CC BY
27
УДК 616.94 ББК 55.1
РОЛЬ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ АНТИЦИТОКИНОВОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ С СИНДРОМОМ СИСТЕМНОЙ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ
РЕАКЦИИ
БАРХАТОВА Н.А. ФГБОУВО ЮУГМУМинздрава России, Челябинск, Россия e-mail: knib2009@rambler.ru, mpc74@list.ru
Аннотация
В представленной статье приведены результаты применения Пентоксифиллина и различных способов детоксикации при хирургической инфекции мягких тканей. Результаты исследований показали степень выраженности неспецифического антицитокинового и детоксикационного эффекта инфузии оригинальной поляризующей смеси и Пентоксифиллина. Применение данной терапии позволяет сократить сроки сохранения системной воспалительной реакции и улучшить результаты лечения при генерализованной форме инфекции мягких тканей.
Ключевые слова: сепсис, пентоксифиллин, детоксикация.
Актуальность. Во всём мире сепсис остаётся актуальной медицинской, социальной и экономической проблемой. Согласно отечественным и зарубежным данным конца XX начала века системный воспалительный ответ сопровождает инфекции мягких тканей в 62,577,6%, а абдоминальные инфекции в 45-53% случаев. Частота тяжёлого сепсиса составляет 218%, а септического шока - 3-4%. При этом показатель летальности достигает при тяжёлом сепсисе 19-40%, а при септическом шоке - 70% [4, 6]. Наряду с активной хирургической тактикой важным аспектом комплексного лечения сепсиса являются методы детоксикации и противовоспалительной терапии. В настоящее время подвергаются тщательному
исследованию эффекты применения
моноклональных антител, антагонистов или ингибиторов цитокинов воспалительного каскада [1, 5]. Интерес к методикам антицитокиновой терапии более широко поддерживается за рубежом, а в России отмечаются отдельные публикации,
посвящённые данной тематике, что связано со значительными экономическими затратами на изготовление и использование данной группы веществ. В таких условиях остаётся актуальным изучение клинической эффективности методик неспецифической антицитокиновой терапии, которые можно использовать при системной воспалительной реакции и сепсисе [2, 3]. Накопленный опыт применения данного метода
требует постоянного и всестороннего анализа и поэтапной оценки эффективности.
Цель исследования. Произвести этапный сравнительный анализ клинической
эффективности неспецифической
антицитокиновой и нестероидной
противовоспалительной терапии при хирургических инфекциях мягких тканей с синдромом системного воспалительного ответа.
Материалы и методы исследования. Проанализированы результаты лечения 702 больных с сочетанием инфекции мягких тканей с синдромом системного воспалительного ответа (ССВР), которые получали лечение в МАУЗ ОТКЗ ГКБ№1 г. Челябинска в период с 2005 по 2016 год.
Среди больных случайным образом были выделены две группы. В первую группу (группа НПВТ) вошли 384 пациента, которым с первых суток госпитализации проводили инфузию солевых растворов с нестероидными противовоспалительными средствами
(Кетонал). Вторую группу (группа НАТ) составили 318 пациентов, которым проводили неспецифическую антицитокиновую терапию инфузией физиологического раствора с Пентоксифиллином (2-4 мг/кг). Использование данного препарата было основано на ряде экспериментальных и клинических данных об его антицитокиновой эффективности, проведённых в конце XX - начале XXI века [3,
Больные обеих групп были сопоставимы по основным параметрам. Комплексная терапия у всех больных включала монотерапию антибиотиками широкого спектра действия, энтеральную гипергидратацию (35-40 мл/кг/сут) и применение нестероидных
противовоспалительных и
десенсибилизирующих средств.
Суточный объём инфузии был различным при синдроме системного ответа лёгкой (9-10 мл/кг), средней (10-12 мл/кг) и тяжёлой (13-16 мл/кг) степени тяжести. Исходно доза Пентоксифиллина составляла 3-4 мг/кг, а при положительной клинической динамики её снижали до 1 -2 мг/кг, завершая лечение на следующие сутки после купирования системной воспалительной реакции.
Объективная оценка эффективности лечения включала анализ клинической картины, сравнение сроков нормализации маркёров эндотоксемии (олигопептиды (ПСМ)), активности системы врождённого (С-реактивный белок (СРБ), лактоферрин (ЛТФ)) и адаптивного (ФНОа, ИЛ-1РА) иммунитета.
Статистическую обработку данных проводили путём расчёта критериев Крускаля -Уоллиса, х2 с поправкой Йейтса, при уровне значимости ниже 5%.
Результаты исследования и их обсуждение. Исходный уровень показателей активности врождённого иммунитета (СРБ, ЛТФ), эндотоксемии (ПСМ) и цитокинемии (ФНО, ИЛ-1РА были сопоставимы и близки в обеих группах (р>0,05) (табл. 1).
Таблица 1
Исходный уровень цитокинов, маркёров воспаления и эндотоксемии в зависимости от вида терапии _
Показатель (ед. изм.) Уровень показателей в группах
Группа НПВТ (n=384) Группа НАТ (n=318)
СРБ (мг/л) 22±1,2 24±0,9
ПСМ (ед.) 0,42±0,08 0,45±0,09
ЛТФ (нг/мл) 2137±47 2341±389
ФНОа (пг/мл) 6,4±0,3 7,2±0,2
ИЛ-1РА (пг/мл) 1564±38,9 1632±56,3
Примечание: * - р<0,01 - достоверное отличие показателей.
В процессе лечения отмечали достоверные отличия в динамике уровня исследуемых показателей. Так, нормализацию С-реактивного белка при внутривенной инфузии противовоспалительных средств отмечали на 9,2±0,16 сутки, а при введении Пентоксифиллинана 3,8±0,21 сутки (р<0,001). Уровень показателя средних молекул (ПСМ) в группе НПВТ вернулся к норме на 11,3±0,14 сутки, а в группе НАТ уже к 3,1±0,17 суткам (р<0,001). Уровень лактоферрина крови, отражающий степень активности лейкоцитов имел аналогичную динамику, возвращаясь к норме при инфузии противовоспалительных средств к 7,6±0,19 суткам, а при использовании в лечении инфузии пентоксифиллина уровень показателя соответствовал норме на 3,4±0,11 сутки лечения (р<0,001) (рис. 1, 2, 3).
7\
6'7 25,6
764 мл
780 мл
12,1*
"92"
сут.*
5,6* Г~Г 3,8
-ЖЕь 5
■_/ _u_/ __/
3,8 сут. 4'4 сут3,7 сут
1,2 сут, 1
сут.
0
1 сут. 2 сут. 3 сут. 5 сут. 10 сут. норма начало курс ср. объём
Динамика СРБ (мг/л) В/в инфузионная терапия
□ Группа НПВТ(п=384) □ Группа НАТ (n=318)
*
Рис. 1. Динамика уровня С-реактивного белка крови в группах (р*<0,05)
мл
1 сут. 2 сут. 3 сут. 5 сут. 10 сут. норма начало курс ср. объём
Динамика ПСМ (у.ед.) В/в инфузионная терапия □ Группа НПВТ(п=384) □ Группа НАТ (n=318)
Рис. 2. Динамика уровня показателя средних молекул в группах (р*<0,05)
1 сут. 2 сут. 3 сут. 5 сут. 10 сут. норма начало курс ср. объём
Динамика ЛТФ (пг/мл) В/в инфузионная терапия □ Группа НПВТ(п=384) □ Группа НАТ (п=318)
Рис. 3. Динамика уровня лактоферрина (ЛТФ в группах (р*<0,05)
Особое внимание было уделено динамике показателей системной цитокинемии и реакции адаптивного иммунитета. При использовании пентоксифилина уровень ФНОа возвращался к норме на 2,9±0,38 сутки, а ИЛ-1РА сохранялся повышенным до 9,7±0,3 суток лечения, что свидетельствует о кратковременном
компенсаторном повышении активности противовоспалительной иммунной системы на фоне подавления выработки ФНОа (р<0,05).
В отличие от этого при использовании инфузии нестероидных противовоспалительных средств исходно повышенный уровень ФНОа и ИЛ-1РА возвращался к норме на 7,8±0,3 -
8,9±0,32 сутки лечения, что было результатом умеренной гемодилюции, достигнутой при сочетании внутривенной инфузии и энтеральной гипергидратации (р<0,05) (табл. 2).
В группе НПВТ синдром системного воспалительного ответа в 87,5% случаев был купирован в первые 72 часа от начала лечения, а в 12,5% случаев отмечали длительное сохранение системной реакции организма, что соответствовало клинике
субкомпенсированного системного
воспалительного ответа без проявлений полиорганной дисфункции (р<0,05). В отличие от этого у 100% пациентов группы НАТ
системная реакция была купирована к 2,7±0,1 суткам лечения, что соответствовало синдрому компенсированного системного ответа (р<0,05). Средние сроки госпитализации больных в группах составили от 16,8±0,4 (НАТ) до 30,2±0,5 суток (НПВТ) ф<0,05).
Таблица 2
Сроки нормализации уровня цитокинов, маркёров воспаления и эндотоксемии в
Произошедшие в 2015 году изменения в международной классификации сепсиса, которые основаны на определении сепсиса, принятые 3-им международным консенсусом, в которой были подвергнуты критике ранее принятые критерии диагностике сепсиса в пользу выделения данного синдрома только при наличии органной дисфункции, к сожалению не решают всех клинических проблем диагностики и лечения больных с синдромом системного воспалительного ответа [5]. Данный симптомокомплекс во многом отличает течение инфекции мягких тканей от аналогичных локальных форм инфекции, и не может быть отнесён к ним, как того требует современная изменённая международная классификация. Наличие цитокинового дисбаланса, более выраженного неблагоприятного влияния на течение раневого процесса говорит о необходимости выделения данного синдрома в клинике и его учёта при формировании комплексного лечения. В отсутствии каких-либо принятых альтернатив и вариантов тяжести системной реакции организма вынуждены констатировать, что сохранение системного ответа до 3 суток после санации очага следует считать синдромом компенсированной системной реакции, наличие более продолжительного сохранения синдрома можно трактовать как субкомпенсированный системный воспалительный ответ, а присоединение дисфункции органов с соответствующими критериями экспресс-SOFA
(уровень сознания менее 13 баллов шкалы комы Глазго, систолическое АД ниже 100 мм.рт.ст. и тахипноэ более 22 в минуту) говорит в пользу принятого мировым сообществом термина -сепсис.
Знакомство с современными публикациям, посвящёнными вопросам диагностики и лечения сепсиса, указывает на некоторую "однобокость" изучения и интерпретации системного воспалительного ответа с позиции реаниматолога. При этом взгляд на данную проблему со стороны клиницистов хирургов, терапевтов и т.д. остаётся менее представленным в отечественных и зарубежных публикациях. Безусловно, неспецифичность, выделенных в 90 годы ХХ века, симптомов системной воспалительной реакции, и её высокая частота встречаемости не только при инфекциях, но и при травмах и панкреатите может быть трактована как естественная реакция организма. Но изучение особенностей вариантов ответной "клинической реакции" и динамика лабораторных маркёров говорит о том, что наличие системного ответа значительно увеличивает риск развития органной дисфункции, а, следовательно, является первой ступенью развития генерализованной инфекции с неуправляемой воспалительной реакции и органной недостаточностью. Стоит ли врачу игнорировать наличие системного
воспалительного ответа, сопровождающего тот или иной очаг инфекции? Можно ли говорить о том, что сочетание синдрома системной воспалительной реакции и очага бактериального воспаления ничем не будет отличаться от хирургической инфекции без системных воспалительных проявлений? Ответ
однозначный - нет! Системный воспалительный ответ без необходимого внимания и оптимального лечения способен
прогрессировать и приводить к дисфункции органов, а значит является своеобразным "патофизиологическим трамплином" для развития сепсиса. Если обратить внимание на критерии экспресс-SOFA, определённая чёткая граница между сепсисом и "локальной инфекцией" столь тонка, что более половины больных с системной воспалительной реакцией вполне подпадают под эти обновлённые критерии сепсиса, особенно если клиницист более внимательно и скрупулёзно отнесётся к сбору клинических данных. Эти обстоятельства побуждают к продолжению исследований особенностей клинического течения и поиску
зависимости от вида терапии
Показатель Средние сроки нормализации показателей (сутки)
Группа НПВТ (п=384) Группа НАТ (п=318)
СРБ 9,2±0,16* 3,8±0,21*
ПСМ 11,3±0,14* 3,1±0,17*
ЛТФ 7,6±0,19* 3,4±0,11*
ФНОа 7,8±0,3* 2,9±0,38*
ИЛ-1РА 8,9±0,32 9,7±0,3*
Примечание: * - р<0,01 - достоверное отличие показателей.
новых подходов к диагностике и лечению синдрома системной воспалительной реакции.
Выводы.
1. Наличие системной воспалительной реакции следует учитывать при лечении и отражать в диагнозе, при этом сохранение системной реакции до 3 суток говорит о её компенсированном характере, купирование системного ответа в более поздние сроки указывает на субкомпенсированный системный воспалительный ответ с высоким риском развития сепсиса, а наличие 2 и более критериев экспресс - SOFA позволяет установить диагноз сепсиса.
2. Использование неспецифической антицитокиновой терапии Пентоксифиллином при сочетании хирургической инфекции мягких тканей с ССВР позволяет купировать клинические проявления данного синдрома в первые 72 часа за счёт быстрой нормализации уровня ключевого провоспалительного
цитокина ФНО и компенсаторной активации противовоспалительных цитокинов.
3. При использовании внутривенной инфузии нестероидных противовоспалительных средств сроки нормализации показателей активности провоспалительной системы врождённого и адаптивного иммунитета были в 2,2-2,7 раз больше, чем при использовании неспецифической антицитокиновой терапии, при этом эффект лечения в наибольшей степени зависел от степени достигнутой гемодилюции и вторичной активации органов детоксикации.
4. Применение неспецифической антицитокиновой терапии в комплексном лечении системной воспалительной реакции на фоне хирургической инфекции мягких тканей позволяет достичь в короткие сроки компенсации и купирования синдрома системного ответа, что в конечном итоге улучшает прогноз заболевания и в 1,8 раза сокращает средние сроки стационарного лечения больных.
Список литературы
1. Ерюхин И.А. Хирургические инфекции /И.А. Ерюхинд, Б.Р. Гельфанд, С.А. Шляпников - СПб.: Питер, 2003. - 853 с.
2. Костюченко А.Л. Интенсивная терапия послеоперационной раневой инфекции и сепсиса / А.Л. Костюченко, А.Н. Бельских, А.Н. Тулупов - СПб.: Фолиант, 2000. - 448 с.
3. Мороз В.В. Сепсис. Клинико-патофизиологические аспекты интенсивной терапии / В.В. Мороз, В.Н. Лукач, Е.М. Шифман //Петрозаводск: ИнтелТек, 2004. - 291 с.
4. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение: Практическое руководство / Под ред. В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанда. -М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2010. - 352 с.
5. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение /Под ред. акад. Б.Р. Гельфанда. - 4- изд., доп. и перераб. - М.: ООО " Медицинское информационное агентство ", 2017. - 408 с.
6. Bone R.G. Let's agree on terminology: definition of sepsis/R.G. Bone // Crit. Care Med. - 1991. - V.19. - №7. - P. 973-976.
ROLE OF NON-SPECIFIC ANTITSYTOCIN THERAPIES IN THE TREATMENT OF SURGICAL INFECTION WITH SYNDROME OF SYSTEMIC INFLAMMATORY REACTION
BARKHATOVA N.A. FSBEI HE SUSMUMOH Russia, Chelyabinsk, Russia e-mail: knib2009@rambler.ru, mpc74@list.ru
Abstract
The presented article shows the results of Pentoxifylline and various methods of detoxification in surgical infection of soft tissues. The results of the studies showed the degree of nonspecific antitcytokine and detoxification effects of the infusion of the original polarizing mixture and Pentoxifylline. The use of this therapy allows to shorten the time of preservation of the systemic inflammatory reaction and improve the results of treatment in the generalized form of soft tissue infection.
Keywords: sepsis, pentoxifylline, detoxification.
