CC BY
6
Медицина и общество
DOI: 10.24412/2071-5315-2023-13028
Роль окситоцина в модуляции социального и материнского поведения
^ П.В. Козлов1, Л.В. Кещьян1, 2, Н.А. Ляличкина2, Е.З. Иксанова2, Р.Ф. Ковалева2
1 Кафедра акушерства и гинекологии Лечебного факультета ФГАОУВО "Российский научно-исследовательский медицинский университет
им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва 2ГБУЗМО "Наро-Фоминский перинатальный центр"
Материнство у млекопитающих влечет за собой огромные изменения во всем организме и центральной нервной системе. Регуляция различных форм материнского поведения, включающих восприятие и распознавание сигналов младенца, грудное вскармливание и защиту потомства, осуществляется путем сложной нейроэндокринной активности различных областей головного мозга. Недавние исследования показали, что нейропептид окситоцин участвует в ряде физиологических процессов, включая роды и лактацию, а также динамически формирует психические реакции социального, полового, в том числе материнского, поведения. В статье рассматривается роль окситоцина в формировании различных форм поведения и психических расстройств в ответ на сенсорные и эндокринные стимулы. Ключевые слова: материнство, психоэмоциональная поддержка, окситоцин.
Введение
Окситоцин — нейропептид, гормон, продуцируемый паравентрикулярным и супра-оптическим ядрами гипоталамуса, имеет широкий спектр как периферических, так и центральных эффектов, реализуемых при связывании со своим целевым мембранным рецептором. Рецептор окситоцина (рО) представляет собой метаболомный ("медленный") рецептор, полипептид, состоящий из 388 аминокислот, сопряженный с G-белком класса родопсиноподобных рецепторов (класс А, или класс 1) с 7 трансмембранными доменами. У человека рО кодируется одним геном, локализованным на 3-й хромосоме в позиции р25—р26. В генной последовательности рО содержит несколько CG-сайтов (CG — cytosine—gua-шпе), являющихся основными областями эпигенетической регуляции метилирования ДНК. В периферических тканях рО
Контактная информация: Козлов Павел Васильевич, drkpv@mail.ru
расположены главным образом в плазматической мембране гладкомышечных клеток миометрия, эндометриальных клетках, миоэпителиальных клетках молочной железы, сердца, эндотелия сосудов, почечном эпителии. В центральной нервной системе (ЦНС) рО активно экспрессируются на цитомембране нейронов и астроцитов важнейших функциональных областей мозга, в том числе лимбической системы, включая префронтальную кору, миндалевидное тело, гиппокамп, гипоталамус, аденогипо-физ и др. [1].
Преимущественными периферическими эффектами окситоцина являются модулирование сокращения миометрия и болевой чувствительности во время родов, секреции молока в период грудного вскармливания, а также репаративной способности тканей. Реализация центральных эффектов окситоцина в лимбической системе мозга связана с регуляцией социального, материнского и полового поведения, в том чис-
ле выбора партнера, а также с развитием чувств привязанности, доверия и положительных эмоций в целом [2, 3].
Механизм действия комплекса оксито-цин/рО на клеточный метаболизм связан с активацией внутриклеточных сигнальных молекул, или "вторичных посредников", в том числе фосфолипазы C, митогенакти-вируемой протеинкиназы (mitogen-activated protein kinase, MAPK), протеинкиназ С и D1 и др. [4].
Роль окситоцина в модуляции социального поведения и психических расстройств
Окситоцин является уникальным ги-поталамическим нейропептидом и ней-ротрансмиттером с широким профилем поведенческих эффектов. Активация комплексом окситоцин/рО внутриклеточных сигнальных путей влияет на нейрональную и физиологическую активность мозга, регулирующую различные виды поведения млекопитающих, в том числе социальные взаимодействия и память. Память социального распознавания родственников, партнеров и потенциальных врагов является базовым инстинктом млекопитающих, обеспечивающим способность к выживанию и продолжению рода [5]. У людей важнейшей областью мозга, отвечающей за социальное распознавание, является гип-покамп, а важнейшим нейромедиатором — окситоцин. В экспериментальных работах внутримозговое введение окситоцина мышам оказывало положительное влияние на морфологию нейронов и синаптическую пластичность в префронтальной коре и гиппокампе, способствуя восстановлению внимания, дефицита социального поведения и памяти, модуляции полового поведения, а также снижению уровня агрессии и тревоги, действуя in vivo как анксиолитиче-ский нонапептид [6].
Антистрессорный эффект окситоцина подтверждает феномен синхронного повышения уровней окситоцина и кортико-стерона. При этом высокие уровни корти-
костерона в плазме связаны с негативным влиянием, приводящим к психосоматическим реакциям и депрессии. Напротив, высокие уровни окситоцина в плазме потенцируют просоциальное поведение и проявление анксиолитических эффектов [7].
Анксиолитический механизм комплекса окситоцин/рО реализуется через активацию ряда клеточных молекулярных механизмов, в первую очередь фосфорилирова-ния регуляторных киназ ERK (extracellular signal-regulated kinase — киназа, регулируемая внеклеточными сигналами)/МАРК, продукции оксида азота, эукариотическо-го фактора элонгации-2, фосфорилиро-вания и экспрессии К+-0-переносчиков (K+-C1--cotransporters, КСС) ГАМКергиче-ских нейронов (ГАМК — g-аминомасляная кислота), модулирующих тормозящий эффект ГАМКергической системы и др. В ряде исследований доказано, что дефицит комплекса окситоцин/рО тормозит ГАМКергическую синаптическую передачу в нейронах [1, 8].
Постнатальное развитие мозга требует скоординированного баланса возбуждения и торможения для формирования правильной нейрорегуляторной сети, опосредованной временем переключения ГАМКер-гических нейронов с деполяризации на гиперполяризацию. g-аминомасляная кислота вызывает возбуждающую деполяризацию мембраны за счет активации хлорных ("быстрых") рецепторов ГАМКа. Внутриклеточная концентрация ионов Cl- регулируется экспрессией КСС, а именно KCC1 (импортер Cl ) и KCC2 (экспортер Cl ). Нормальная экспрессия KCC2 приводит к снижению внутриклеточной концентрации Cl- и обеспечивает тормозящий эффект ГАМКергической системы. Аномальная функция KCC2 вследствие дефицита окситоцина или низкой экспрессии гена рО препятствует действию ГАМК [9, 10].
ГАМКергические и глутаматергические нейроны в медиальной преоптической области (МПО) гипоталамуса оказывают разнонаправленное влияние на родительское
Медицина и общество
поведение млекопитающих. Глутаматерги-ческие нейроны отвечают за анксиогенный эффект. ГАМКергические нейроны в МПО оказывают положительный анксиолити-ческий эффект на эмоции и настроение, облегчая родительское поведение, а воздействие окситоцина на ГАМКергические интернейроны миндалины приводит к снижению агрессивности [11]. В экспериментальных работах доказано, что полная или частичная блокада экспрессии гена рО лежит в основе дефекта социального распознавания у мышей, вызывает значительные нарушения социального поведения, сходные с аутизмом, когнитивной гибкости, а также более высокий уровень тревоги и агрессии [12].
Таким образом, ген рО критически важен в регуляции социального взаимодействия, познания, тревоги, депрессии и других психологических форм поведения или эмоций, в том числе материнского поведения, а его инактивация или снижение экспрессии могут вызывать не только аномальные поведенческие реакции на социальные и иные стимулы, но и психические расстройства, в том числе повышать уязвимость к шизофрении, посттравматическому стрессовому расстройству и депрессии. S. Uhrig et al. показали, что по сравнению со здоровыми людьми у пациентов с шизофренией наблюдалось достоверное снижение экспрессии рО в височной коре и других областях ЦНС [13].
Основными причинами дисфункции гена рО, подтвержденными в многочисленных клинических и экспериментальных исследованиях, являются генетические од-нонуклеотидные полиморфизмы и статус метилирования ДНК как наиболее важного элемента эпигенетической неструктурной модификации, регулирующего транскрипцию и экспрессию генов [14]. В настоящее время доказана взаимосвязь некоторых полиморфизмов гена рО и/или аномального гиперметилирования ДНК на специфических CG-сайтах с подавлением экспрессии рО у людей с различными психическими
нарушениями, в том числе с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) (у детей), обсессивно-компульсивным и посттравматическим стрессовым расстройством, депрессией, расстройствами аутистического спектра (РАС). При этом уровень гиперметилирования ДНК гена рО коррелирует с тяжестью клинического течения СДВГ, РАС, антисоциальной реакции и может рассматриваться как маркер развития психических расстройств [15]. Однако более высокая частота реализации психических расстройств наблюдается при сочетании полиморфизмов и эпигенетических нарушений и отягощенного социального анамнеза, в первую очередь жестокого обращения в детстве, включая сексуальное и физическое насилие [16].
Таким образом, дефицит окситоцина или дисфункция экспрессии гена рО, связанная с индивидуальным профилем генетического полиморфизма или эпигенетической модификации, а также с социальным анамнезом в детском возрасте, предопределяют поведенческие реакции и фенотипы психического здоровья людей.
Социальный опыт и центральная регуляция материнского поведения
Половой диморфизм в структурах головного мозга, связанных с родительским поведением, определяют в первую очередь генотип, гормональное влияние в перинатальном периоде, а также социальная среда в детском и подростковом возрасте. Достаточная материнская забота в раннем возрасте крайне важна для развития мозга, социального признания и последующего поведения во взрослом возрасте [17]. Именно баланс гормональных факторов, социальных стрессоров и социального опыта, воздействующих на морфологию и физиологические свойства мозга, обеспечивает нейрональную пластичность и развитие нормальных реакций репродуктивного и материнского поведения. Ключевую роль в поддержании пластичности нейробиологи-ческой цепи, регулирующей материнское
поведение у млекопитающих, играют МПО и вентральная тегментарная область (ВТО)
гипоталамуса, экспрессирующие различные типы рецепторов, в том числе рО, рецепторы андрогенов, эстрогеновые рецепторы а (ЭРа).
Гормональная регуляция инстинкта материнского поведения преимущественно осуществляется системой комплекса ок-ситоцин/рО, модулируемой эстрогенами. Кроме того, окситоцин участвует в социальном вознаграждении и может активировать дофаминергические пути вознаграждения в ответ на социальные сигналы. В экспериментальных работах доказано, что дефицит комплекса окситоцин/рО при введении антагонистов окситоцина, а также блокирование рецепторов дофамина D1 в ВТО приводят к нарушению материнского поведения вплоть до отказа от потомства
[7, 18].
Эстрогеновые рецепторы а усиливают степень связывания рО в МПО в 4 раза и, таким образом, регулируют материнское поведение [19]. Повышенная экспрессия ЭРа во время беременности побуждает к материнской заботе. В экспериментальных исследованиях установлено, что подавление экспрессии гена ЭРа в МПО нарушает дофаминергическую сигнализацию, материнское поведение, повышая агрессию как к потомству, так и к самцам [20].
Роль окситоцина в развитии психических осложнений послеродового периода
Период беременности, родов и послеродовой период для многих женщин и семей являются не только физическими, но и социальными стрессорными факторами, вызывающими тревожное поведение и даже депрессию. Влияние позитивных социальных факторов, хорошие межличностные отношения с супругом, эмоциональная поддержка оказывают не менее значимое воздействие на психическое состояние родильницы, чем гормональный статус. В экспериментальных исследованиях дока-
зано, что даже тотальное блокирование рО не индуцировало тревожно-депрессивное поведение самки в послеродовом периоде [21]. Таким образом, дефицит окситоцина недостаточен для того, чтобы вызвать тревожное и депрессивное поведение, а благоприятная социальная среда, эмоционально близкие, доверительные отношения в паре могут служить мощным защитным механизмом от психических нарушений в послеродовом периоде. Представленные данные предполагают целесообразность дальнейшего изучения влияния социальных и эндокринных факторов, в том числе уровня окситоцина, на материнское поведение в послеродовом периоде и развитие послеродовых психических нарушений.
Заключение
Сигнальная функция комплекса окси-тоцин/рО вовлечена во множество форм поведения человека, в том числе инстинктивного. В дополнение к важнейшим периферическим эффектам активации родовой деятельности и лактации окситоцин оказывает модулирующее влияние на социальное, половое и материнское поведение, способствуя укреплению доверия и эмоциональной взаимосвязи матери и ребенка, включая привязанность. Недостаточный уровень окситоцина, эстрогенов и/или экспрессии их рецепторов в ЦНС, а также дефицит социального взаимодействия и неудовлетворительные отношения в семье в период беременности, родов и послеродовой период подавляют материнское поведение, провоцируют агрессию к потомству, супругу и нередко потенцируют психические расстройства. Взаимосвязь гормональных, социальных и межличностных факторов в модуляции материнского поведения и последующего репродуктивного поведения изучена недостаточно и требует дальнейшего анализа. На наш взгляд, выявление причинно-следствен -ных корреляций позволит разработать многокомпонентную систему преграви-
-Лечебное дело шз|1
Медицина и общество
дарной подготовки, психоэмоциональной поддержки беременных, а также комплекс реабилитационных мероприятий в послеродовом периоде, позволяющих нивелировать возможные негативные эмоции и осложнения и в итоге повысить стремление семейных пар к деторождению. Развитие новых практик участия супруга в процессе родов и в период первых дней грудного
вскармливания в медицинских учреждениях имеет высокий потенциал развития доверительных отношений и семейных ценностей с возможным влиянием на демографическую ситуацию в перспективе.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
The Role of Oxytocin in the Modulation of Social and Maternal Behavior P.V. Kozlov, L.V. Keshchyan, N.A. Lyalichkina, E.Z. Iksanova, and R.F. Kovaleva
Motherhood in mammals and humans entails huge changes throughout the body and the central nervous system. The regulation of various forms of maternal behavior, including the perception and recognition of infant signals, breastfeeding and protection of offspring, is carried out by complex neuroendocrine activity of various brain areas. Recent studies have shown that oxytocin neuropeptide is involved in a number of physiological processes, including childbirth and lactation, and also dynamically forms mental reactions of social, sexual, and also maternal behavior. The article examines the role of oxytocin in the establishment of various forms of behavior and mental disorders in response to various sensory and endocrine stimuli. Key words: motherhood, psychoemotional support, oxytocin.
Новпя киигп ИЗДАТЕЛЬСТВА "Атмосфера"
» Л возможности ТДРГЕ7КОИ ТЕРАПИИ ТЯЖЁЛОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ • г!";"'» Возможности таргетной терапии тяжелой бронхиальной астмы: Монография /А.Ю. Крапошина, И.В. Демко, Е.А. Собко [и др.]. В монографии обобщены современные данные литературы, посвященные новым возможностям терапии тяжелой бронхиальной астмы, рассмотрены патогенетические особенности тяжелой бронхиальной астмы. Авторами представлены собственные результаты исследования, дана оценка эффективности биологической терапии. Монография предназначена для аллергологов, пульмонологов и терапевтов.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ») ПУЛЬМОНОЛОГИЯ
Продолжается подписка на журнал непрерывного медицинского образования
"Практическая пульмонология"
Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.
Журнал выходит 3 раза в год. Подписной индекс в Объединенном каталоге "Пресса России" Е38959
Подписку на журналы издательства "Атмосфера" можно оформить через подписные агентства "Книга-Сервис" или "Урал-пресс", редакционную подписку на любой журнал издательства можно оформить на сайте http://atm-press.ru
