonas aeruginosa extracellular products inhibit staphylococcal growth, and disrupt established biofilms produced by Staphylococcus epidermidis // Microbiology. 2009. Vol. 155, pt 7. P. 2148-2156.
36. McMillan A., Dell M., Zellar M.P. et al. Disruption of urogenital biofilms by lactobacilli // Colloids Surf. B Biointerfaces. 2011. Vol. 86, N 1. P. 58-64.
37. Absolom D.R. The role of bacterial hydrophobicity in infection: bacterial adhesion and phagocytic ingestion // Can. J. Microbiol. 1988. Vol. 34, N 3. P. 287-298.
38. Verstraelen H., Swidsinski A. The biofilm in bacterial vaginosis: implications for epidemiology, diagnosis and treatment // Curr Opin Infect Dis. 2013; 26 (1): 86-89.
39. Macklaim J.M., Fernandes A.D., Reid G., Gloor G.B. Comparative meta-RNA-seq of the vaginal microbiota and differential expression by Lactobacillus iners in health and dysbiosis // Microbiome. 2013. Vol. 1. P. 12.
40. Nicholson J.K., Holmes E., Kinross J.M., Darzi A.W., Takats Z., Lindon J.C. Metabolic phenotyping in clinical and surgical environments // Nature. 2012. Vol. 491, N 7424. P. 384-392.
41. Luong M.L., Libman M., Dahhou M. et al. Vaginal douching, bacterial vaginosis, and spontaneous preterm birth // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2010. Vol. 32, N 4. P. 313-320.
42. Enos M., Burton J.P., Dols J. et al. Probiotics and nutrients for the first 1000 days of life in the developing world // Benef. Microbes. 2013. Vol. 4, N 1. P. 3-16.
43. Reid G., Charbonneau D., Erb J. et al. Oral use of Lactobacillus rhamnosus GR-1 and L. fermentum RC-14 significantly alters vaginal flora: randomized, placebo-controlled trial in 64 healthy women // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2003. Vol. 35, N 2. P. 131-134.
44. Beerepoot M.A., ter Riet G., Nys S. et al. Lactobacilli vs antibiotics to prevent urinary tract infections: a randomized, double-blind, noninferi-ority trial in postmenopausal women // Arch. Intern. Med. 2012. Vol. 172, N 9. P. 704-712.
45. Morelli L., Zonenenschain D., Del Piano M., Cognein P. Utilization of the intestinal tract as a delivery system for urogenital probiotics // J. Clin. Gastroenterol. 2004. Vol. 38, N 6. Suppl. P. S107-S110.
46. Reid G., Bruce A.W. Selection of Lactobacillus strains for urogenital probiotic applications // J. Infect. Dis. 2001. Vol. 183, suppl. 1. P. S77-S80.
47. FAO/WHO. Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. Report of a Joint FAO/WHO Working Group. 2002.
48. Назаренко Л.Г., Соловьева Н.П. Применение орального проби-отика как альтернативная клиническая стратегия профилактики акушерских и перинатальных инфекций // Здоровье женщины. 2013. № 6 (82). С. 91-96.
49. Ших Е.В. Новые аспекты в лечении вагинальных дисбиозов // Медвестник [Электронный ресурс]. VGC-17.07.2020. URL: https://med-vestnik.ru/content/interviews/Novye-aspekty-v-lechenii-vaginalnyh-dis-biozov.html
50. Morelli L., Zonenenschain D., Del Piano M., Cognein P. Utilization of the intestinal tract as a delivery system for urogenital probiotics // J. Clin. Gastroenterol. 2004. Vol. 38, N 6. Suppl. P. S107-S110.
51. Petricevic L., Unger F.M., Viernstein H., Kiss H. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of oral lactobacilli to improve the vaginal flora of postmenopausal women // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2008. Vol. 141. P. 54-47.
52. Anukam K.S., Osazuwa E., Osemene G.I. et al. Clinical study comparing probiotic Lactobacillus GR-1 and RC-14 with metronidazole vaginal gel to treat symptomatic bacterial vaginosis // Microbes Infect. 2006. Vol. 8, N 12-13. P. 2772-2776.
53. Martinez R.C., Franceschini S.A., Patta M.C., Quintana S.M., Gomes B.C., De Martinis E.C. et al. Improved cure of bacterial vaginosis with single dose of tinidazole (2 g), Lactobacillus rhamnosus GR-1, and Lactobacillus reuteri RC-14: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Can. J. Microbiol. 2009. Vol. 55, N 2. P. 133-138.
54. Martinez R.C., Franceschini S.A., Patta M.C., Quintana S.M., Candido R.C., Ferreira J.C. et al. Improved treatment of vulvovaginal can-
didiasis with fluconazole plus probiotic Lactobacillus rhamnosus GR-1 and Lactobacillus reuteri RC-14 // Lett. Appl. Microbiol. 2009. Vol. 48. P. 269-274.
55. Krauss-Silva L., Moreira M., Alves M., Braga A. A randomised controlled trial of probiotics for the prevention of spontaneous preterm delivery associated with bacterial vaginosis: preliminary results // Trials. 2011.
Vol. 12, N 1. P. 239. DOI: https://doi.org/10.1186/1745-6215-12-239
56. Ho M., Chang Y.-Y., Chang W.-C. et al. Oral Lactobacillus rhamnosus GR-1 and Lactobacillus reuteri RC-14 to reduce Group B Streptococcus colonization in pregnant women: a randomized controlled trial // Taiwan. J. Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 55, N 4. P. 515-518.
57. Kairys N., Garg M. Bacterial Vaginosis. Treasure Island, FL : Stat-Pearls Publishing, 2021.
58. Jain J.P., Bristow C.C., Pines H.A., Harvey-Vera A., Rangel G., Staines H. et al. Factors in the HIV risk environment associated with bacterial vaginosis among HIV-negative female sex workers who inject drugs in the Mexico-United States border region // BMC Public Health. 2018. Vol. 18, N 1. P. 1032.
59. Han C., Li H., Han L., Wang C., Yan Y., Qi W. et al. Aerobic vaginitis in late pregnancy and outcomes of pregnancy // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2019. Vol. 38, N 2. P. 233-239.
60. Redelinghuys M.J., Geldenhuys J., Jung H., Kock M.M. Bacterial vaginosis: current diagnostic avenues and future opportunities // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020. Vol. 10. P. 354. DOI: https://doi.org/10.3389/ fcimb.2020.00354 PMID: 32850469; PMCID: PMC7431474.
61. Deese J., Masson L., Miller W., Cohen M., Morrison C., Wang M. et al. Injectable progestin-only contraception is associated with increased levels of pro-inflammatory cytokines in the female genital tract // Am. J. Reprod. Immunol. 2015. Vol. 74. P. 357-367. DOI: https://doi. org/10.1111/aji.12415
62. Байрамова Г.Р., Амирханян А.С., Чернова В.Ф. Вульвова-гинальный кандидоз: патогенез, диагностика и тактика лечения // Доктор.Ру. 2018. № 10 (154). С. 32-36. DOI: https://doi.org/10.31550/ 1727-2378-2018-154-10-32-36
REFERENCES
1. Hobday A.J., Haury L., Dayton P.K. Function of the human hymen. Med Hypotheses. 1997; 49 (2): 171-3.
2. Al-Achi A. An Introduction to Botanical Medicines: History, Science, Uses, and Dangers. Westport, CT: Praeger Publishers, 2008: 126 p.
3. van Leeuwenhoek A. Microscopical observations concerning blood, milk, bone, the brain, spittle, and cuticula. Philos Trans (London). 1674; 9: 121-8.
4. Reid G., Younes J.A., Van der Mei H.C., Gloor G.B., Knight R., Busscher H.J. Microbiota restoration: natural and supplemented recovery of human microbial communities. Nat Rev Microbiol. 2011; 9 (1): 27-38.
5. Hummelen R., Fernandes A.D., Macklaim J.M., et al. Deep sequencing of the vaginal microbiota of women with HIV. PLoS One. 2010; 5 (8): e12078.
6. Zhou X., Westman R., Hickey R., et al. Vaginal microbiota of women with frequent vulvovaginal candidiasis. Infect Immun. 2009; 77 (9): 4130-5.
7. Siddiqui H., Nederbragt A.J., Lagesen K., Jeansson S.L., Jakob-sen K.S. Assessing diversity of the female urine microbiota by high throughput sequencing of 16S rDNA amplicons. BMC Microbiol. 2011; 11: 244.
8. Ravel J., Gajer P., Abdo Z., et al. Vaginal microbiome of reproductive-age women. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108 (suppl 1): 4680-7.
9. Brown J.M., Hess K.L., Brown S., Murphy C., Waldman A.L., He-zareh M. Intravaginal practices and risk of bacterial vaginosis and candidiasis infection among a cohort of women in the United States. Obstet Gynecol. 2013; 121 (4): 773-80.
10. Ferris D.G., Nyirjesy P., Sobel J.D., Soper D., Pavletic A., Litaker M.S. Over-the-counter antifungal drug misuse associated with patient-diagnosed vulvovaginal candidiasis. Obstet Gynecol. 2002; 99 (3): 419-25.
11. Shipitsyna E., Roos A., Datcu R., et al. Composition of the vaginal microbiota in women of reproductive age - sensitive and specific molecular diagnosis of bacterial vaginosis is possible? PLoS One. 2013; 8 (4): e60670.
12. Gardner H.L., Dukes C.D. Haemophilus vaginalis vaginitis: a newly defined specific infection previously classified non-specific vaginitis. Am J Obstet Gynecol. 1955; 69 (5): 962-76.
13. Holmes K.K., Spiegel C., Amsel A.R., Eschenbach D.A., Chen K.C., Totten P. Nonspecific vaginosis. Scand J Infect Dis Suppl. 1981; 26: 110-4.
14. Greaves W.L., Chungafung J., Morris B., Haile A., Townsend J.L. Clindamycin versus metronidazole in the treatment of bacterial vaginosis. Obstet Gynecol. 1988; 72 (5): 799-802.
15. Koren O., Knights D., Gonzalez A., et al. A guide to enterotypes across the human body: meta-analysis of microbial community structures in human microbiome datasets. PLoS Comput Biol. 2013; 9 (1): e1002863.
16. Fernandes A.D., Macklaim J.M., Linn T.G., Reid G., Gloor G.B. ANOVA-like differential expression (ALDEx) analysis for mixed population RNA-Seq. PLoS One. 2013; 8 (7): e67019.
17. O'Dowd T.C., Parker S., Kelly A. Women's experiences of general practitioner management of their vaginal symptoms. Br J Gen Pract. 1996; 46 (408): 415-8.
18. Johnson S.R., Griffiths H., Humberstone F.J. Attitudes and experience of women to common vaginal infections. J Low Genit Tract Dis. 2010; 14 (4): 287-94.
19. Payne S.C., Cromer P.R., Stanek M.K., Palmer A.A. Evidence of African-American women's frustrations with chronic recurrent bacterial vaginosis. J Am Acad Nurse Pract. 2010; 22 (2): 101-8.
20. Reid G., Zorzitto M.L., Bruce A.W., Jewett M.A.S., Chan R.C.Y., Costerton J.W. The pathogenesis of urinary tract infection in the elderly: the role of bacterial adherence to uroepithelial cells. Curr Microbiol. 1984; 11 (2): 67-72.
21. Kirjavainen P., Pautler S., Baroja M.L., et al. Aberrant vaginal microbiota and IL-12 skewed cytokine production by antigen-presenting cells are characteristic of women prone to urinary tract infections. Clin Vaccine Immunol. 2008; 16 (1): 29-36.
22. Davis C.P., Cohen M.S., Anderson M.D., Gruber M.B., Warren M.M. Urothelial hyperplasia and neoplasia. II. Detection of nitrosamines and interferon in chronic urinary tract infections in rats. J Urol. 1985; 134 (5): 1002-6.
23. Nordenstam G.R., Brandberg C.A., Odén A.S., Svanborg Edén C.M., Svanborg A. Bacteriuria and mortality in an elderly population. N Engl J Med. 1986; 314 (18): 1152-6.
24. Williams D.H., Schaeffer A.J. Current concepts in urinary tract infections. Minerva Urol Nefrol. 2004; 56 (1): 15-31.
25. Wagenlehner F.M., Hoyme U., Kaase M., Fünfstück R., Naber K.G., Schmiemann G. Uncomplicated urinary tract infections. Dtsch Arztebl Int. 2011; 108 (24): 415-23.
26. Raz R. Fosfomycin: an old - new antibiotic. Clin Microbiol Infect. 2012; 18 (1): 4-7.
27. Madani Y., Mann B. Nitrofurantoin-induced lung disease and prophylaxis of urinary tract infections. Prim Care Respir J. 2012; 21 (3): 337-41.
28. Ferry S.A., Holm S.E., Stenlund H., Lundholm R., Monsen T.J. Clinical and bacteriological outcome of different doses and duration of pivmecillinam compared with placebo therapy of uncomplicated lower urinary tract infection in women: the LUTIW project. Scand J Prim Health Care. 2007; 25 (1): 49-57.
29. Kim T.K., Thomas S.M., Ho M., et al. Heterogeneity of vaginal microbial communities within individuals. J Clin Microbiol. 2009; 47 (4): 1181-9.
30. Hickey R.J., Zhou X., Pierson J.D., Ravel J., Forney L.J. Understanding vaginal microbiome complexity from an ecological perspective. Transl Res. 2012; 160 (4): 267-82.
31. Menard J.P., Mazouni C., Fenollar F., Raoult D., Boubli L., Bretelle F. Diagnostic accuracy of quantitative real-time PCR assay versus clinical and Gram stain identification of bacterial vaginosis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010; 29 (12): 1547-52.
32. Macklaim J.M., Cohen C.R., Donders G., et al. Exploring a road map to counter misconceptions about the cervicovaginal microbiome and disease. Reprod Sci. 2012; 19 (11): 1154-62.
33. Hall-Stoodley L., Stoodley P. Evolving concepts in biofilm infections. Cell Microbiol. 2009; 11 (7): 1034-43.
34. Conrad D., Haynes M., Salamon P., Rainey P.B., Youle M., Rohwer F. Cystic fibrosis therapy: a community ecology perspective. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013; 48 (2): 150-6.
35. Qin Z., Yang L., Qu D., Molin S., Tolker-Nielsen T. Pseudomonas aeruginosa extracellular products inhibit staphylococcal growth, and disrupt established biofilms produced by Staphylococcus epidermidis. Microbiology. 2009; 155 (pt 7): 2148-56.
36. McMillan A., Dell M., Zellar M.P., et al. Disruption of urogenital biofilms by lactobacilli. Colloids Surf B Biointerfaces. 2011; 86 (1): 58-64.
37. Absolom D.R. The role of bacterial hydrophobicity in infection: bacterial adhesion and phagocytic ingestion. Can J Microbiol. 1988; 34 (3): 287-98.
38. Verstraelen H., Swidsinski A. The biofilm in bacterial vaginosis: implications for epidemiology, diagnosis and treatment. Curr Opin Infect Dis. 2013; 26 (1): 86-9.
39. Macklaim J.M., Fernandes A.D., Reid G., Gloor G.B. Comparative meta-RNA-seq of the vaginal microbiota and differential expression by Lactobacillus iners in health and dysbiosis. Microbiome. 2013; 1: 12.
40. Nicholson J.K., Holmes E., Kinross J.M., Darzi A.W., Takats Z., Lindon J.C. Metabolic phenotyping in clinical and surgical environments. Nature. 2012; 491 (7424): 384-92.
41. Luong M.L., Libman M., Dahhou M., et al. Vaginal douching, bacterial vaginosis, and spontaneous preterm birth. J Obstet Gynaecol Can. 2010; 32 (4): 313-20.
42. Enos M., Burton J.P., Dols J., et al. Probiotics and nutrients for the first 1000 days of life in the developing world. Benef Microbes. 2013; 4 (1): 3-16.
43. Reid G., Charbonneau D., Erb J., et al. Oral use of Lactobacillus rhamnosus GR-1 and L. fermentum RC-14 significantly alters vaginal flora: randomized, placebo-controlled trial in 64 healthy women. FEMS Immunol Med Microbiol. 2003; 35 (2): 131-4.
44. Beerepoot M.A., ter Riet G., Nys S., et al. Lactobacilli vs antibiotics to prevent urinary tract infections: a randomized, double-blind, non-inferiority trial in postmenopausal women. Arch Intern Med. 2012; 172 (9): 704-12.
45. Morelli L., Zonenenschain D., Del Piano M., Cognein P. Utilization of the intestinal tract as a delivery system for urogenital probiotics. J Clin Gastroenterol. 2004; 38 (6 suppl): S107-10.
46. Reid G., Bruce A.W. Selection of Lactobacillus strains for urogenital probiotic applications. J Infect Dis. 2001; 183 (suppl 1): S77-80.
47. FAO/WHO. Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. Report of a Joint FAO/WHO Working Group. 2002.
48. Nazarenko L. G., Solovieva N. P. Oral probiotic use as an alternative clinical strategy for the prevention of obstetric and perinatal infections. Zdorov'e zhenshchiny [Woman's Health]. 2013; 6 (82): 91-6. (in Russian)
49. Shikh E.V. New aspects in the treatment of vaginal dysbiosis. MedvestniK [Electronic resource]. VGC-17.07.2020. URL: https://med-vestnik.ru/content/interviews/Novye-aspekty-v-lechenii-vaginalnyh-dis-biozov.html (in Russian)
50. Reid G., Burton J., Hammond J.A., Bruce A.W. Nucleic acid-based diagnosis of bacterial vaginosis and improved management using probiotic lactobacilli. J Med Food. 2004; 7 (2): 223-8.
51. Petricevic L., Unger F.M., Viernstein H., Kiss H. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of oral lactobacilli to improve the vaginal flora of postmenopausal women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008; 141: 54-7.
52. Anukam K.S., Osazuwa E., Osemene G.I., et al. Clinical study comparing probiotic Lactobacillus GR-1 and RC-14 with metronidazole vaginal gel to treat symptomatic bacterial vaginosis. Microbes Infect. 2006; 8 (12-13): 2772-6.
53. Martinez R.C., Franceschini S.A., Patta M.C., Quintana S.M., Gomes B.C., De Martinis E.C., et al. Improved cure of bacterial vaginosis with single dose of tinidazole (2 g), Lactobacillus rhamnosus GR-1, and Lactobacillus reuteri RC-14: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Can J Microbiol. 2009; 55 (2):133-8.
54. Martinez R.C., Franceschini S.A., Patta M.C., Quintana S.M., Candido R.C., Ferreira J.C., et al. Improved treatment of vulvovaginal candidiasis with fluconazole plus probiotic Lactobacillus rhamnosus GR-1 and Lactobacillus reuteri RC-14. Lett Appl Microbiol. 2009; 48: 269-74.
55. Krauss-Silva L., Moreira M., Alves M., Braga A. A randomised controlled trial of probiotics for the prevention of spontaneous preterm delivery associated with bacterial vaginosis: preliminary results. Trials. 2011; 12 (1): 239. DOI: https://doi.org/10.1186/1745-6215-12-239
56. Ho M., Chang Y.-Y., Chang W.-C., et al. Oral Lactobacillus rhamnosus GR-1 and Lactobacillus reuteri RC-14 to reduce Group B Streptococcus colonization in pregnant women: a randomized controlled trial. Taiwan J Obstet Gynecol. 2016; 55 (4): 515-8.
57. Kairys N., Garg M. Bacterial Vaginosis. Treasure Island, FL: Stat-Pearls Publishing, 2021.
58. Jain J.P., Bristow C.C., Pines H.A., Harvey-Vera A., Rangel G., Staines H., et al. Factors in the HIV risk environment associated with bacterial vaginosis among HIV-negative female sex workers who inject drugs in the Mexico-United States border region. BMC Public Health. 2018; 18 (1): 1032.
59. Han C., Li H., Han L., Wang C., Yan Y., Qi W., et al. Aerobic vaginitis in late pregnancy and outcomes of pregnancy. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019; 38 (2): 233-9.
60. Redelinghuys M.J., Geldenhuys J., Jung H., Kock M.M. Bacterial vaginosis: current diagnostic avenues and future opportunities. Front Cell Infect Microbiol. 2020; 10: 354. DOI: https://doi.org/10.3389/ fcimb.2020.00354 PMID: 32850469; PMCID: PMC7431474.
61. Deese J., Masson L., Miller W., Cohen M., Morrison C., Wang M., et al. Injectable progestin-only contraception is associated with increased levels of pro-inflammatory cytokines in the female genital tract. Am J Reprod Immunol. 2015; 74: 357-67. DOI: https://doi.org/10.1111/ aji.12415
62. Bayramova G.R., Amirkhanyan A.S., Chernova V.F. Vulvovaginal can-didiasis: pathogenesis, diagnosis and treatment Strategy. Doctor.Ru. 2018; 10 (154): 32-6. DOI: https://doi.org/10.31550/1727-2378-2018-154-10-32-36 (in Russian)
