CC BY
113
Роль оксидативного стресса в патогенезе
^ W W
заболевании новорожденных детей
проф. Шишко Г.А., к.м.н. Сапотницкий А.В., к.м.н. Устинович Ю.А., к.м.н. Артюшевская М.В., к.м.н. Юретая С.П.
Белорусская медицинская академия последипломного образования
В структуре заболеваемости новорожденных детей лидирующие позиции занимают гипоксические состояния (до 60 на 1000 родившихся живыми) [2]. Внутриутробная гипоксия является одной из самых частых причин перинатальной заболеваемости (2145% в структуре всей перинатальной патологии). В ответ на кислородное голодание в организме ребенка происходит комплекс патофизиологических и биохимических изменений, резко нарушающих течение постнатальной адаптации. Гипоксия может вызвать необратимые повреждения организма новорожденного, и в первую очередь центральной нервной системы, что нередко ведет к ранней инвалидизации [1, 25].
Проводится огромное число исследований, посвященных проблемам изучения клинических особенностей и диагностики кислородного голодания, однако до сих пор не разработано четких прогностических критериев реализации гипоксии плода в гипоксическое повреждение у новорожденного. В связи с этим существует острая необходимость в исследованиях, направленных на углубление патогенетических представлений о механизмах развития перинатальной гипоксии, что возможно при использовании достижений фундаментальных наук. Это позволит оптимизаровать существующие подходы к диагностике и лечению. Причем в современных условиях диагностика и терапия должны не только предопределять высокую выживаемость, но и способствовать минимизации развития стойких отдаленных последствий и ранней инвалидизации.
Нарушения снабжения органов и тканей плода и новорожденного ребенка кислородом могут усугубляться интенсификацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и дисбалансом процессов окисления и механизмов антиоксидантной защиты, что приводит к развитию так называемого «оксидативного стресса» [6].
Клетка в процессе жизнедеятельности производит активные формы кислорода (АФК), которые в норме нейтрализуются ферментами антиоксидантной системы. АФК обеспечивают, в частности, и нормальное функционирование репродуктивной системы.
Оксидативный стресс (ОС) является результатом дисбаланса между продукцией повреждающих активных форм кислорода (АФК) и других окисляющих молекул и возможностями антиоксидантной защиты организма [17, 22]
ОС рассматривается как патогенетический фактор более чем ста патологических состояний человека, в том числе у новорожденных детей [16, 24].
В последние годы опубликовано большое количество работ, подтверждающих взаимосвязь патогенеза многих тяжелых заболеваний новорожденных, таких как сепсис, шок, склерема, диссеминирован-ное внутрисосудистое свертывание крови и полиорганная дисфункция в целом, с ОС и пероксидацией липидов [8,16, 28].
Предполагается, что у детей активизация процессов ОС начинается сразу после рождения, а в случаях патологических состояний, нарушающих течение беременности (в том числе преэкламп-сии, эклампсии, внутриутробных инфекции (ВУИ)), и внутриутробно [10, 36].
В организме человека постоянно протекают процессы, сопровождающиеся генерацией активных форм кислорода. АФК образуются в живых организмах в физиологических состояниях: в аэробных организмах постоянно протекают реакции, связанные с участием так называемых активных кислородных метаболитов (02-, Н202, ОН-, МО-, ЯО- и др.) [20]. АФК генерируются при гипоксии, ишемии-ре-перфузии, гипероксии, активированными нейтрофилами и макрофагами, при дисфункции митохондрий, в реакциях Фен-тона, при повреждении эндотелия, метаболизме ненасыщенных жирных кислот [20, 32]. АФК могут вызывать деструкцию мембран и повреждение клеток. Несмотря на противодействие со стороны анти-оксидантных системы (АОС), гиперпродукция АФК может вести к гибели клеток путем апоптоза или некроза [25].
Актуальность проблемы баланса биологического окисления и антиокси-дантной защиты для новорожденных оп-
ределяется тем фактом, что рождение представляет собой значительный ОС для плода, который переходит из внутриутробного гипоксического окружения (парциальное напряжение кислорода в крови в пределах 20-30 мм. рт. ст.) в нормооксическое окружение (парциальное напряжение кислорода около 70-100 мм. рт. ст.) [23]. Новорожденные дети подвержены повышенному риску оксидативного повреждения ввиду существующего у них дисбаланса антиоксидантов и прооксидантов, ведущего к поражению тканей [33, 34].
Недоношенным детям часто требуется оксигенотерапия из-за незрелости сурфактантной системы легких. Недостаточная продукция сурфактанта ограничивает газообмен в легких и часто вынуждает использовать кислородно-воздушную смесь для поддержания функции внешнего дыхания недоношенных новорожденных. При этом их возможности антикосидантнтой защиты и способность противостоять гипероксии снижены [14]. Также у недоношенных детей повышена чувствительность к инфекции и склонность к ответному воспалению, что повышает ОС [35]. В целом недоношенные дети подвержены наибольшему риску заболеваний по сравнению с доношенными младенцами [19, 27].
Гиперпродукция АФК - важная особенность большинства болезней новорожденных [33, 34].
Гипоксия является одним их факторов, приводящих к повышенной генерации АФК в перинатальный период. В исследовании MS Rogers [et al.] было установлено, что у недоношенных детей в раннем неонатальном периоде повышен риск развития ОС ввиду высоких концентраций кислорода в окружающей среде по сравнению с его уровнем в матке за счет оксигенотерапии и высоких концентраций свободного железа в эритроцитах и плазме крови [32].
В работе DV Faller выявлено, что, несмотря на большое число факторов, способствующих преждевременному прерыванию беременности, действие их на конечном этапе однотипно и заклю-
№6^ 2011
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |23
чается в изменении функционирования клеточных и субклеточных структур, взаимосвязанных с процессами перекисного окисления липидов [12]. Исследования показывают, что у недоношенных новорожденных с гипоксией повышенная генерация АФК и окисление липидов плазмы крови отмечается сразу же после рождения [9]. Терапия с использованием кислорода, искусственной вентиляции легких (ИВЛ), парентерального питания способна усугублять имеющийся ОС.
Считается доказанной роль АФК в патогенезе таких заболеваний недоношенных новорожденных, как бронхоле-гочная дисплазия, внутрижелудочковые кровоизлияния, перивентрикулярная лей-комаляция, ретинопатия недоношенных, некротический энтероколит [10,27]
АФК участвуют в развитии повреждений головного мозга за счет гипокси-чески-ишемической энцефалопатии [5]. Также АФК могут не только вызывать непосредственно повреждение клеточных структур, но и играть роль регуляторов сигнальной трансдукции, активаторов транскрипции и модуляторов генов экспрессии апоптоза [29].
Головной мозг недоношенного ребенка более чувствителен к повреждению экзотоксинами и свободными радикалами, чем мозг доношенных новорожденных. Основные механизмы повреждения головного мозга: гипероксия, ишемия-реперфузия, активация каскада арахи-доновой кислоты, активация фагоцитов медиаторами воспаления [7].
Перинатальный период - это критическое время для установления баланса между продукцией АФК и не полностью функционально развитой антиоксидан-тной системой плода и новорожденного ребенка [23].
Антиоксидантные механизмы включают в себя ферменты (глутатионперокси-дазу (ГП), супероксиддисмутазу (СОД), каталазу) и неферментные молекулы (витамины А, С, Е, глутатион, коэнзим 010) [20]. Установлена недостаточность многих защитных антиоксидантных веществ у недоношенных детей, в частности таких как витамин Е, бета-каротин, церуло-плазмин, альфа-1-антитрипсин, металлы (медь, цинк, железо, селен) [19].
Фермент ГП - наиболее важный элемент системы глутатиона, которой принадлежит основная роль в утилизации липидных гидроперекисей и перекиси водорода [20].
Фермент СОД также является важным компонентом антиоксидантной защиты эритроцитов. Вместе с другими компо-
нентами антиоксидантной системы этот фермент обеспечивает регуляцию про-оксидантно-антиоксидантного состояния эритроцита через стабилизацию мембранных структур клетки [20]. Повреждающее действие радикалов на мембраны в основном проявляется деструкцией ее липидного компонента.
Активность антиоксидантных ферментов эритроцитов у новорожденных детей, и недоношенных в частности, изучалась разными авторами. Полученные данные носят противоречивый характер. Так, некоторые исследователи указывают на снижение активности ГП у недоношенных детей и корреляционную зависимость активности фермента от гестационного возраста [11, 26, 30].
В исследовании J.R. Huertas et al. не было обнаружено значительных различий между активностью ГП у недоношенных и доношенных детей [18]. Работа Sz.J. Varga et al. указывает на повышение уровня активности данного фермента у недоношенных новорожденных [37]. Часть исследователей указывают на снижение активности СОД у недоношенных детей [1, 10, 18, 37].
Другие же работы говорят об отсутствии различий в активности СОД у недоношенных и доношенных новорожденных [13, 31].
Таким образом, данные об активности антиоксидантных ферментов ГП и СОД эритроцитов у недоношенных детей крайне противоречивы. Поэтому дальнейшее исследование активности анти-оксидантных ферментов эритроцитов у новорожденных детей, и недоношенных в частности, представляется актуальной задачей. Ее решение позволит расширить понимание глубоких патофизиологических изменений, сопровождающих мультисистемные расстройства у недоношенных детей.
Хотя указанные аспекты клинически очень важны, данных о балансе оксида-тивных реакций и АО-системы мало, а сведения о возможных механизмах нео-натальной адаптации к физиологическому ОС при родах и в период ранней жизни, противоречивы [24]. О недоношенных детях информации еще меньше, и большинство исследователей фокусируется на детях с конкретными патологическими состояниями, но не на недоношенных вообще.
Имеющиеся результаты фундаментальных исследований показывают значимость оксидативных повреждений компонентов клеток в патогенезе многих заболеваний новорожденных детей, что
важно для последующей разработки как диагностических, так и лечебных мер [21]. Перинатальная гипоксия является одной из причин невынашивания беременности [1]. Связанный с ней оксидативный стресс может приводить к изменению активности ферментов антиоксидантной защиты эритроцитов.
Предполагается, что есть не только общая предрасположенность недоношенных детей к оксидативному гемолизу, но также существует связь между оксида-тивными повреждениями, гестационным возрастом и клинической ситуацией.
Клинически перинатальная гипоксия может обнаруживаться в виде асфиксии новорожденного, недоношенности, задержки внутриутробного развития. Поэтому актуальна оптимизация диагностики и лечения новорожденных с этими патологическими состояниями.
В условиях гипоксии в патологический процесс вовлекается весь организм, нарушаются обменные процессы, что приводит к снижению адаптационных возможностей. Критериями адекватных реакций на протекание патологического процесса в организме новорожденных могут служить параметры клеток крови, отражающие состояние антиоксидантной системы. Нарушения снабжения органов и тканей плода и новорожденного ребенка кислородом могут усугубляться интенсификацией процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и дисбалансом процессов окисления и механизмов ан-тиоксидантной защиты, что и приводит к развитию оксидативного стресса [6].
Как уже было отмечено, в последние годы опубликовано множество работ, подтверждающих взаимосвязь патогенеза многих тяжелых заболеваний новорожденных с ОС и пероксидацией липидов.
Рутинные клинико-лабораторные методы диагностики и контроля эффективности терапии далеко не всегда отражают уровень повреждений, возникающих вследствие гипоксии и полиорганной дисфункции. Верное суждение о восстановлении основных гомеостатических констант новорожденного ребенка затруднительно, так как в доступной клинической практике имеется возможность оценки лишь на органном и частично клеточном уровнях. Доступных методов оценки повреждений субклеточных структур пока нет.
Проведенные нами исследования показали схожие изменения в активности антиоксидантных ферментов эритроцитов пуповинной крови у недоношенных детей с асфиксией тяжелой (0-3 балла
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№6^ 2011
24
по шкале Апгар) и умеренной степени (4-7 баллов по шкале Апгар) согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). Отсутствовали достоверные различия в активности ферментов ГП и СОД между группами детей, родившихся в состоянии умеренной и тяжелой асфиксии [3]. То есть можно предполагать, что даже умеренная асфиксия сопровождается максимально возможной реакцией, на которую способен организм недоношенного новорожденного.
Интересные данные были получены у недоношенных детей с оценками по шкале Апгар 8 баллов. Так, по сравнению с показателями здоровых детей, у которых наблюдалось снижение активности ГП в эритроцитах, у недоношенных новорожденных с асфиксией вне зависимости от ее тяжести активность данного фермента была резко повышена.
Комплексная оценка клинико-метабо-лических параметров раннего неонаталь-ного периода также свидетельствовала о том, что недоношенные дети с асфиксией тяжелой и умеренной степени имеют сопоставимые расстройства основных витальных функций в постреанимационном периоде. В частности, недоношенные дети с умеренной асфиксией нуждались в таких же объемах интенсивной терапии (ИВЛ, гемодинамическая поддержка симпатомиметиками), которые были необходимы недоношенным детям с тяжелой асфиксией [1].
Таким образом, и клинико-лаборатор-ные, и биофизические данные показывали, что недоношенные новорожденные дети с тяжелой и умеренной асфиксией сопоставимы по тяжести нарушения витальных функций. Исходя из полученных результатов, оценка по шкале Апгар у таких новорожденных не может рассматриваться как определяющий подход к оценке тяжести состояния и прогнозированию необходимых объемов интенсивной терапии в раннем неонатальном периоде.
Оценка по шкале Апгар 8 баллов у недоношенных новорожденных не гарантирует благоприятного течения периода
ранней адаптации, - 45,5% детей этой группы потребовалась ИВЛ. Поэтому недоношенным новорожденным с оценкой по шкале Апгар 8 баллов необходим клинико-метаболический мониторинг с постоянной оценкой витальных функций. Цель - не упустить своевременное начало дыхательной поддержки при ее необходимости, а возможно - и поддержки центральной гемодинамики [1 ,3].
Наши данные демонстрируют, что не всегда имеются четкие корреляции между клинической ситуацией у конкретного новорожденного ребенка и изменениями клеточных и субклеточных структур. Продолжение научного поиска в данном направлении позволит найти и уточнить существующие и, вероятно, разработать новые подходы в оптимизации диагностики и интенсивной терапии у новорожденных детей.
До настоящего времени проводимые в мире клинические исследования по профилактике оксидативного стресса с использованием антиоксидантных веществ не достигли своей цели и не привели к созданию эффективных методов превентивной терапии [10]. Поэтому, несмотря на уже немалое число проведенных исследований, посвященных оксидативном стрессу и состоянию антиоксидантной системы при патологических состояниях беременных женщин и у новорожденных детей, данные вопросы требуют дальнейшего изучения.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Сапотницкий А.В. // Здоровье для всех: м-лы 1-й междунар. науч.-практ. конф. УО «Полес. гос. ун-т», Пинск, 21-22 мая 2009 г. / редкол.: К.К. Шебеко [и др.]. - Пинск, 2009. - С. 106-107.
2. Шишко Г.А. // Безопасное материнство в XXI веке: сб. м-лов VIII съезда акушеров-гинекологов и неонатологов Респ. Беларусь. - Витебск, 2007. -С. 537-540.
3. Шишко Г.А., Сапотницкий А.В. // Репродукт. здоровье в Беларуси. - 2009. - № 4. - С. 85-93.
4. Avery's neonatology: pathophysiology and management of the newborn / ed. M.G. MacDonald, M.M.K. Se-shia, M.D. Mullett. - 6th ed. - Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins, 2005. - 1748 p.
5. Brito M.A. et al. // Mol. Pharmacol. - 2002. -Vol. 62. - P. 257-264.
6. Buonocore G., Peirone S. // Heamatol. Rep. -2006. - Vol. 2, № 10. - P. 103-107.
7. Buonocore G, Perrone S, Bracci R. // Biol. Neonate. - 2001. - Vol. 79. - P. 180.
8. Buonocore G, Peirone S, Longini M. et al // Pediatr. Res. - 2000. - Vol. 47. - P. 221-224.
9. Chard T, Soe A, Costeloe K // Am. J. Perinatol. -
1997. - Vol. 14, № 9. - P. 523-526.
10. Dani C, Cecchi A, Bertini G. // Minerva Pediatr. -2004. - Vol. 56, № 4. - P. 381-394.
11. Dumaswala U. J, Zhuo L, Mahajan S. et al. // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2001. - Vol. 280. - P. 867873.
12. FallerD.V. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 1999. -Vol. 26, № 1. - P. 74-84.
13. Fattai A, Spirer Z, Golander A. // Enzyme. -1989. - Vol. 41. - P. 187-190.
14. Frank L, Sosenko I.R. // Pediatr Res 29. - P. 292296.
15. Georgeson G.D., Szony B.J., Streitman K. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2002. - Vol. 103, № 2. - P. 136-139.
16. HailiweilB. // Lancet. - 1994. - Vol. 344. - P. 721724.
17. Hjelt K, Lung JT, Scheriing B. // Acta Paediatr. -1995. - Vol. 84, № 4. - P. 365-370.
18. Huertas J.R., Palomino N, Ochoa J.J. et al. // Bio-factors. - 1998. - Vol. 8. - P. 133-137.
19. Kelly FJ. // Br. Med. Bull. - 1993. - Vol. 49. -P. 668-678.
20. Kohen R, Nyska A. // Toxicol. Pathol. - 2002. -Vol. 30, № 6. - P. 620-650.
21. Lee YS, Chou YH. // Chang Gung Med. J. - 2005-Vol.28, №12. -P. 846-851.
22. Linderkamp O. // Baillieres Clin. Haematol. - 1987. -Vol. 1, № 3. - P. 801-825.
23. Merenstein G.B. Handbook of Neonatal Intensive Care / G.B. Merenstein, S.L. Gardner. - 6th ed. -St.Louis: Mosby Inc., 2006. - 1040 p.
24. MetsvahtT et al.// Acta Paediatr. - 1999. - Vol. 88 -P. 1229-230.
25. Mishra O.P., Delivoria-Papadopoulos M. // Brain Res. Bull. - 1999. - Vol. 48. - P. 233-238.
26. Miyazono Y, Hirono A, Miyamoto Yet al. // Am. J. Haematol. - 1999. - Vol. 62. - P. 88-92.
27. O'Donovan D.J., Fernandes C.J. // Antioxid. Redox. Signal. - 2004. - Vol. 6, № 1. - P. 169-176.
28. Ogihara T., Hirano K, Morinobu Tet al. // Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. - 1999. - Vol. 80, № 1. -P. F21-F25.
29. Oski FA. // Pediatrics. - 1990. - Vol. 44, № 1. -P. 84-91.
30. Rapian V.V., AvakianZ.A., Mamrosian S.O. // Akush. Ginekol. - 1993. -Vol. 3. - P. 17-19.
31. Ripalda M.J., Rudolph N, Wong S.L. // Pediatr. Res. - 1989. - Vol. 26, № 4. - P. 366-369.
32. Rogers M.S., Mongelli J.M., Tsang K.H. et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1998. - Vol. 105, № 7. - P. 739744.
33. Saugstad O.D. // Acta Pediatr. - 1996. - Vol. 85. -P. 1-4.
34. Saugstad O.D. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. -2001. - Vol. 13. - P. 147-153.
35. Speer C.P., Silverman M. // Eur Respir Suppl. -
1998. - Vol. 27. - P. 13-16.
36. Upadhyaya C, Mishra S, Singh P.P., Sharma P. // Indian J. Clin. Biochem. - 2005. - Vol. 20, № 1. -P. 30-34.
37. Varga Sz.J, Matkovics B, Pataki L. et al. // Clin. Chim. Acta. - 1985. - Vol. 147. - P. 191-195.
Поступила 31.01.2011 г.
Медицинскому центру эстетической коррекции "Кенеллия" (Минск) требуются на работу на постоянной основе: главный врач, врачи терапевтического профиля.
Звонить по телефону: (8 029) 613 62 02 с 13.00 до 21.00 без выходных. Резюме высылать по адресу: nelli@kenellya.by.
