Нонапептид окситоцин: соматические и висцеральные функции при некоторых психопатологиях Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ОБЗОРЫ

2574

НОНАПЕПТИД ОКСИТОЦИН: СОМАТИЧЕСКИЕ И ВИСЦЕРАЛЬНЫЕ ФУНКЦИИ ПРИ НЕКОТОРЫХ ПСИХОПАТОЛОГИЯХ

Марина Павловна Чернышева*

Санкт-Петербургский государственный университет, кафедра общей физиологии, профессор, доктор биологических наук; Университетская набережная, 7-9, Санкт-Петербург, 199034, тел.: +7 (812) 328-95-74, email: [email protected]

Александр Данилович НоздРАчев

Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, лаборатория физиологии рецепции, заведующий лабораторией, академик РАН, доктор биологических наук; Набережная адмирала Макарова, 6, Санкт-Петербург, 199034 Санкт-Петербургский государственный университет, биолого-почвенный факультет, кафедра общей физиологии, профессор; лаборатория физиологии нервной системы, Университетская набережная, 7-9, Санкт-Петербург, 199034, тел.: +7 (812) 328-97-41, email: [email protected]

Резюме

В обзоре рассмотрены данные литературы, свидетельствующие о сходстве ряда расстройств соматических и висцеральных функций в симптоматике и, отчасти, генетике таких психопатологий как аутизм, синдром «беспокойных ног» и депрессия, а также синдром неонатального отлучения ребенка от матери. Особое внимание уделено анализу участия окситоцина и функционально взаимосвязанных с ним медиаторов, а также пептидных и стероидных гормонов в механизмах формирования этих сходных сомато-висцеральных расстройств.

Чернышева М.П., НоздРАчев А.Д. Нонапептид окситоцин: соматические и висцеральные функции при некоторых психопатологиях. // Психофармакол. биол. наркол. 2009. Т. 9, № 3-4. С. 2574-2590.

Получена 25.07.2009. Утверждена 13.10.2009 Ключевые слова

окситоцин; аутизм; депрессия; синдром беспокойных ног; синдром неонатального отлучения от матери

ВВЕДЕНИЕ

Роль гормона и нейротрансмиттера окситоцина в регуляции эстрального цикла, беременности и лактации хорошо известна [100]. Введение окситоцина грызунам вызывает известные двигательные стереотипии разной длительности: у новорожденных — сосательные движения челюстей [78, 108, 111], у взрослых — груминг [1, 9]. Достаточно убедительно документировано участие нонапептида в механизмах внимания и кратковременной памяти [158], узнавании знакомых лиц и социальном поведении [46,

51, 77, 109, 123, 128, 131, 156, 162]. Показано, что в «гиперсоциальном» эффекте 3,4-метилендиокси-метамфетамина («экстази») участвуют рецепторы окситоцина (ОТ) и серотонина (5НТ1А) [150]. Это побудило исследователей обратить внимание на возможное участие окситоцина в ряде патологий, сопряженных с нарушениями социальных контактов [68,

69, 136]. Наиболее очевидными из них являются аутизм, депрессии и синдром неонатального отделения от матери. Естественной моделью состояния, характеризуемого снижением социальных контактов, является сон. Несмотря на сложность генеза каждой из перечисленных патологий и фаз сна, сравнительный анализ характерных для них изменений сомато-висцеральной активности свидетельствует об их сходстве по ряду двигательных компонентов, а также реакций сердечно-сосудистой и дыхательной систем. Можно предположить, что окситоцин является ключевым фактором, обусловливающим это сходство. Однако определенная противоречивость данных клиники и результатов экспериментов на животных, а также сложность взаимодействия ок-ситоцина с другими гормонами и медиаторами требуют более детального анализа на примере каждой из указанных патологий, сопряженных с изменениями функций двигательной и висцеральных систем.

© Коллектив авторов, 2009; лицензиат ООО «Архив»

ISSN 1606-8181

I. ОКСИТОЦИН И ЕГО РЕЦЕПТОР

1.1. Характеристика гена

окситоцина

Нонапептид окситоцин имеет молекулярную массу 1007 D. Его молекула представлена последовательностью Cysteine-Tyrosine-Isoleucine-Glutamine-Asparagine-Cysteine-Prolin-Leucine-Glycine, где ци-стеины связаны дисульфидным мостиком, образуя кольцо из шести аминокислотных остатков (АК). По структуре ОТ сходен с нонапептидами вазотоцином и вазопрессином, отличаясь от последнего двумя АК в положении 2 и 6. Синтез его в гипоталамусе осуществляется в нейронах паравентрикулярного и суп-раоптического ядер гипоталамуса с последующим аксональным транспортом и выделением в основном в капилляры нейрогипофиза. Помимо гипоталамо-нейрогипофизарной системы окситоцин секретиру-ется в ядрах миндалевидного комплекса и перегородки, ствола и в нейронах спинальных ганглиев [57]. Окситоцинергические нейроны гипоталамуса имеют обширные связи со структурами обонятельного мозга, ствола и спинного мозга [10, 118, 138], а также адресуются эпифизу. Нонапептид проходит через ГЭБ [1, 7, 21, 48], поэтому интраназальные и внутрижелудочковые введения ОТ приводят к быстрым эффектам. На периферии гормон синтезируется в клетках миокарда стенки левого сердца и в стенке дуги аорты [63, 106], по всей длине пищеварительного тракта в мышечных клетках его стенки [105], в репродуктивных структурах и гонадах [18, 57, 100]. Известно, что окситоциназы крови достаточно быстро фрагментируют молекулу ОТ, от чего ее защищает белок-носитель нейрофизин I, кодируемый одним из экзонов гена ОТ. Предполагается, что фрагменты гормона действуют однонаправ-лено с нонапептидом, поскольку при аутизме у человека снижено содержание в плазме крови не только окситоцина, но и его фрагментов [101].

Ген окситоцина локализован на одной хромосоме с геном вазопрессина, но считываются нонапептиды раздельно и в разном направлении [32]. Энхансерная область промотора гена окситоцина крыс и человека содержит сайты связывания а- и Р-рецепторов эст-радиола (ERa, ERP), рецептора три- и тетрайод-тиронинов (TR) [15], рецепторов ретиноевой и ds-ретиноевой кислоты (RAR, RxR) [57]. Идентифицированный в гипоталамусе орфан-рецептор TR4 (testis receptor-4) взаимодействует с дальней областью общего респонсивного элемента промотора (112/ 77bp) гена ОТ. В клетках желтого тела яичников грызунов в его промоторе выявлены сайты связывания также другого орфан-рецептора COUP-TF1 (Chicken

Ovalbumin — Upstream Promoter transcription factor 1) и стероидогенного фактора SF-1. Известно, что COUP-TF1 подавляет активацию гена ОТ, вызванную RxR, RAR и TR [29, 30]. В промоторе гена ОТ определены также участки связывания для гомеодо-менных белков класса III POU. У мышей с ноль мутацией по белку Brn-2 (-/-Brn-2), относящегося к этому классу, отсутствует секреция вазопрессина и ОТ в ядрах гипоталамуса [57].

1.2. Рецептор окситоцина

и его регуляция

Семидоменный мембранный рецептор ОТ относится к типу родопсина (класс I). Количество аминокислотных остатков (АК) в его структуре у млекопитающих видоспецифично: минимально у мыши (315 АК), максимально у макаки резус (492 АК), у человека состоит из 389 АК. Для активности рецептора важны второй и шестой внутримембранные домены, первая внутриклеточная петля и мотив E/DRY в составе 2-го мембранного домена: при мутации с заменой остатка тирозина на цистеиновый аффинность к лиганду у рецептора исчезает [31, 57]. В клеточной мембране рецептор ОТ может быть связан с GTP/GDP сязывающими белками типа Gi/Go и Gq2a [11]. Это обусловливает известное участие пептида в процессах торможения, внимания и переключения в нервной системе, а также в Са2+-зависи-мых процессах секреции и сокращения гладкомышечных или миоэпителиальных клеток. В центральной нервной системе синтез рецепторов ОТ показан в вентромедиальном гипоталамусе, в перегородке, миндалине, в центре вдоха ствола и спинном мозге [67, 105, 128].

Ген рецептора ОТ локализован в области 3p25— 3p26.2. Он содержит 3 интрона и 4 экзона. Экзоны 1 и 2 локализованы в некодируемой области, а 3 и 4 кодируют рецептор. Большой интрон, разделяющий некодирующие и кодирующие экзоны, содержит элемент, гипометилирование которого приводит к усиленной экспрессии рецептора окситоцина в миомет-рии, тогда как гиперметилирование подавляет ее. Среди сайтов связывания в энхансерной области промотора наиболее важны респонсивные элементы (RE): к рецепторам эстрадиола (ERE), белкам острой фазы воспаления (APRE — Acute Phase-Reactant Responsive Element), элемент (CRE), связывающий цАМФ-зависимый транскрипционный фактор CREB, и AP-1, -2, -3, -4 [57]. В ингибиторной области промотора локализованы респонсив-ные элементы к интерферону у (IFNy-RE), ядерному фактору провоспалительного интерлейкина

2575

6 (NF-IL6) и транскрипционному фактору NF-кВ — мишени для многих цитокинов, факторов роста и ней-2576 ротрофинов [32, 35, 113, 153].

Приведенные данные свидетельствуют о широком спектре возможных регуляторов экспрессии ОТ и его рецептора, среди которых цитокины, стероиды, нейротрофины и гормоны, действующие через цAMФ-зависимую внутриклеточную систему посредников. Возможны и внегеномные пути регуляции. Часть приведенных участков связывания в промоторах генов ОТ или его рецептора отражают механизмы обратной связи для эффектов нонапептида. Рассмотрим кратко некоторые из них.

1.3. Окситоцин и стероиды

Известно, что в гонадах ОТ принимает участие в стероидогенезе, регулирует в семенниках подвижность гамет совместно с тестостероном, но подтормаживает его секрецию в клетках Лейдига, а в яичниках — совместно с прогестероном и эстрадиолом контролирует развитие желтого тела. Эти стероиды, периферического происхождения или же секре-тируемые нервными клетками, на уровне гипоталамуса регулируют экспрессию ОТ и его рецептора. В свою очередь, в гипоталамических ядрах ОТ увеличивает частоту разряда гонадолиберин-секрети-рующих нейронов, способствуя преовуляторному накоплению лютеинизирующего гормона [121], основного регулятора образования тестостерона как предшественника эстрогенов. Воздействие ОТ на гонадолиберин-секретирующие нейроны опосредуется двумя путями: через астроциты, выделяющие простагландин F2a под влиянием нонапептида, и через прямую активацию ГAMKергических интернейронов. Нейроны, секретирующие гонадолибе-рин, синтезируют рецепторы простагландина F2a и rAMKA, но не рецепторы ОТ. При этом оба посредника увеличивают частоту разряда нейронов [121]. Другие пути участия ОТ в стероидогенезе опосредуются через допамин и пролактин.

Известно, что пролактин, совместно с кортикот-ропином, регулирует начальные этапы стероидоге-неза: транспорт холестерола от мембраны клетки к митохондриям, синтез стероидогенного фактора STAR-1 и прегненолона (предшественника прогестерона). Ингибирование допамином секреции про-лактина осуществляется через Dj-рецепторы на про-лактотропоцитах аденогипофиза. При этом синергистами допамина в ингибировании пролакти-на являются простагландин F2a и вещество P, тогда как к его антагонистам относят серотонин, TAMK, опиаты и эстрадиол [45]. Эстрадиол через cвой мем-

бранный рецептор активирует метаботропный рецептор глутамата AMРA [99], а через внутриклеточный — транскрипцию гена ОТ. Затем нонапептид подавляет секрецию допамина в срединном возвышении и «разблокирует» секрецию пролактина [121]. В начале лактации этот эффект ОТ может привести кгиперпролактинемии[17].

Длительное увеличение уровня пролактина (при участии эстрадиола) приводит к снижению пульсирующего выделения лютеинизирующего гормона аденогипофиза с последующим блоком овуляции и может привести к бесплодию [60]. В то же время, в норме увеличивается экспрессия рецепторов пролактина на допаминергических нейронах и осуществляется активация гормоном секреции допамина [17, 125]. Следовательно, последний ингибирует продукцию пролактина фактически по отрицательной обратной связи. Синхрония снижения уровня секреции ОТ и пролактина в конце лактации также может опосредоваться через допамин. В этот период уменьшение числа и длительности кормлений приводит к снижению афферентации от рецепторов соска и, соответственно, — уменьшению рефлекторной секреции ОТ. Снятие окситоцинового блока приводит к последующему росту выделения допамина и восстановлению пониженного уровня продукции пролак-тина. Известно, что инфекции и воспаление приводят к снижению (вплоть до подавления) лактации, поскольку цитокины иммунокомпетентных клеток подавляют экспрессию рецептора ОТ [57]. Показано [85], что пролактин (16 кДа) подавляет внутриклеточную систему посредников действия интерферона, что может уменьшать ингибирующее влияние этого цитокина на экспрессию рецептора ОТ.

Известная антиноцицептивная функция ОТ при родах или болевом стрессе у мышей связана с преси-наптическим торможением нонапептидом окончаний болечувствительных нейронов спинальных ганглиев [132]. Однако обезболивающий эффект ОТ может быть обусловлен также прямым снижением возбудимости ноцицептивных структур ЦНС благодаря ре-цепторзависимой активации Gi/o и гиперполяризации мембраны нейронов и/или опосредованным, через уменьшение секреции глюкокортикостероидов (TK) и тестостерона [117].

Известно, что по отрицательным обратным связям TK и тестостерон подавляют секрецию ОТ [40,

65, 148]. Для TK показаны внегеномные пути воздействия на возбуждающие (глутаматергические) и тормозные (ГAMKергические) пресинаптические окончания на нейронах паравентрикулярного или супраоптического ядер гипоталамуса, секретирую-щих ОТ или вазопрессин [42, 43]. В глутаматерги-

ческом синапсе на постсинаптической мембране эффект ГК через активацию а-субъединицы Gs-белка, цАМФ и цАМФ-зависимой протеинкиназы стимулирует переключение метаболизма арахидоновой кислоты с образования провоспалительных арахи-донатов на образование эндоканнабиноидов [94]. Последние ретроградно секретируются в синапс и через свои СВ^рецепторы на пресинаптическом окончания локально ингибируют выделение глутамата [43, 160]. Интересно, что серотонин через постси-наптические 5НТ2-рецепторы, как и ГК, может вызывать ретроградное выделение эндоканнабиноидов, ингибирующих пресинаптическое выделение глутамата в церебральных структурах [26, 54, 160]. Леп-тин, синергист ОТ по многим функциям, на уровне СВ1-рецепторов может подавлять это воздействие эндоканнабиноидов на возбуждающие входы к окси-тоцинергическим нейронам крупно- и мелкоклеточной частей паравентрикулярного ядра [93].

На уровне пресинаптической мембраны ГК подавляют также активацию нейротрофином мозга мембранного транспортера глутамата и выделение этого возбуждающего медиатора. Необходимым условием этого эффекта является внутриклеточное взаимодействие рецепторов ГК и нейротрофина мозга (trK B) при участии фосфолипазы Су [113]. Описанное воздействие ГК на секрецию глутамата и эндоканнаби-ноидов можно расценить как проявление протекторного (предупреждение истощения глутамата, блокирование апоптоза, обусловленного NMDA-рецепторами к глутамату) и противовоспалительного влияния этих стероидов на мозг. В отношении ОТ и вазопрессина, секретируемых нейронами гипоталамуса и совместно с кортиколиберином активирующих секрецию кортикотропина, этот эффект ГК представляет собой механизм отрицательной обратной связи. Так, показано [86, 144], что через взаимодействие GR с (в-субъединицей Gs-белка (GP в постсинаптической мембране нонапептидергического нейрона ГК активируют нейрональную синтазу оксида азота (nNOS) и ретроградно выделяющийся NO подавляет секрецию ОТ и вазопрессина аддитивно тормозному воздействию ГАМК [43]. Таким образом ГК могут быстро сдвигать соотношение возбуждающих и тормозных воздействий на нонапептидергические нейроны к преобладанию тормозных. В частности, этот механизм может лежать в основе подавления ГК синтеза ОТ и вазопрессина при ответе на осмотический стресс [34]. Менее изучены механизмы внегеномного ингибирующего влияния тестостерона на секрецию нонапептидов [62, 76].

Анализ литературы свидетельствует о том, что взаимодействие ОТ, пролактина, моноаминов и сте-

роидов характерно также для механизмов регуляции локального кровотока и системного давления.

Известно, что действие ОТ на структуры сердечно-сосудистой системы весьма разнообразно. Гормон участвует в дифференцировке кардиомио-цитов [70, 120], синтезируется в миокарде левого желудочка и стенке дуги аорты, где стимулирует секрецию атриального Na-уретического пептида (ANP) и совместно с ним вызывает вазодилатацию, снижение силы и частоты сердечных сокращений и последующее снижение системного артериального давления [63, 71, 106]. В условиях гипоксического стресса [90] или водной депривации [135] в пара-вентрикулярном ядре увеличивается синтез nNOS, причем, в нейронах, иммуннореактивных к вазоп-рессину и ОТ [114]. Локальная NO-зависимая ва-зодилатация может способствовать усилению синтеза нонапептидов. Однако опосредованные через другие гормоны эти воздействия могут быть иными. Так, у беременных самок крыс в стенке левого желудочка сердца снижается синтез NOS и атриального Na-уретического пептида [72]. У беременных женщин значительное увеличение уровня ОТ в плазме крови приводит к гиперпролактинемии и последующей системной «гипертонии беременных». Причиной этого является обусловленное высокими концентрациями пролактина подавление двух механизмов NO-зависимой вазодилатации: через ингибирование индуцибельной iNOS и эндотелиальной eNOS, активация которой зависит от ß2-AR. Вследствие этого начинают преобладать ва-зоконстрикторные реакции на пролактин [59,104]. Цитокины интерлейкин-Ш и интерферон у активируют iNOS в гладкомышечных клетках аорты [149] и, следовательно, являются функциональными антагонистами пролактина. Показано [85], что на уровне внутриклеточных сигнальных систем одна из изоформ пролактина (16кДа) подавляет механизм интерферон y-зависимой активации iNOS. Другим опосредованным воздействием ОТ на кровоток является усиление секреции локального вазоконстриктора простагландина F2a [100], который опосредует и ингибирующее воздействие ОТ на начальные этапы стероидогенеза в яичниках [88]. Известно, что стероиды также обладают вазомоторными эффектами, которые опосредуются на внеге-номном уровне, в основном, через регуляцию выделения NO, обладающего вазодилятаторным действием. Например, эстроген через рецепторы ERa и ERß регулирует активность iNOS [152], a при ишемии мозга оказывает быстрое вазопротекторное действие, активируя eNOS через ERa [89], PI3K/Akt сигнальную систему и MAPK каскад [95,

2577

2578

163]. Сходный эффект вызывает альдостерон в почечных сосудах человека [34]. Сходно с эстрадио-лом и альдостероном TK активируют eNOS через PI3K/Akt сигнальную систему [87]. Регионарный кровоток регулируют и андрогены [102, 103].

Следовательно, ОТ через регуляцию синтеза про-лактина, стероидов и их вазомоторных эффектов, а также благодаря прямым воздействиям на мембрану нейронов может обусловливать снижение возбудимости нервной системы. Это имеет значение для проявления антиноцицептивных и анксиолитических влияний ОТ [77] при беременности и родах, увеличения стрессоустойчивости беременных и лактиру-ющих женщин, самок других млекопитающих к стресс-факторам окружающей среды или хранящимся в памяти. Показано, что у лактирующих крыс с индивидуально различным уровнем тревожности ОТ является ключевым регулятором, определяющим специфику соотношения возбуждающих и тормозных аминокислот, которые секретируются нейронами паравентрикулярного ядра гипоталамуса и центральной миндалины при материнской агрессии [27]. Способность ОТ снижать возбудимость нейронов объясняет функциональное значение периодичности пиков секреции окситоцина с максимумами в 2.00—2.30 ночи (в медленноволновую фазу сна) и в 14.00, когда доминируют сноподобные состояния у человека и животных с дневным образом жизни. Синхронизация пиков ОТ с максимумами концентрации в плазме крови лептина и мелатонина, также снижающими возбудимость нервной системы, подчеркивает важность названных функций но-напептида. Действительно, в «поломке» окситоци-новой системы мозга многие исследователи видят возможную причину ряда известных патологий ЦНС, связанных с нарушениями циркадианных ритмов сна и бодрствования и сопутствующими эмоциональными и соматовисцеральными расстройствами.

II. РОЛЬ ОКСИТОЦИНА В ФОРМИРОВАНИИ СОМАТО-ВИСЦЕРАЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ, ХАРАКТЕРНЫХ ДЛЯ РЯДА ПСИХОПАТОЛОГИЙ

2.1. Аутизм

Известно, что формирование признаков аутизма у человека происходит в пренатальный или ранний постнатальный периоды. Одной из причин аутизма считается ряд генетических нарушений, которые могут возникать под влиянием воспалительных процессов и экологических факторов [126, 169]. В зави-

симости от времени формирования этих нарушений и обусловивших их факторов проявления аутизма могут несколько различаться, однако основной комплекс характерных для аутизма признаков сохраняется. К ним относят: дефициты социального общения, избегание взгляда, навязчивые двигательные стереотипии (необычные повторяющиеся касания объектов и самостимулирующее, иногда самоповреж-дающее поведение), упорная приверженность к рутине или ритуалам, повышенная резистентность дыхательных путей. Нарушения речи, памяти и когнитивных функций, сопряженные с пре- и постна-тальными, в том числе генетически обусловленными, изменениями в развитии нервной системы, приводящими к преобладанию внутриполушарных связей над межполушарными, преимущественно наблюдаются у мальчиков [67, 169]. У пациентов с аутизмом изменения генома были выявлены в 11 областях, четыре из которых локализованы на хромосомах 2д, 7д, 16р и 19р, одна в области 15д11 — д13 и шесть дополнительных областей на хромосомах 4д, 5р, 6д, 10д, 18д и Хр [37, 73, 126]. Обнаружена корреляция между аутизмом и мутацией гена одной из субъединиц (В3) ГАМКА-рецептора, а также — с нарушением экспрессии транспортера серотонина (5НТТ) [35, 36, 79]. Показано, что при аутизме активность транспортера серотонина в нейронах возрастает [129]. Помимо ГАМК- и серотонин-зависи-мых механизмов, фактором формирования компонентов синдрома аутизма могут быть нарушения окситоцинергической системы мозга [51, 68, 69]. Так, у человека асоциальность и навязчивые повторяющиеся двигательные стереотипии при аутизме сопряжены с хромосомными нарушениями в области 20р 11 — 1 — 11—2, расположенной проксималь-нее гена ОТ и содержащей ген, кодирующий «про-гормональную» конвертазу РС2. Интраназальные инфузии нонапептида увеличивали социальные контакты и уменьшали выраженность двигательных компонентов синдрома аутизма [24, 67, 162]. Показано, что, в отличие от здоровых, для детей с аутизмом характерен сниженный уровень ОТ в плазме крови и отсутствие его повышения с возрастом [101, 156]. Кроме того, с нарушениями в хромосоме 15q 13—14, отмеченными при аутизме, сопряжены и проявления синдрома Прадер—Вилли, связанного с уменьшением числа ОТ-ергических нейронов в гипоталамусе, снижением концентрации ОТ в плазме крови и увеличением ее в ликворе [35]. Среди факторов снижения секреции ОТ можно назвать высокий уровень норадреналина и тестостерона. Известно, что при активации симпато-адреналовой системы в начале стресс-ответа норадреналин подавляет секре-

цию ОТ как компонент ориентировочной реакции, относящейся к предыдущей стадии общего адаптационного синдрома [12]. Двусторонняя орхидэктомия и вызванное этим снижение концентрации тестостерона в плазме крови крыс приводили к достоверному и значительному росту содержания ОТ в плазме крови [76]. Поскольку тестостерон на фоне снижения прогестерона (предшественника андрогенов) и эстрадиола (производного андрогенов) вызывает агрессию и подавляет экспрессию ОТ в переднем мозге и стволе [62], то он может быть причиной формирования локальной нервной сети с высокой возбудимостью, лежащей в основе агрессивности, опережающей внешние воздействия, характерных для пациентов с аутизмом. ^оме того, большая частота аутизма у мальчиков [67, 169] также может быть связана с присущим полу высоким уровнем тестостерона.

Однако введение ОТ в III желудочек мозга бодрствующим мышам на фоне эндогенного ОТ, характерного для нормы, также вызывают повторяющиеся стереотипии: вытягивания, вздрагивания, писк и повторяющийся груминг, у крыс — груминг, особенно области гениталий, и хлопанье крыльями у цыплят [57, 158]. Однократные интраназальные введения нонапептида самцам крыс в тесте «открытое поле» в условиях стресса новизны, когда уровень секреции эндогенного ОТ повышен, оказывали длительное (до 72 час) стимулирующее двигательную активность воздействие с запуском ряда стереотипий. Среди них локомоции, длительный груминг морды, переходящий в груминг тела и генез длительно повторяющейся стереотипии «чеса», состоящей из комплекса последовательных реакций: замах задней конечностью и груминг ею головы, скусывание с пальцев этой конечности и возвращение ее в исходное положение и далее — многократные «автоматизированные» повторы данного комплекса движений. Эта стереотипия не наблюдалась в фоне, при введении растворителя, антисыворотки к окситоцину либо смеси антисыворотки с окситоцином [4]. ^к уже упоминалось, введения ОТ новорожденным крысятам вызывали двигательную стереотипию челюстных мышц — повторяющиеся сосательные движения [108, 111]. Известно, что ОТ, как и другие гормоны матери, может поступать новорожденным с молоком [2, 5]. Периферические и центральные введения ОТ у крыс тормозят угасание двигательных реакций [1, 158] и этим затрудняют переключение с одной реакции на другую. Это может способствовать формированию длительно существующей доминанты навязчивого комплекса движений. Центральное введение нонапептида вазопрессина, родственного OT, приводит к усилению агрессивнос-

ти и самоповреждающему поведению у грызунов [158], которое наблюдается в виде стереотипий и у детей с аутизмом (например, повторяющиеся удары головой) [61].

Сходство двигательных синдромов, характерных для пациентов с аутизмом при сниженном уровне эндогенного ОТ, и комплексов реакций, запускаемых у животных введениями экзогенного гормона, требует дополнительных исследований. Оно может быть результатом суммации у грызунов влияний экзо- и эндогенного ОТ, приводящей к концентрационно зависимому подавлению синтеза рецепторов ОТ (либо снижению их аффинности) в гипоталамусе. Логично предположить и усиленную активацию окситоци-наз в этих условиях, что может приводить к изменению соотношения ОТ и его фрагментов, в чем некоторые авторы видят одну из причин аутизма [61].

В целом данные исследований, проведенных на человеке и в модельных опытах на животных, свидетельствуют о роли активности окситоцинергической системы в формировании таких признаков аутизма как двигательные расстройства и асоциальное поведение. Это обусловлено, прежде всего, участием ОТ в регуляция возбудимости и лабильности нервной системы.

Рассмотрим возможность участия окситоцинер-гической системы в генезе некоторых признаков депрессии.

2.2. Депрессия и синдром

«беспокойных ног»

Согласно современным представлениям депрессивные расстройства являются следствием длительного воздействия эндо- и/или экзогенных стрессор-ных факторов, среди которых следует отметить психосоциальные факторы [8, 14, 28, 157]. При этом обязательным условием характерного для депрессии длительного увеличения секреции TK является нарушение обратной отрицательной связи: снижается число и аффинность рецепторов TK и минералкор-тикостероидов в нейронах мозга, в первую очередь, в гиппокампе и кортиколиберин-секретирующих нейронах гипоталамуса [40, 44, 58]. Уменьшение числа рецепторов кортикостероидов в гиппокампе может быть причиной активации глутаматергической системы ввиду отсутствия rK-зависимой ретроградной секреции из постсинаптической мембраны эндоканнабиноидов, ингибиторов секреции глутамата [42,

94, 160, и др.]. Следствием является усиление NMDA-обусловленного Са2+-зависимого апоптоза нейроцитов гиппокампа, приводящее к известному уменьшению его объема при хронической депрессии.

2579

2580

Это может быть одной из важных причин нарушений памяти и когнитивных функций, характерных для депрессии [117], наряду с повышением чувствительности нейронов гиппокампа к гипоксии и гипогликемии.

Известно, что в мелкоклеточной перивентрику-лярной части паравентрикулярного ядра гипоталамуса кортиколиберин при стрессе соэкспрессирует-ся с ОТ и/или вазопрессином, и они опосредованно через аденогипофизарный кортикотропин регулируют стероидогенез. В надпочечниках ОТ прямо активирует не только начальные этапы стероидогенеза, но и образование из прогестерона альдостерона, но не ГК и андрогенов. Поскольку прогестерон в надпочечниках является гормоном-предшественником для всех названных групп стероидов, то увеличение кор-тикотропинзависимой продукции ГК происходит на фоне снижения уровня прогестерона, альдостерона и андрогенов надпочечников. Так, уровень одного из последних, дегидроэпиандростерона (ДГЕА), в плазме крови человека при депрессии снижается на фоне повышенного содержания кортизола [6]. Введение ДГЕА в значительной степени блокирует отрицательное воздействие длительного повышения секреции ГК [44, 141]. К таким воздействиям ГК можно отнести изменения активности тех медиаторных систем мозга, которые функционально взаимосвязаны с регуляцией секреции ОТ.

Под влиянием длительного повышения ГК при депрессии происходит активация допаминергической системы, что предполагает уменьшение воздействий ОТ, ингибирующих секрецию допамина. Кроме того, наблюдаемое при этом подавление активности мо-ноаминоксидазы, обусловливающей деградацию моноаминов, приводит к накоплению норадреналина и активации норадренергической системы [137], что характерно для начала стресс-ответа [12] с последующим подавлением секреции ОТ в гипоталамо-ней-рогипофизарной системе. Как отмечалось выше, снижение уровня выделения ОТ может быть одной из причин двигательных расстройств, характерных для аутизма.

Напомним также, что некоторые нарушения генома, выявленные у пациентов с аутизмом, связаны с генами транспортера серотонина, обеспечивающего обратный захват медиатора пресинаптическим окончанием, а также — с геном рецептора серотонина 5НТ1. Было показано [67], что повышенное содержание ГК при депрессии вызывает сходное подавление синтеза 5НТ1-рецепторов и выделения серотонина из нервных окончаний. Известно, что серотонинергическая система относится к антидеп-ресантным. К таковым можно отнести и окситоци-

нергическую систему в силу анксиолитических функций ОТ [83]. Возникает вопрос: может ли подавление секреции ОТ и активности серотонинергичес-кой системы быть фактором двигательных расстройств, наблюдаемых не только при аутизме, но и при депрессии? Если при аутизме это повышенная тревожность, низкая концентрация внимания и повышенная двигательная активность в виде, прежде всего, стереотипий, то к числу двигательных расстройств, характерных для депрессии, относится синдром «беспокойных ног» (СБН).

Синдром начинается с неприятных ощущений в мышцах (парастезий), которые нивелируются периодическими навязчивыми (как при аутизме) движениями ног во сне. В бодрствовании, особенно при повышенной тревожности (что может быть свидетельством, в частности, снижения секреции ОТ как анксиолитика), синдром беспокойных ног представлен навязчивым стремлением к бесцельным длительным локомоциям [47]. Облегчение неприятных ощущений в мышцах нижних конечностей при подергиваниях и движениях указывает на сосудистую природу парастезий при СБН. Видимо, именно поэтому применяемые в клинической практике агонисты допамина, обладающие вазодилататорным эффектом, приносят при этом облегчение [22, 38, 112,

155, 165]. Проблема прямого и опосредованного участия ОТ в регуляции вазомоторных реакций через допамин и пролактин, а также простагландины и стероиды обсуждалась нами ранее в разделе 1.2.

Показательно, что СБН регистрируется и при депрессии во время медленноволновой не-РЕМ стадии сна и является причиной частых пробуждений [165]. Часто повторяющиеся движения конечностей приводят к клиническим нарушеним сна, полисомнии, компенсаторной дневной сонливости и хроническому чувству усталости [16], то есть к характерным признакам депрессии. Очевидно, что описанные нарушения сна возможны лишь при незначительном снижении возбудимости нервной системы. В норме, напротив, высокий уровень секреции окситоцина, мелатонина, лептина и цитокинов на стадии медленноволнового сна обусловливает усиление тормозных процессов в ЦНС [13]. Логично предположить, что характерное для депрессии увеличение секреции ГК в сочетании со снижением уровня секреции названных «сомногенных» гормонов, в том числе, и ОТ, может быть причиной повышенной возбудимости ЦНС на медленноволновой стадии сна, делающей возможным проявления СБН и частых просыпаний. Это предположение согласуется с наблюдениями клиницистов. Например, у пациентов, страдающих СБН, могут проявляться симптомы депрессии; уста-

лость, нарушения сна, ухудшение внимания и психомоторное возбуждение [116]. Заметим, что два последних признака, как и двигательное расстройство, могут свидетельствовать, в соответствии с функциями ОТ, о снижении уровня его секреции. Это подтверждают также частое сочетание депрессии и СБН с повышенной чувствительностью к боли и склонностью к социальной изоляции [28, 157], дефицитом внимания и двигательной гиперактивностью [127]. Частота ассоциации депрессии и СБН с обструктивным апноэ во сне [23, 49, 168] согласуется с моносинаптической активацией окситоцинерги-ческими нейронами гипоталамуса центра вдоха продолговатого мозга [88, 91]. ^оме того, связь депрессии и СБН с нарколепсией [39] перекликается с описанием нарколепсии при нарушениях в окси-тоцинергической системе [57].

Высокая частота сочетания у пациентов симптомов депрессии и СБН позволила предположить, что эти патологии взаимообусловливают друг друга или же, что одна и та же причина вызывает оба заболевания [47, 127, 133]. По-видимому, то и другое предположения справедливы, тем более, что в генезе признаков обеих патологий участвуют сходные медиаторы и гормоны. Помимо ОТ, Щ, пролактина, глутамата и эндоканнабиноидов, к их числу можно отнести допамин и серотонин. Например, агонист допамина премипексол в дозе 1.0—5.0 мг/день оказывал антидепрессивное воздействие, а в меньших дозах подавлял СБН во сне [143]. Применение антидепрессантов из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина обусловливает повышением частоты СБН во сне [20, 83, 165]. Напомним, что нарушения в области гена мембранного транспортера серотонина, осуществляющего обратный захват медиатора из синаптической щели, также названы в числе наследственных факторов аутизма [36, 79].

При всей сложности картины диагностических признаков СБН, часто сочетающейся с депрессией [16, 22, 23, 49, 80], они согласуются с предположением о роли в их генезе нарушений секреции ОТ и сопряженных с нонапептидом медиаторов и гормонов. Следует подчеркнуть, что в ряду таких признаков не только двигательные, но и висцеральные расстройства. Так, снижение частоты и силы сокращений сердца, падение системного артериального давления, симптом венозного застоя, частый у пожилых пациентов с СБН во время сна, указывают на вазомоторные реакции, в генезе которых могут участвовать не только гормоны, но и нервные центры разных уровней. При этом движения конечностей разной степени генерализованности могут выполнять функцию

компенсаторного механизма в процессе гомеостатической регуляции давления крови. Например, в начале сна они явно обусловлены сегментарными спинальными механизмами, тогда как при бoльших изменениях системного давления могут подключаться такие генерализованные реакции как ночная пароксизмальная дистония. Последняя характеризуется стереотипными движениями, которые могут сопровождаться неожиданными пробуждениями в не-REM фазу сна. Движения тела варьируют от простых до сложных во время сновидений, что подтверждает их гомеостатирующую функцию. У детей с дефицитом внимания и гиперактивностью в типичных случаях стереотипные ритмичные движения (кручение и удары головой, вращения тела) сопровождают сон [80]. Такие движения характерны и для аутизма в состоянии бодрствования [127]. В обоих случаях очевидна недостаточность тормозных процессов, что может быть следствием низкого уровня секреции ОТ. Сходно можно трактовать и эмоциональные расстройства — повышенную тревожность, сопровождаемую усиленной моторной активностью, а также симпатическими реакциями — потливостью и тахикардией. ^к указывалось выше, при активации симпатической нервной системы рост продукции норад-реналина является основным фактором подавления секреции ОТ.

Расстройства дыхания [23, 49, 168] и сердечнососудистой системы, а также ритмический характер движений в описываемых патологиях указывают на вовлеченность стволовых висцеральных и двигательных центров в проявлениях соответствующей симптоматики. В этих же структурах локализованы глу-тамат-, окситоцин- и вазопрессинергические окончания аксонов, рецепторы эстрадиола и прогестерона, моноамин- и серотонин-, кортиколиберин-и пролактолиберин-секретирующие нейроны. Нарушения последовательности и соотношения запускаемых ими процессов могут быть факторами формирования сходных двигательных и висцеральных расстройств, описываемых при аутизме, депрессии и СБН.

2.3. Синдром «неонатального

отделения от матери»

^мплекс симптомов, характерных для детей, которые были отлучены от матери и грудного вскармливания вскоре после рождения, был описан сравнительно недавно и получил название синдрома «неонатального отделения от матери» (Neonatal Maternal Selection, НОМ). K числу его симптомов относят: преувеличенную гипервентиляцию на ги-

2581

2582

поксию, неустойчивый вес, ускоренное половое развитие, позднее развитие речи и интеллекта [3, 25, 55]. Очевидно, что первопричиной их формирования является недостаточность тех гормонов матери, которые в раннем постнатальном онтогенезе поступают новорожденному с молоком [2, 134]. Последнее чрезвычайно важно для формирования так называемого «гормонального импринтинга», облегчающего у ребенка транскрипцию генов рецепторов к тем гормонам, которые у него отсутствуют или секретиру-ются еще на недостаточном уровне. ^оме того, гормоны материнского молока обеспечивают рост, дифференцировку и активность клеток всех тканей ребенка, в том числе, нервной, тогда как антитела и цитокины молока матери участвуют в иммунной защите [5]. По-видимому, в формировании некоторых симптомов синдрома НОМ может участвовать и ОТ. Хотя двигательные расстройства пока не описаны как компоненты данного синдрома, однако весьма высока возможность сходства механизмов изменений висцеральных и интеллектуальных функций при данном синдроме и патологиях, описанных выше.

2.3.1. Преувеличенная гипервентиляция на гипоксию

Показано, что перед рождением ОТ матери проникает через плаценту в церебральный кровоток плода и подготавливает мозг к гипоксии во время родов через изменение типа TAMK-рецептора, опосредованно переключая процессы возбуждения на преимущественно тормозные [154]. Возможно, этот механизм, а также антиоксидантные и иммуностимулирующие функции ОТ определяют пик его секреции в 2.00—2.30 ночи, предваряющий завершение первой медленноволновой стадии сна, которая сопряжена с падением частоты дыхания и артериального давления, нарастающей гипоксией и снижением температуры тела. Нарастающая гипоксия вызывает секрецию лептина из пре- и адипоцитов, пик которой сопадает с окситоцином на этой стадии сна. Известный как ингибитор аппетита и пищевого поведения, лептин усугубляет гипоксию, подавляя частоту дыхания на уровне медуллярной зоны вдоха [115]. Способность ОТ облегчать периферический интероцептивный вход к нейронам ядра солитарного тракта [122] может способствовать участию нонапептида в переключении от гиповентиляции на медленноволновой стадии сна к гипервентиляции — на быстроволновой.

Характерная для НОМ преувеличенная гипервентиляция в ответ на гипоксию в сочетании с наличием окситоцин- и вазопрессинергических аксонов от па-

равентрикулярного ядра гипоталамуса, адресованных медуллярной зоне вдоха и спинальному ядру диафрагмального нерва [91, 92, 166], свидетельствуют о возможной роли гиперкомпенсаторной секреции ОТ у ребенка в отсутствие материнского нонапептида. Нельзя исключить участия в этой реакции вазопрес-сина, секреция которого увеличивается на следующей быстроволновой стадии сна, сопряженной с гипервентиляцией, и/или рецептора вазопрессина V1a, имеющего аффинность и к ОТ. Синергистом окситоцина в гипервентиляции является орексин A, синтезируемый в нейронах паравентрикулярного ядра гипоталамуса и выделяемый окончаниями их аксонов в вентролатеральной медуллярной зоне вдоха [81, 145, 167]. Возможно участие и других факторов, секреция которых обусловлена гипоксией. Вместе с тем, на ведущее значение ОТ в формировании этого признака синдрома HOM указывают особенности синдрома Прадер—Вилли, связанного с редкой делецией локуса 15q11 —13 в 15-й отцовской хромосоме. Этот редкий синдром характеризуется не только уменьшением числа нейронов в паравентри-кулярном и супраоптическом ядрах человека, при этом ОТ-содержащих — на 54 %, но и снижением частоты дыхания в ответ на гипоксию [98, 146]. Изменения соотношения секреции ОТ и других гипота-ламических гормонов, регулирующих дыхательный центр ствола мозга, могут служить причиной нарушений не только функций дыхательной системы, но метаболизма в целом.

2.3.2. Неустойчивый вес

Очевидно, что неустойчивость веса свидетельствует о нарушении механизмов гомеостатирования обмена веществ и энергии, включающих, прежде всего, регуляцию поступление окислителя (кислорода) и субстрата окисления (нутриентов), а также процессов окисления. ^к было указано выше, систему внешнего дыхания через дыхательный центр регулирует комплекс гормонов и медиаторов, среди которых значительная роль отводится ОТ, орексину и лептину. Тканевое дыхание активируют тиреоид-ные гормоны, а поступление нутриентов определяет соотношение гормонов с орекси- и анорексигенны-ми функциями, в том числе, орексина и лептина.

Поскольку ОТ и вазопрессин активируют орек-син-секретирующие нейроны гипоталамуса [151], рассмотрим возможность опосредованного через орексин участия ОТ в формировании признака неустойчивого веса синдрома НОМ.

Нейроны, секретирующие орексин, локализованные в «центре голода» гипоталамуса (латеральная и

перифорникальная области) [56] и вызывающие, совместно с допамином и серотонином, пищевое поведение [97], образуют синаптические контакты и деполяризуют нейроны медуллярной зоны вдоха, увеличивая частоту дыхания [124]. Участие орекси-нергических нейронов гипоталамуса в активации дыхания поддерживается их хемочувствительностью к СО2 и рН крови [56]. Возможно, что необходимость в стимуляции орексином внешнего дыхания связана с запуском им локомоций (как компонента пищевого или питьевого поведения) через синаптическую активацию допаминергических нейронов группы A10 в вентральной покрышке среднего мозга [50, 81, 107]. Известно, что орексин регулирует метаболизм в состоянии бодрствования и во сне, причем, его эффекты в запуске, например, пищевого поведения, зависят от уровня энергетического потенциала организма [110, 130, 159, 164]. Это обусловило мнение о ключевой роли орексинов гипоталамуса в поддержании стабильности уровня возбудимости и тревожности [161]. Удетей с синдромом НОМ недостаточность (в норме поступающих с материнским молоком) тирео-идных гормонов, которые активируют клеточное дыхание, приводит к тканевой гипоксии. Это, в свою очередь, может быть фактором компенсаторной гипервентиляции и усиленной двигательной активности. В этом может участвовать не только орексин, но и нонапептиды. Необходимый при этом уровень возбуждения обеспечивает группа орексин-секретиру-ющих нейронов, локализованных в дорсомедиальном ядре и заднем гипоталамусе, которые проецируются в кору и обусловливают реакцию пробуждения [74,

145, 159], в том числе и во время сна, вызывая, в отличие от нонапептида, бессонницу [110]. При стрессе ключевой гормон стресса кортиколиберин через рецептор CRH1 стимулирует секрецию орек-сина аддитивно нонапептидам [161]. Известно, что высокий уровень ОТ при энергоемких реакциях полового поведения и родах сопряжен с гипервентиляцией и стереотипными мышечными реакциями. Следовательно, в зависимости от функционального «контекста» ОТ и орексин могут быть синергистами или антагонистами. В смене знака взаимодействия этих пептидов может участвовать антагонист орек-сина лептин, секретируемый пре- и адипоцитами, трофoбластами и нейронами гипоталамуса при гипоксии [64], например, во время медленноволновой фазы сна или при недостаточности уровня тиреоид-ных гормонов. Особенно важна для колебаний веса роль ОТ в липидном обмене: при участии пролактина он усиливает липогенез, а при опосредовании влияний ОТ через простагландин F2a вызывает липо-лиз [57]. Можно предположить, что у детей с

синдромом НОМ «раскачивание качелей» концентраций ОТ и других гормонов с метаболическими функциями при регуляции уровня их секреции является основным фактором неустойчивости веса. Нельзя исключить при этом и нарушений TAMK-механизма переключения с голода на насыщение, поскольку нейроны всех зон гипоталамуса, участвующих в регуляции пищевого поведения и синтезирующих соответственно ОТ, орексин, нейропептид Y, агутипеп-тид, меланин-концентрирующий гормон, опиоидные пептиды и/или эндоканнабиноиды, имеют TAMKA-рецепторы с разными «наборами» подтипов его a-субъединицы [19].

2.3.3. Ускоренное половое созревание

Очевидно, что следствием недостаточности трии тетрайодтиронинов, в норме поступающих новорожденному с материнским молоком, является не только тканевая гипоксия и снижение температуры тела, но и гиперкомпенсаторная продукция тиролиберина нейронами его гипоталамуса [2]. В норме тиролибе-рин, наряду с соматолиберином, усиливает секрецию аденогипофизом соматотропина [11]. Поскольку репродуктивные органы и гонады отнесены к числу основных мишеней соматотропина, наряду с костной тканью и гепатоцитами, он в настоящее время рассматривается как один из гормонов с гонадотропной функцией [32]. Этим определяются и гендерные особенности его продукции: большая масса репродуктивной системы обусловливает у женщин более частые пики секреции и высокую концентрацию соматотропина в крови по сравнению с мужчинами. Следовательно, гиперсекреция тиролиберина у детей с синдромом НОМ, обусловливая повышенный уровень продукции соматотропина, может быть одним из факторов ускоренного полового созревания и, через тиреоидные гормоны, — подавления экспрессии рецептора ОТ [57].

Другим фактором ускоренного полового развития у детей с НОМ может быть гиперкомпенсаторная секреция ОТ, который стимулирует секрецию гона-долиберина нейронами медиального гипоталамуса [121] с последующим увеличением уровня «классических» гонадотропинов: фолликулстимулирующе-го и лютеинизирующего гормонов. Участие TAMK в этом механизме ОТ-зависимой регуляции секреции гонадолиберина указывает на возможную роль нейротрансмиттера в генезе не только неустойчивости веса, но и в раннем половом созревании потомства при наличии синдрома НОМ. Логично предположить, что по мере развития можно ожидать повышенную частоту случаев эмоциональной неустойчи-

2583

2584

вости, синдрома снижения концентрации внимания и двигательной гиперактивности, нарушений сна, снижения стрессоустойчивости, склонности к депрессии и нарколепсии у потомства с синдромом НОМ. Однако эти предположения требуют дополнительных исследований.

2.3.4. Позднее развитие речи

и сниженный интеллект

Известно, что гипотиреоидизм беременных является наиболее важным фактором риска нарушений развития нервной системы плода [2, 3]. У новорожденных с синдромом НОМ изменение уровня тирео-идных гормонов в крови может иметь аддитивный эффект либо быть фактором риска нарушений в по-стнатальном развитии и функционировании нервной системы даже в случае нормального гормонального статуса матери во время беременности. Позднее развитие речи указывает на замедленное формирование не только соответствующих зон премоторной и моторной коры больших полушарий, но и на затрудненность формирования на уровне заднего мозга и мозжечка артикуляционных стереотипий и связанных с речью паттернов дыхательных движений. Участие ОТ в регуляции активности дыхательного центра, двигательных центров и механизмов памяти позволяет предположить вклад нарушения уровня секреции нонапептида в формирование и этого признака синдрома.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Aнализ роли гормональных факторов в формировании изменений двигательных и висцеральных функций, характерных для разных по генезу психопатологий, свидетельствует о значении нарушений синтеза окситоцина и/или, возможно, его рецептора. Сходство двигательных расстройств и патологий дыхания, наблюдаемых при аутизме, депрессии, синдроме беспокойных ног, синдромах Прадер—Вилли и неонатального отлучения от матери, может быть также следствием изменений секреции взаимосвязанных с нонапептидом гормонов и медиаторов. Смена ключевых гормонов, составляющих с ОТ функциональный комплекс, подчеркивает специфику разных патологий при обязательности нарушений оксито-цинергической системы в проявлении сомато-вис-церальной симптоматики всех рассмотренных синдромов. Следует заметить, что, согласно современным исследованиям, на фоне некоторого сходства геномных нарушений для определенных патологий на пер-

вое место в формирования их специфики выходят внегеномные взаимовлияния гормонов и медиаторов, контекст которых на разных стадиях онтогенеза, фаз суточного цикла сна и бодрствования и при разных функциональных состояниях может меняться.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ашмарин И.П., Титов С.Г., Воскресенская О.И. Поведенческие эффекты окситоцина // Система мозговых и внемозговых пептидов. Л.: Наука, 1994. C. 9-10.

2. Држевецкая И.А. Эндокринная система развивающегося организма. М.: Высшая школа, 1987. 237 с.

3. Дыгало Н.Н. Молекулярно-генетические механизмы раннего предопределения психофизиологических свойств взрослого организма // Тез докл. ХХ съезда Физиол. общ. им. И.П. Павлова. М., 2007. С. 3.

4. Коваленко Р.И., Чернышева М.П., Штылик А.В. и др. Асимметрия периферических эффектов унила-терально введенного окситоцина у самцов белых крыс // Докл. РАН. 1995. Т. 42, № 2. С. 269-272.

5. Кокряков В.Н. Очерки о врожденном иммунитете. СПб.: Наука, 2006. 261 с.

6. Кочетков Я.А. Депрессия и гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковая ось: новые стратегии изучения // Совр. аспекты психиатрической эндокринологии. М., 2004. С. 6.

7. Краснощекова Е.И., Новикова И.А., Коваленко Р.И. и др. Исследование участия в иннервации эпифиза структур симпатической нервной системы и головного мозга у крыс // Тез. 1-го Междунар. симп. «Структура и функции ВНС». Воронеж, 1995. С. 64-65.

8. Миронова В.И. Кортиколиберин-зависимые механизмы постстрессовых депрессий у крыс: Авто-реф. дис. ... канд. наук. СПб., 2009.

9. Ноздрачев А.Д., Чернышева М.П., Коваленко Р.И. и др. Роль окситоцина в формировании асимметрии ростральных структур головного мозга крыс в условиях осмотического стресса // Физиол. журн. СССР. 1994. Т. 80, № 6. С. 136-144.

10. Чернышева М.П. Эфферентные связи нейросекреторных центров гипоталамуса // Нейроэндокринология. Кн. 2. Ч. 1. СПб.: Наука, 1993. С. 230-270.

11. Чернышева М.П. Гормоны животных. СПб.: Гла-голъ, 1995. 296 с.

12. Чернышева М.П. Гомеостазис и стресс // Альманах современной науки и образования. Тамбов: Грамота, 2008. № 5 (2). С. 141-143.

13. Чернышева М.П., Ноздрачев А.Д. Гормональный фактор пространства и времени внутренней среды организма. СПб.: Наука, 2006. 246 с.

14. Шаляпина В.Г., Ракицкая В.В. Реактивность ги-поталамо-адреналовой системы на стресс у крыс с

активной и пассивной стратегиями поведения // Физиол. журн. им. Сеченова. 2003. Т. 89, № 5. С. 585-590.

15. Adan R.A., Cox J.J., Van Kats J.P., et al. Thyroid hormone regulates the oxytocin gene // J. Biol. Chem. 1992. Vol. 267. P. 3771-3777.

16. Allen R.P., Picchietti D., Hening W.A., et al. Restless

legs syndrome: diagnostic criteria, special

considerations, and epidemiology // Sleep Med. 2003. Vol. 4. P. 101-119.

17. Anderson G.M., Kieser D.C., Steyn F.J., et al. Hypothalamic prolactin receptor messenger ribonucleic acid levels, prolactin signaling and hyperprolactinemic inhibition of pulsatile luteinizing hormone secretion are dependent on estradiol // Endocrinol. 2008. Vol. 149, N 4. Р. 1562-1570.

18. Assinder S.J., Johnson C., King K., et al. Regulation of 5-reductase isoforms by oxytocin in the rat ventral prostate // Endocrinol. 2004. Vol. 145, N 12. P. 57675773.

19. Backberg M., Ultenius C., Fritschy J.M., et al. Cellular localization of GABA receptor alpha-subunit immunoreactivity in the rat hypothalamus: relationship with neurones containing orexigenic or anorexigenic peptides // J. Neuroendocrinol. 2004. Vol. 16, N 7. P. 589-604.

20. Bakshi R. Fluoxetine and restless legs syndrome // J. Neurol. Sci. 1996. Vol. 142. P. 151-152.

21. Banks W.A., Kastin A.J., Horvath A., et al. Carriermediated transport of vasopressin across the blood-brain barrier of the mouse // J. Neurosci. Res. 1987. Vol. 18. P. 326-332.

22. Banno K., Delaive K., Walld R., et al. Restless legs syndrome in 218 patients: associated disorders // Sleep Med. 2000. № 1. P. 2219.

23. Baran A.S., Richert A.C., Douglas A.B., et al. Change in periodic limb movement index during treatment of obstructive sleep apnea with continuous positive airway pressure // Sleep. 2003. Vol. 26. P. 717720.

24. Bartz J.A., Hollander E. Oxytocin and experimental therapeutics in autism spectrum disorders // Prog. Brain Res. 2008. Vol. 170. P. 451-462.

25. Bavis R.W., Mitchell G.S. Long-term effects of the perinatal environment on respiratory control // J. Appl. Physiol. 2008. Vol. 104. P. 1220-1229.

26. Best A.R., Regehr W.G. Serotonin evokes endocannabinoid release and retrogradely suppresses excitatory synapses // The J. Neurosci. 2008. Vol. 28, N 25. P. 6508-6515.

27. Bosch O.J., Sartori S.B., Singewald N., et al. Extracellular amino acid levels in the paraventricular nucleus and the central amygdala in high- and low-anxiety dams rats during maternal aggression: regulation by oxytocin // Stress. 2007. Vol. 10, N 3. P. 261-270.

28. Bruce M.L. Psychosocial risk factors for depressive disorders in late life // Biol. Psychiatry. 2002. Vol. 52. P. 175-184.

29. Burbach J.P., Lopes-Da S.C., Cox J.J., et al. Repression of estrogen-dependent stimulation of the oxytocin gene by chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor I // J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269. P. 15046-15053.

30. Burbach J.P., Van Shaik H.S., Lopes-Da S.C., et al. Hypothalamic transcription factors and the regulation of the hypothalamo-neurohypophysial hormone // Adv. Exp. Med. Biol. 1998. Vol. 449. P. 29-37.

31. Cassoni P., Sapino A., Marrocco T., et al. Oxytocin and oxytocin receptors in cancer cells and proliferation // J. Neuroendocrinol. 2004. Vol. 16, N 4. P. 362-364.

32. Caldwell H.K., Young W.S. III. Oxytocin and vasopressin: genetics and behavioral implications // Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology. 3rd ed. Lim R. (ed.). N.-Y.: Springer, 2006. P. 362-369.

33. Chanrion B., Mannoury la Cour C., Bertaso F., et al. Physical interaction between the serotonin transporter and neuronal nitric oxide synthase underlies reciprocal modulation of their activity// PNAS. 2007. Vol. 104, N 19. P. 8119-8124.

34. Chun T.Y., Pratt J.H. Nongenomic renal effects of aldosterone: dependency on NO and genomic actions // Hypertension. 2006. Vol. 47. P. 636-637.

35. Cook E.H. Genetics of autism. Mental Retardation // Dev. Disabil. Res. Rev. 1998. Vol. 4. P. 113-120.

36. Cook E.H., Courchesne R., Lord C., et al. Evidence of linkage between the serotonin transporter and autistic disorder // Mol. Psychiatry. 1997. Vol. 2. P. 247-250.

37. Cool E.H., Courchesne R.Y., Cox N.J., et al. Linkage-disequilibrium mapping of autistic disorder with 15q11-q13 markers // Am. J. Hum. Genet. 1998. Vol. 62. P. 1077-1083.

38. Corrigan M.H., Denahan A.Q., Wright C.E., et al. Comparison of pramipexole, fluoxetine, and placebo in patients with major depression // Depress. Anxiety. 2000. Vol. 11. P. 58-65.

39. Daniels E., King M.A., Smith I.E., et al. Health-related quality of life in narcolepsy // J. Sleep Res. 2001. Vol. 10. P. 75-81.

40. De Kloet E.R. Stress in the brain // Eur. J. Pharmacol. 2000. Vol. 405. P. 187-198.

41. Deutch A.Y. Sites and mechanisms of action of antipsychotic drugs as revealed by immediate-early gene expression // Handbook Exp. Pharmacol. Vol. 120. Antipsychotics. Csernanksy J.G., ed. Berlin: Springer,

1996. P. 117-161.

42. Di S., Maxson M.M., Franco A., et al. Glucocorticoids regulate glutamate and GABA synapse-specific retrograde transmission via divergent nongenomic signaling pathways // J. Neurosci. 2009. Vol. 29, N 2. P. 393-401.

43. Di S., Tasker J.G. Rapid synapse-specific regulation of hypothalamic magnocellular neurons by glucocorticoids // Prog. Brain Res. 2008. Vol. 10. P. 379-388.

44. Dinan T.G. Novel approaches to the treatment of depression by modulating the hypothalamo-pituitary-

2585

2586

adrenal axis // Hum. Psychopharmacol. Clin. 2001. Vol. 6. P. 89-93.

45. Dinan T.G. Prolactin and Dophamine: What is the connection? // J. Psychopharm. 2008. Vol. 22, N 2. P. 12-19.

46. Donaldson Z.R., Young L.J. Oxytocin, vasopressin, and the neurogenetics of sociality // Science. 2008. Vol. 322, N 5903. P. 900-904.

47. Earley C.J. Clinical practice. Restless legs syndrome // New Engl. J. Med. 2003. Vol. 348. P. 2103-2109.

48. Ermisch A., Brust P., Kretzchmar R., et al. Peptides and the blood-brain barrier // Physiol Rev. 1993. Vol. 73. P. 489-527.

49. Exar E.N., Collop N.A. The association of upper airway resistance with periodic limb movements // Sleep. 2001. Vol. 24. P. 188-192.

50. Fadel J., Deutch A.Y. Anatomical substrates of orexin-dopamine interactions: lateral hypothalamic projections to the ventral tegmental area // Neuroscience. 2002. Vol. 111, N 2. P. 379.

51. Ferguson J.N., Young L.J., Hearn E.F., et al. Social amnesia in mice lacking the oxytocin gene // Nat. Genet. 2000. Vol. 25. P. 284-288.

52. Festen D.A.M., de Weerd A.W., van den Bossche R.A.S., et al. Sleep-related breathing disorders in prepubertal children with Prader-Willi syndrome and effects of growth hormone treatment // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91, N 12. P. 4911-4915.

53. Fournier S., Allard M., Gulemetova R., et al. Chronic corticosterone elevation and sex-specific augmentation of the hypoxic ventilatory response in awake rats // Physiol. 2007. Vol. 584, N 3. P. 951-962.

54. Freund T.F. Endocannabinoid signaling in the cerebral cortex // Тез. плен. докл. ХХ съезда Физиол. общества им. И.П. Павлова. М., 2007. C. 7.

55. Genest S.-E., Balon N., Laforest S., et al. Neonatal maternal separation and enhancement of the hypoxic ventilatory response in rat: the role of GABAergic modulation within the PVN of the hypothalamus // J. Physiol. 2007. Vol. 583, N 1. P. 299-314.

56. Gestreau C., Bevengut M., Dutschmann M. The dual role of the orexin/hypocretin system in modulating wakefulness and respiratory drive // Curr. Opin. Pulm. Med. 2008. Vol. 14. P. 512-518.

57. Gimpl G., Fahrenholz F. The Oxytocin Receptor System: Structure, Function, and Regulation // Physiol. Rev. 2001. Vol. 81, N 2. P. 629-683.

58. Gold P.W., Chrousos G.P. Organization of the stress system and its dysregulation in melancholic and atypical depression: high vs low CRH/NE states // Mol. Psychiatry. 2002. Vol. 7, N 3. P. 254-275.

59. Gonzalez C., Corbacho A.M., Eiserich J.P., et al. 16K-Prolactin inhibits activation of endothelial nitric oxide synthase, intracellular calcium mobilization, and endothelium-dependent vasorelaxation // Endocrin.

2004. Vol. 145. P. 5714-5722.

60. Grattan D.R., Jasobi Ch.I., Liu X., et al. Prolactin regulation of GnRH neurons to suppress LH secretion

in mice // Endocrinol. 2007. Vol. 148, N 9. P. 43444351.

61. Green L.A., Fein D., Modahl C., et al. Oxytocin and autistic disorder: alteration in peptide forms // Biol. Psychiatry. 2001. Vol. 50. P. 609-613.

62. Gutkowska J. The regulation of oxytocin receptor binding in the ventromedial hypothalamic nucleus by testosterone and its metabolites // Endocrinol. 2000. Vol. 128. P. 891-896.

63. Gutkowska J., Paquette A., Wang D., et al. Effect of exercise training on cardiac oxytocin and natriuretic peptide systems in ovariectomized rats // Amer. J. Physiol. Regul. Integr.Comp. Physiol. 2007. Vol. 293, N 1. P. R267-R275.

64. Hakansson M., de Lecea L., Sutcliffe J.G., et al. Leptin receptor- and STAT3-immunoreactivities in hypocretin/orexin neurones of the lateral hypothalamus // J. Neuroendocrinol. 1999. Vol. 11, N 8. P. 653-663.

65. Haller J., Mikics E., Makara G.B. The effects of non-genomic glucocorticoid mechanisms on bodily functions and the central neural system. A critical evaluation of findings // Front. Neuroendocrinol. 2008. Vol. 29. P. 273-291.

66. Hammock E.A., Young L.J. Oxytocin, vasopressin and pair bonding: implications for autism // Phil. Trans. Royal. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 2006. Vol. 361, N 1476. P. 2187-2198.

67. Hollander E., Novotny S., Hanratty M., et al. Oxytocin infusion reduces repetitive behaviors in adults with autistic disorders // Neuropsychopharm. 2003. Vol. 28. P. 193-198.

68. Insel T.R., O’Brien D.J., Leckman J.F. Oxytocin, vasopressin, and autism: is there a connection // Biol. Psychiatry. 1999. Vol. 45. P. 145-157.

69. Insel T.R., Young L.J. The neurobiology of attachment // Nature Rev. Neurosci. 2001. Vol. 2. P. 129-136.

70. Jankowski M. Oxytocin in cardiac ontogeny // PNAS. 2004. Vol. 101. P. 130-135.

71. Jankowski M., Wang D., Hajjar F., et al. Oxytocin ant its receptors are synthesized in the rat vasculature // PNAS. 2000. Vol. 97, N 11. P. 6207-6211.

72. Jankowski M., Wang D., Mukaddam-Daher S., et al. Pregnancy alters nitric oxide synthase and natriuretic peptide systems in the rat left ventricle // J. Endocrinol.

2005. Vol. 184. P. 209-217.

73. Jasny B.R., Kelner K.L., Pennisi E. From genes to social behavior // Science. 2008. Vol. 322, N 5903. Р. 891.

74. Kilduff T.S., Peyron C. The hypocretin/orexin ligand-receptor system: implications for sleep and sleep disorders // Trends Neurosci. 2000. Vol. 23. P. 359-365.

75. Kirby LG., Freeman D.E., Lemos J.C., et al. Corticotropin-releasing factor increases GABA synaptic activity and induces inward current in 5-Hydroxytryptamine dorsal raphe neurons // J. Neurosci. 2008. Vol. 28, N 48. P. 12927-12937.

76. Kirilov G., Lang R.E., Kraft K., et al. The effects of

orchidectomy and testosterone replacement therapy on plasma and brain oxytocin in normal rats // Acta Physiol. Pharmacol. Bulg. 1990. Vol. 13, N 2. P. 30-35.

77. Kirsch P. Oxytocin modulates neural circuitry for social cognition and fear in humans // J. Neurosci. 2005. Vol. 25. P. 11489-93.

78. Kita I., Yoshida Y., Nishino S. An activation of parvocellular oxytocinergic neurons in the paraventricular nucleus in oxytocin-induced yawning and penile erection // Neurosci. Res. 2006. Vol. 54. P. 269-275.

79. Klauck S.M., Poustka F., Benner A., et al. Serotonin transporter (5-HTT) gene variants associated with autism? // Hum. Mol. Genet. 1997. Vol. 6. P. 2233-2238.

80. Konofal E., Lecendreux M., Bouvard M.P., et al. High levels of nocturnal activity in children with attention-deficit hyperactivity disorder: a video analysis // Psychiatry Clin. Neurosci. 2001. Vol. 55. P. 97-103.

81. Korotkova T.M., Sergeeva O.A., Eriksson K.S., et al. Excitation of ventral tegmental area dopaminergic and nondopaminergic neurons by orexins/hypocretins // J. Neurosci. 2003. Vol. 23. P. 7.

82. Kumar P., Wu Q., Chambliss K.L., et al. Direct interactions with Gia and Gipy mediate nongenomic signaling by estrogen receptor a // Mol. Endocrinol.

2007. Vol. 21. P. 1370-1380.

83. Lau T., Horschitz S., Berger S., et al. Antidepressant-induced internalization of the serotonin transporter in serotonergic neurons // FASEB J. 2008. Vol. 22, N 6. P. 1702-1714.

84. Lauand F., Ruginsk S.G., Rodrigues H.L., et al. Glucocorticoid modulation of atrial natriuretic peptide, oxytocin, vasopressin and Fos expression in response to osmotic, angiotensinergic and cholinergic stimulation // Neuroscience. 2007. Vol. 147. P. 247257.

85. Lee Sok-hyong, Nishino M., Mazumdar T., et al. 16-kDa Prolactin Down-Regulates Inducible Nitric Oxide Synthase Expression through Inhibition of the Signal Transducer and Activator of Transcription 1/IFN Regulatory Factor-1 Pathway // Cancer Research. 2005. Vol. 65. P. 7984-7992

86. Li Y., Zhang W., Stern J.E. Nitric oxide inhibits the firing activity of hypothalamic paraventricular neurons that innervate the medulla oblongata: role of GABA // Neuroscience. 2003. Vol. 118. P. 585-601.

87. Limbourg F.P., Huang Z., Plumier J.C., et al. Rapid nontranscriptional activation of endothelial nitric oxide synthase mediates increased cerebral blood flow and stroke protection by corticosteroids // J. Clin. Invest. 2002. Vol. 110. P. 729-1738.

88. Liu Q., Merkler K.A., Zhang X., et al. Prostaglandine F2a Supress Rat Steroidogenic Acute regulatjry protein expression via induction of Yin Yang 1 Protein and Recruitment of Histone Deacetylase 1 Protein // Endorinology. 2007. Vol. 148, N 11. P. 5209-5219.

89. Lu Q., Pallas D.C., Surks H.K., et al. Striatin assembles a membrane signaling complex necessary for rapid, nongenomic activation of endothelial NO

synthase by estrogen receptor alpha // PNAS. 2004. Vol. 101. P. 17126-17131.

90. Luo, Y., Kaur C, Ling E.A. Hypobaric hypoxia induces fos and neuronal nitric oxide synthase expression in the paraventricular and supraoptic nucleus in rats // Neurosci. Lett. 2000. Vol. 296. P. 145-148.

91. Mack S.O., Kc P., Wu M., et al. Paraventricular oxytocin neurons are involved in neural modulation of breathing // J. Appl. Physiol. 2002. Vol. 92, N 2. P. 826-834.

92. Mack S.O., Wu M., Kc P., et al. Stimulation of the hypothalamic paraventricular nucleus modulates cardiorespiratory responses via oxytocinergic innervations of neurons in pre-Botzinger complex // J. Appl. Physiol. 2007. Vol. 102. P. 189-199.

93. Malcher-Lopes R., Di S., Marcheselli V.S., et al. Opposing crosstalk between leptin and glucocorticoids rapidly modulates synaptic excitation via endo-cannabinoid release // J. Neurosci. 2006. Vol. 26, N 24. P. 6643-6650.

94. Malcher-Lopes R., Franco A., Tasker J.G. Glucocorticoids shift arachidonic acid metabolism toward endocannabinoid synthesis: a non-genomic anti-inflammatory switch // Eur. J. Pharmacol. 2008. Vol. 583. P. 322-339.

95. Mantione K.J. Estrogen's actions transcend a sole reproductory function in cell signaling // Med. Sci. Monit.

2008. Vol. 14. P. SC1-SC3.

96. Martin A., State M., Anderson G.M., et al. Cerebrospinal fluid levels of oxytocin in Prader-Willi syndrome: a preliminary report // Biol. Psychiatry. 1998. Vol. 44. P. 1349-1352.

97. Meguid M.M., Fetissov S.O., Varma M., et al. Hypothalamic dopamine and serotonin in the regulation of food intake // Nutrition. 2000. Vol. 16. P. 843-857.

98. Menendez A.A. Abnormal ventilatory responses in patients with Prader-Willi syndrome // Eur. J. Pediatr. 1999. Vol. 158. P. 941-942.

99. Micevych P.E., Mermelstein P.G. Membrane estrogen receptors acting through metabotropic glutamate receptors: an emerging mechanism of estrogen action in brain // Mol. Neurobiol. 2008. Vol. 38. P. 66-77.

100. Mitchell B.F., Fang X., Wong S. Oxytocin: a paracrine hormone in the regulation of parturition? // Rev. Reproduction. 1998. Vol. 3. P. 113-122.

101. Modahl C., Green L., Fein D., et al. Plasma oxytocin levels in autistic children // Biol. Psychiatry.1998. Vol. 43. P. 270-277.

102. Molinari C., Battaglia A., Grossini E., et al. The effect of testosterone on regional blood flow in prepubertal anaesthetized pigs // J. Physiology. 2002. Vol. 543, N 1. P. 365-372.

103. Molinari C., Battaglia A., Grossini E., et al. The effect of dehydroepiandrosterone on regional blood flow in prepubertal anaesthetized pigs // J. Physiol. 2004. Vol. 557, N 1. P. 307-319.

104. Molinari C., Grossini E., Mary D.A.S.G., et al.

2587

2588

Prolactin induces regional vasoconstriction through the P2-AR and Nitric Oxide mechanisms // Endocrin. 2007. Vol. 148, N 8. P. 4080-4090.

105. Monstein H.J., Grahn N., Truedsson M., et al. Oxytocin and oxytocin-receptor mRNA expression in the human gastrointestinal tract: a polymerase chain reaction study // Regul. Pept. 2004. Vol. 119, N 1-2. P. 39-44.

106. Mukaddam-Daher S., Yin Y.L., Roy J., et al. Negative inotropic and chronotropic effects of oxytocin // Hypertension. 2001. Vol. 8, N 1. P. 292-296.

107. Nakamura T., Uramura K., Rambu T., et al. Orexin-induced hyperlocomotion and stereotypy are mediated by the dopaminergic system // Brain Res. 2000. Vol. 873. P. 181-187.

108. Nelson E., Alberts J.R. Oxytocin-induced paw sucking in infant rats // Ann. NY. Acad. Sci. 1997. Vol. 807. P. 543-545.

109. Neumann I.D. Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males // J. Neuroendocrinol. 2008. Vol. 20, N 6. P. 858-865.

110. Nicolaidis S. Metabolic mechanism of wakefulness (and hunger) and sleep (and satiety): role of adenosine triphosphate, hypocretin and other peptides // Metabolism. 2006. Vol. 55, Suppl. 2.

111. Nishimori K, Young L.J., Guo Q., et al. Oxytocin is required for nursing but is not essential for parturition or reproductive behavior // PNAS. 1996. Vol. 93. P. 11699-11704.

112. Nofzinger E.A., Fasiczka A., Berman S., et al. Bupropion SR reduces periodic limb movements associated with arousals from sleep in depressed patients with periodic limb movement disorder // J. Clin. Psychiatry. 2000. Vol. 61. P. 858-862.

113. Numakawa T., Kumamaru E., Adachi N. et al. Glucocorticoid receptor interaction with TrkB promotes BDNF-triggered PLC-y signaling for glutamate release via a glutamate transporter // PNAS. 2009. Vol. 106, N 2. P. 647-652.

114. Nylen A., Skagerberg G., Alm P., et al. Detailed organization of nitric oxide synthase, vasopressin and oxytocin immunoreactive cell bodies in the supraoptic nucleus of the female rat // Anat. Embryol. (Berl). 2001. Vol. 203. P. 309-321.

115. O’Donnell C.P., Tankersley C.G., Polotsky V.P., et al. Leptin, obesity, and respiratory function // Respir. Physiol. 2000. Vol. 119. P. 163-170.

116. Ohayon M.M., Schatzberg A.F. Using chronic pain to predict depressive morbidity in the general population / / Arch. Gen. Psychiatry. 2003. Vol. 60. P. 39-47.

117. de Oliveira L.F., Camboim C., Diehl F., et al. Glucocorticoid-mediated effects of systemic oxytocin upon memory retrieval // Neurobiol. Learn. Mem. 2007. Vol. 87, N 1. P. 67-71.

118. Palkovits M. Interconnections between the neuroendocrine hypothalamus and the central autonomic system // Front. in Neuroendocrinology. 1999. Vol. 20. P. 270-295.

119. Pan Bin, Hillard C.J., Liu Qing-song. D2 dopamine receptor activation facilitates endocannabinoid-mediated long-term synaptic depression of GABAergic synaptic transmission in midbrain dopamine neurons via cAMP-protein kinase a signaling // J. Neurosci.

2008. Vol. 28, N 52. P. 14018-14030.

120. Paquin J., Danalache B.A., Jankowski M., et al. Oxytocin induces differentiation of P19 embryonic stem cells to cardiomyocytes // PNAS. 2002. Vol. 99. P. 9550-9550.

121. Parent A.S., Rasier G., Matagne V., et al. Oxytocin facilitates female sexual maturation through a glia-to-neuron signaling pathway // Endocrinol. 2008. Vol. 149, N 3. P. 1358-1365.

122. Peters J.H., McDougall S.J., Kellett D.O., et al. Oxytocin enhances cranial visceral afferent synaptic transmission to the solitary tract nucleus // The J. Neurosci. 2008. Vol. 28. P. 11731.

123. Petrovic P., Kalisch R., Singer T., et al. Oxytocin attenuates affective evaluations of conditioned faces and amygdala activity // J. Neurosci. 2008. Vol. 28, N 26. P. 6607-6615.

124. Peyron C., Tighe D.R., van den Pol A.N., et al. Neurons containing hypocretin (orexin) project to multiple neuronal systems // J. Neurosci. 1998. Vol. 18. P. 9996-10015.

125. Phelps C.J. Postnatal regression of hypothalamic dopaminergic neurons in prolactin-deficient snell dwarf mice // Endocrinology. 2004. Vol. 145, N 12. P. 5656-5664.

126. Philippe A., Martinez M., Guilloud-Bataille M., et al. Genome-wide scan for autism susceptibility genes // Human Molecular Genetics. 2008. Vol. 8, N 5. P. 805-812.

127. Picchietti D.L., England S.J., Walters A.S., et al. Periodic limb movement disorder and restless legs syndrome in children with attention deficit hyperactivity disorder // J. Child. Neurol. 1998. Vol. 13. P. 588-594.

128. Popik P., Vos P., van Ree J. Neurohypophyseal hormone receptors in the septum are implicated in social recognition in the rat // Behav. Pharmacol. 1992. Vol. 3. P. 351-358.

129. Prasad H.C., Steiner J.A., Sutcliffe J.S., et al. Enhanced activity of human serotonin transporter variants associated with autism // Phil. Trans. R. Soc. B.

2009. Vol. 364. P. 163-178.

130. Richardson J.A., Kozlowski G.P., Wilson S., et al. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior // Cell. 1998. Vol. 92. P. 573-585.

131. Rimmele U., Hediger K., Heinrichs M., et al. Oxytocin makes a face in memory familiar // The J. Neurosci. 2009. Vol. 29, N 1. P. 38-42.

132. Robinson D.A., Wei F., Wang G.D., et al. Oxytocin mediates stress-induced analgesia in adult mice // J. Physiol. 2002. Vol. 540, N 2. P. 593-606.

133. Rush A.J., Trivedi M.H., Carmody T.J., et al. Response in relation to baseline anxiety levels in

major depressive disorder treated with bupropion treated with bupropion sustained release or sertraline // Neuropsychopharmacol. 2001. Vol. 25. P. 131-138.

134. Russell J.A., Douglas A.J., Ingram C.D. Brain preparations for maternity-adaptive changes in behavioral and neuroendocrine systems during pregnancy and lactation // Prog. Brain Res. 2001. Vol. 133. P. 1-38.

135. Ryu V., Lee J.H., Um J.W., et al. Water-deprivation-induced expression of neuronal nitric oxide synthase in the hypothalamic paraventricular nucleus of rat // J. Neurosci. Res. 2008. Vol. 86. P. 1371-1379.

136. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M., et al. Oxytocin and vasopressin in obsessive-compulsive disorder // Amer. J. Psychiatry. 1992. Vol. 149. P. 713-714.

137. Sapolsky R.M., Armanini M.P., Packan D.R., et al. Glucocorticoid feedback inhibition of adrenocorticotropic hormone secretagogue release. Relationship to corticosteroid receptor occupancy in various limbic sites // Neuroendocrinology. 1990. Vol. 51. P. 328-336.

138. Sawchenko P.E., Swanson L.W. Immuno-histochemical identification of neurons in the paraventricular nucleus of the hypothalamus that project to the medulla or to the spinal cord in the rat // J. Comp. Neurol. 1982. Vol. 205, N 3. P. 260-272.

139. Schlenker E.H. Integration in the PVN: another piece of the puzzle // Amer. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2005. Vol. 289. P. R653-R655.

140. Schmid B., Wong S., Mitchell B.F. Transcriptional regulation of oxytocin receptor by Interleukin-1b and Interleukin-6 // Endocrinology. 2001. Vol. 142, N 4. P. 1380-1385.

141. Shealy C.N. A review of dehydroepiandrosterone (DHEA) // Integr. Physiol. Behav. Sci. 1995. Vol. 30. P. 308-313.

142. Spencer S.J., Mouihate A., Galic M.A., et al. Central and peripheral neuroimmune responses: hyporesponsiveness during pregnancy // J. Physiol.

2008. Vol. 586, N 2. P. 399-406.

143. Sporn J., Ghaemi S.N., Sambur M.R., et al. Pramipexole augmentation in the treatment of unipolar and bipolar depression: a retrospective chart review // Ann. Clin. Psychiatry. 2000. Vol. 12. P. 137-140.

144. Stern J.E., Ludwig M. NO inhibits supraoptic oxytocin and vasopressin neurons via activation of GABAergic synaptic inputs // Amer. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiology. 2001. Vol. 280. P. R1815-R1822.

145. Sutcliffe J.G., de Lecea L. The hypocretins: excitatory neuromodulatory peptides for multiple homeostatic systems, including sleep and feeding // J. Neurosci Res. 2000. Vol. 62. P. 161-168.

146. Swaab, D.F., Purba J.S., Hofman M.A. Alterations in the hypothalamic paraventricular nucleus and its oxytocin neurons (putative satiety cells) in Prader-Willi syndrome: a study of five cases // J. Clin. Endocrinol. Metabolism. 1995. Vol. 80. P. 573-579.

147. Tan H., Zhong P., Yan Z. Corticotropin-releasing factor and acute stress prolongs serotonergic regulation of GABA transmission in prefrontal cortical pyramidal neurons // J. Neurosci. 2004. Vol. 24, N 21. P. 5000-5008.

148. Tasker J.G., Di S., Malcher-Lopes R. Minireview: rapid glucocorticoid signaling via membrane-associated receptors // Endocrinol. 2006. Vol. 147. P. 5549-5556.

149. Teng X., Zhang H., Snead C., et al. Molecular mechanisms of iNOS induction by IL-1 p and IFNy in rat aortic smooth muscle cells // Amer. J. Physiol. Cell Physiol. 2002. Vol. 282. P. C144.

150. Thompson M.R., Callaghan P.D., Hunt G.E., et al. A role for oxytocin and 5-HT(1A) receptors in the prosocial effects of 3,4-methylenedioxymethamphetamine («ecstasy») // Neuroscience. 2007. Vol. 146. P. 509-514.

151. Tsunematsu T., Fu L.Y., Yamanaka A., et al. Vasopressin increases locomotion through a V1a receptor in orexin/hypocretin neurons: implications for water homeostasis // J. Neurosci. Res. 2008. Vol. 86. P. 1386-1391.

152. Tsutsumi S., Zhang Xi,Takata K., et al. Differential regulation of the inducible nitric oxide synthase gene by estrogen receptors 1 and 2 // J. Endocrinol. 2008. Vol. 199. P. 267-273.

153. Turnbull A.V., Rivier C.L. Regulation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis by cytokines. Actions and mechanisms of action // Physiol. Rev. 1999. Vol. 79, N 1. P. 1-73.

154. Tyzio R., Cossart R., Khalilov I., et al. Maternal oxytocin triggers a transient inhibitory switch in GABA signaling in the fetal brain during delivery // Science. 2007. Vol. 317. P. 197-198.

155. Ulfberg J., Nystrom B., Carter N., et al. Prevalence of restless legs syndrome among men aged 18 to 64: an association with somatic disease and neuropsychiatric symptoms // Mov. Disord. 2001. Vol. 16. P. 1159-1163.

156. Veenema A.H., Neumann I.D. Central vasopressin and oxytocin release: regulation of complex social behaviours // Prog. Brain Res. 2008. V.170. P. 261-276.

157. Von Korff M., Simon G.E. The relationship between pain and depression // Br. J. Psychiatry. 1996. Suppl. 30. P. 101-108.

158. de Wied D., Diamant M., Fodor M. Central nervous system effects of the neurohypophyseal hormones and related peptides // Front. Neuroendocrinol. 1993. Vol. 14. P. 251-302.

159. Willie J.T., Chemelli R.M., Sinton C.M., et al. To eat or to sleep? Orexin in the regulation of feeding and wakefulness // Ann. Rev. Neurosci. 2001. Vol. 24. P. 429-458.

160. Wilson R.I., Nicoll R.A. Endocannabinoid signaling in the brain // Science. 2002. Vol. 296. P. 678-682.

161. Winsky-Sommerer R., Yamanaka A., Diano S., et al. Interaction between the corticotropin-releasing factor system and hypocretins (orexins): A novel circuit

2589

2590

mediating stress response // J. Neurosci. 2004. Vol. 24, N 50. P. 11439-11448.

162. Witt D.M., Winslow J.T., Insel T.R. Enhanced social interactions in rats following chronic, centrally infused oxytocin // Pharmacol. Biochem. Behav. 1992. Vol. 43. P. 855-861.

163. Wyckoff M.H., Chambliss K.L., Mineo C., et al. Plasma membrane estrogen receptors are coupled to endothelial nitric-oxide synthase through Gai // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. P. 27071.

164. Yamanaka A., Beuckmann C.T, Willie J.T., et al. Hypothalamic orexin neurons regulate arousal according to energy balance in mice // Neuron. 2003. Vol. 38, N 5. P. 701-713.

165. Yang C., Winkelman J.W., White D.P. The effects of antidepressants on leg movements // Sleep. 2004. Vol. 27, Suppl. 2. P. A311.

166. Yeh E.R., Erokwu B., LaManna J.C., et al. The paraventricular nucleus of hypothalamus influences respiratory timing and activity in the rat // Neurosci Lett.

1997. Vol. 232. P. 63-66.

167. Young J.K., Wu M., Manaye K.F., et al. Orexin stimulates breathing via medullary and spinal pathways // J. Appl. Physiol. 2005. Vol. 98, N 4. P. 1387-1395.

168. Yue W., Hao W., Liu P., et al. A case-control study on psychological symptoms in sleep apnea-hypopnea

syndrome // Can. J. Psychiatry. 2003. Vol. 48. P. 318323.

169. Zimmerman A.W., Pardo-Villamizar C.A. Can neuroinflammation influence the development of autism spectrum disorders? // Autism. Current Clin. Neurology. Part I. Vol. 2008. P. 329-346.

1 Chernysheva MP, 1,2 Nozdrachev AD.

[Nonapeptide Oxytocin: Somatic and Visceral Functions in Some Psychopathologies] in Russian

Citation: Psychopharmacol Biol Narcol. 2009;9(3-4):2574-2590. Epub 2009 Oct 29.

1 Saint Petersburg State University, Faculty of Biology and Soil Studies; 7-9, Universitskaya embankment, Saint Petersburg, 199034, Russia

2 I.P. Pavlov Institute of Physiology, RAS; 6, Makarova embankment, Saint Petersburg, 199034, Russia

RESUME: The participation of oxytocin in neurohormonal mechanisms of similar disorders in motor and visceral functions which are characteristic for autism, depression, restless legs syndrome and syndrome of neonatal selection from mother has been considered in the review. The main attention has paid to analysis of interactions between oxytocin and transmitters as well as peptide and steroid hormones in mechanisms of formation of these related somato-visceral disorders.

KEY WORDS: oxytocin; autism; depression; restless legs syndrome; syndrome of neonatal maternal selection

Correspondence to: Marina P. Chernycheva Saint Petersburg State University email: [email protected]

Epub 2009 Oct 29. In Russian. © PPBN

http://www.psychopharmacology.ru/index.php/PPBN/article/view/1032

http://www.eLibrary.ru