CC BY
48
РОЛЬ НАСЛЕДСТВЕННЫХ И ПРИОБРЕТЕННЫХ ФАКТОРОВ РИСКА РАЗВИТИЯ ТРОМБОФИЛИИ В ПРОГРАММАХ ВРТ
Т.А. Охтырская, К.А. Яворовская, А.В. Шуршалина
Отделение сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГУ «Научный центр акушерства гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» Росмедтехнологий ул. Опарина, 4, Москва, Россия, 117997
Изменения в системе гемостаза являются частой составляющей программы ЭКО. Это связано как с применением достаточно высоких доз гормональных препаратов за сравнительно короткий промежуток времени, так и с быстрым увеличением уровня эстрадиола крови. У пациенток с выявленным АФС, генетическими факторами риска развития тромбофилии гиперкоагуляция в программах ЭКО, как правило, более выражена и сопровождается риском возникновения ряда осложнений как со стороны общего здоровья женщины (венозные тромбозы и тромбоэмболии), так и со стороны репродуктивной функции (неудачные исходы ЭКО, невынашивание беременности). Данная статья включает в себя обзор современных взглядов на роль тромбофилии в программах ВРТ.
Использование репродуктивных технологий неуклонно растет, при этом эффективность программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) остается на уровне 30—40%.
Анализ литературы демонстрирует наличие абсолютно разноплановых факторов, влияющих на частоту наступления беременности в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Большое внимание уделяется исследованию системы гемостаза. В частности, особое значение имеет выявление пациенток группы риска по развитию тромбофилических состояний на основании соматического статуса, наследственных и анамнестических данных и, конечно, результатов лабораторного обследования.
Наиболее изученными и распространенными лабораторными маркерами риска тромбофилии являются антифосфолипидный синдром (АФС) и генетические факторы, включающие в себя различные мутации и полиморфизмы генов системы гемостаза. На протяжении последних 30 лет система гемостаза активно изучается, и если еще в 1993 году обсуждались нарушения в структуре 1—2 генов, то в настоящее время известных мутаций более 30 и они затрагивают самые разные звенья коагуляционного каскада и фибринолиза. Влияние отдельных факторов не всегда признается всеми исследователями, однако общепринято, что сочетание нескольких факторов значительно увеличивает риск коагуляционных нарушений. Реализации нарушений часто предшествует пусковой фактор, в роли которого может выступать гормональная стимуляция яичников в программах ЭКО.
В программах ЭКО на фоне стимуляции овуляции у большинства женщин наблюдаются значительные изменения в параметрах гемостазиограммы. Эти изменения подобны происходящим во время беременности, но, зачастую, могут быть более выраженными. Причиной этих изменений является быстрое и значительное увеличение уровня эстрадиола в крови — возможно увеличение уровня эстра-диола более чем в 100 раз в течение 2 недель. Выявлена взаимосвязь стимуляции
овуляции с повышением содержания в крови целого ряда циркулирующих коагу-ляционных факторов: фибриногена, Д-димера, фрагментов протромбин 1+2, а также снижение содержания в крови антикоагулянтов — антитромбина и протеина S (Rogolino et al., 2003; Curvers et al., 2001; Harnett et al. 2002).
При развитии синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) изменения в системе гемостаза обычно более выражены, а при тяжелых формах СГЯ они могут стать причиной хронического ДВС-синдрома с высоким риском тромбоэмболи-ческих осложнений [5]. Частота венозных тромбозов и тромбоэмболий в программах ЭКО и при беременности сопоставима [11, 13] и в десятки раз превышает риск венозных тромбоэмболий у женщин репродуктивного возраста, составляющий 2—3 случая в год на 10 000 женщин [8]. При тяжелых формах СГЯ частота венозных тромбоэмболий повышается до 1 из 128 женщин [7]. Высказываются предположения, что наличие у женщины наследственных и приобретенных факторов риска развития тромбофилии коррелирует с более тяжелым течением СГЯ.
Многие исследователи считают, что у каждой пациентки, вступающей в программу ЭКО, должен оцениваться риск тромботических осложнений с учетом возраста, соматических заболеваний, наличия ожирения, отягощенного анамнеза по сердечно-сосудистой патологии и венозной тромбоэмболии, а также выявленных при обследовании лабораторных маркеров риска тромбофилии (АФС, генетические тромбофилии). Наличие АФС, генетических нарушений в системе гемостаза нередко еще до вступления в протокол ЭКО сопровождается гиперкоагуляцией, либо отражает повышенную готовность организма женщины к активации коагуляционного каскада при начале гормональной стимуляции.
В журнале «Thrombosis Research» Международного общества по тромбозам и гемостазу в 2009 году опубликованы рекомендации по профилактическому ведению пациенток с наследственными и приобретенными факторами риска развития тромбофилии в программах ЭКО. Основой рекомендуемой терапии является применение профилактических доз антикоагулянтов на протяжении всего протокола ЭКО начиная с 1-го дня стимуляции гонадотропинами [13]. При этом профилактическая терапия рекомендуется не только при наличии отягощенного анамнеза женщины или сопутствующих заболеваний, но и выявленных лабораторных маркерах риска развития тромбофилии. При нормальных показателях гемоста-зиограммы профилактическая доза антикоагулянтов зависит от выбранного препарата и массы тела женщины. Для снижения риска кровотечений авторы рекомендуют отменять антикоагулянты за сутки до трансвагинальной пункции яичников, возобновляя терапию на следующий день.
Помимо осложнений со стороны общего состояния здоровья женщины и риска тромбозов, изменения в системе гемостаза могут быть причиной осложненного течения беременности, наступившей в программе ЭКО, а также неудачных исходов ЭКО.
В акушерской практике нарушения гемостаза лежат в основе большого числа осложнений: невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гипоксия плода. При этом большинство этих нарушений берет свое начало в первом триместре беременности, как следствие неправильной имплантации и нарушения развития трофобласта.
По современным представлениям в 40—50% случаев невынашивания причиной является нарушение ангиогенеза и состояния свертывающей системы крови (А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, 2001).
По мнению В.М. Сидельниковой и соавт., беременность, наступившая после ЭКО и ПЭ, относится к группе высокого риска. По данным многочисленных исследований примерно в 35% случаев наблюдается ее прерывание. Учитывая широкую вовлеченность нарушений гемостаза в патогенез осложнений беременности, а также особенности изменений гемостаза на фоне гормональной стимуляции в программах ЭКО, можно предполагать, что в части случаев высокий риск осложнений беременности после ЭКО может быть связан именно с изменениями гемостаза.
Роль тромбофилических состояний в невынашивании беременности на раннем сроке позволяет сделать предположение о возможной связи факторов риска тромбофилии с имплантационными потерями при ЭКО вследствие нарушения начальных этапов васкуляризации, происходящих при имплантации и необходимых для дальнейшего развития беременности (Grandone et al., 2001; Azem et al., 2004; Kujovich, 2004, Hussein S. Qublan et al., 2006; Scott M. Nelson, 2009).
В исследовании Hussein S. Qublan и соавт., 2006, у 68,9% женщин с повторными неудачами ЭКО был выявлен по крайней мере один из наследственных или приобретенных факторов тромбофилии по сравнению с 25% в группе женщин с удачным исходом ВРТ. В той же работе у женщин с повторными неудачами ЭКО была обнаружена более высокая встречаемость антител к кардиолипину и ВА (18,9%) по сравнению с 5% в группе женщин с удачным исходом ЭКО. В работе Grandone с соавт., 2001, мутация фактора Лейдена превалировала (14,4%) у женщин с повторными неудачами ЭКО по сравнению с группой контроля (1%). В 2004 г. Azem с коллегами показали более высокую распространенность наследственной тромбофилии у женщин с 4 и более неудачами ЭКО по сравнению с группой фертильных женщин или женщин, забеременевших в первом цикле ЭКО.
Напротив, в других работах значимых различий между распространенностью факторов риска тромбофилии среди бесплодных пар с неудачными попытками ВРТ и группой фертильных женщин получено не было (Martinelli et al., 2003; Sa-Ra Lee et al., 2006; Giuseppe Ricci, Roberto Simeone, 2008). Однако была отмечена более высокая частота невынашивания беременности после ЭКО и ПЭ в группе серопозитивных по антифосфолипидным антителам (АФА) женщин (62,5%) по сравнению с 20% в группе серонегативных женщин (Sa-Ra Lee et al., 2006).
В 2008 году в журнале «Human Reproduction Update» был опубликован обзор, в котором был проведен анализ большого количества работ за период 1966— 2007 гг., посвященных влянию факторов риска развития тромбофилии на бесплодие, программы ЭКО, осложнения беременности и возможностям антикоагулянт-ной терапии. В обзоре подчеркивалась противоречивость представленных в настоящее время данных о роли ряда мутаций генов системы гемостаза, АФС в развитии бесплодия и неудачах ВРТ.
Американская ассоциация по репродуктивной медицине не считает целесообразным обследование на выявление факторов риска развития тромбофилии женщин, проходящих лечение в программах ЭКО. Мнение американской ассоциации по репродуктивной иммунологии является противоположным.
Во многом такая противоречивость взглядов объясняется отсутствием больших многоцентровых исследований, использованием различных методологических подходов к диагностике и интерпретации результатов обследования и различной распространенностью АФС и генетических мутаций среди пациентов разных этнических групп.
И если патогенез осложнений беременности при различных генетических или приобретенных формах тромбофилии достаточно изучен и в первую очередь связан с нарушениями гемостаза, микроциркуляции, патологией сосудистой стенки, то вопрос о возможной роли тромбофилических состояний в повторных им-плантационных потерях при ЭКО остается открытым; особенно у пациенток с нормальными показателями гемостазиограммы. Механизмы, лежащие в основе имплантационных потерь, требуют дополнительных исследований.
Имплантация бластоцисты происходит на 6—7-е сутки после оплодотворения и обязательно в том месте, где проходит кровеносный сосуд вблизи от поверхности эндометрия (А.П. Милованов, 1999 г.). Факторы, обеспечивающие инвазию трофобласта (цитокины, интегрины, молекулы адгезии), во многом зависят от адекватности микроциркуляции. Децидуальные изменения эндометрия в секреторной фазе цикла начинаются и наиболее выражены именно вокруг кровеносных сосудов. Лимфоциты эндометрия, принимающие активное участие в имплантации, также группируются именно вокруг кровеносных сосудов.
Предполагается, что нарушения микроциркуляции и АФА повышают экспрессию ряда молекул эндометрия (коллаген, ростовые факторы), что может лежать в основе нарушения глубины инвазии трофобласта. Высказываются мнения о том, что АФА могут изменять поверхностные характеристики предимпланта-ционного эмбриона.
Интересен тот факт, что АФА могут персистировать в крови несколько лет и беременность может быть одним из пусковых механизмов в активации анти-фосфолипидного синдрома. Гормональная стимуляция, проводимая в программах ЭКО, сходна с изменениями, происходящими в организме во время беременности и также может рассматриваться в качестве пускового фактора. Так, в работе D. Саееауо и соавт., 2007, было отмечено значительное повышение уровня антифосфолипидных антител после переноса эмбрионов по сравнению с исходными показателями, определяемыми перед началом протокола ЭКО. Возможно, это является отражением влияния высокого уровня эстрадиола на иммунную систему женщины.
Проводились исследования уровня АФА в фолликулярной жидкости у женщин с 3 и более неудачными попытками ЭКО в анамнезе. Была выявлена корреляция между уровнем антител в плазме крови и содержанием антител класса IgG в фолликулярной жидкости (Н. Ма18иЪауа8Ы е! а1., 2006). И, хотя не было найдено отличий в качестве ооцитов и морфологических характеристиках эмбрионов, частота наступления беременности в группе женщин с положительными антите-
лами в фоликулярной жидкости была ниже. На основании чего были сделаны предположения о возможном прямом повреждающем влиянии АФА на ооциты.
Таким образом, в настоящее время основные гипотезы, пытающиеся объяснить неудачные исходы ВРТ у женщин с факторами риска тромбофилии, основаны на более выраженных изменениях в системе гемостаза, нарушениях микроциркуляции в органах репродуктивной системы (как в эндометрии, так и в яичниках), которые возможно влияют на качество ооцитов и молекулярно-клеточные характеристики эндометрия, определяющих его готовность к имплантации; помимо этого при АФС предполагается возможное прямое повреждающее действие антител к фосфолипидам на ооциты и предимплантационный эмбрион.
И если роль отдельных факторов риска тромбофилии в программах ЭКО в настоящее время подвергается сомнению, то общепризнано, что наличие одновременно двух и более мутаций, сочетание генетических факторов тромбофилии с повышением АФА, а также наличие сопутствующих соматических заболеваний и ожирения будет в несколько раз повышать риск гиперкоагуляции и, как следствие, связанных с ней осложнений в программах ЭКО.
Таким образом, подводя итог, можно говорить о трех возможных аспектах влияния наследственных и приобретенных факторов риска тромбофилии в программах ЭКО:
1. Более высокая частота венозных тромбозов и тромбоэмболий; особенно при развитии синдрома гиперстимуляции яичников.
2. Более высокий риск ранних репродуктивных потерь и осложнений на всех стадиях развития беременности (фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная задержка развития плода) вследствие нарушения микроциркуляции крови и формирования хориона, а в дальнейшем — маточно-плацентарного кровотока.
3. Более низкая частота наступления беременности в программах ЭКО вследствие нарушений начальных этапов инвазии трофобласта.
Актуальность темы тромбофилических состояний высока и требует дальнейшего изучения.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Корнеева И.Е., Камилова Д.П., Калинина Е.А. и соавт. Применение низкомолекулярного гепарина фрагмина в программе ЭКО и ПЭ // Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии. — М.: Медицинское информационное агенство, 2005. — С. 579—584.
[2] Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. Научное издание. — М.: Руссо, 2001.
[3] Милованов А.П. Патология системы мать—плацента—плод. — М.: Медицина, 1999.
[4] Сидельникова В.М., Ходжаева З.С., Стрельченко М.Б. и соавт. Особенности течения и тактика ведения беременности после ЭКО и ПЭ // Лечение женского и мужского бесплодия. Вспомогательные репродуктивные технологии. — М.: Медицинское информационное агенство, 2005. — С. 479—486.
[5] Azem F., Many A., Yovel I. et al. Increased rates of thrombophilia in women with repeated IVF failure // Human Reproduction. — 2004. — Vol. 19. — P. 368—370.
[6] Curvers G., Nienhuis S., Nap A. et al. Activated protein C resistance during in vitro fertilization treatment // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. — 2001 Apr. — 95(2) — P. 222— 224.
BecTHHK Py^H, cepua Медицина, 2009, № 7
[7] Delvign A., Demoulin A., Smitz J. et al. The ovarian hyperstimulation syndrome in vitro fertilization: a Belgian multicentric study. Clinical and bialogical features // Human Reproduction. — 1993 Sep. — 8(9). — P. 1353—1360.
[8] Fowkes F., Price J., Fowkes F. Incidence of diagnosed deep vein thrombosis in the general population: systematic review // Eur J Vasc Endovasc Surg. — 2003. — Vol. 25(1). — P. 1—5.
[9] Giuseppe Ricci and Roberto Simeone. Thrombophilic screening in clinical practice should be evidence — based // Human Reproduction. — 2008. — Vol. 23 (11). — P. 2609.
[10] Grandone E., Colaizzo D., Lo Bue A. et al. Inherited thrombophilia and in vitro fertilization implantation failure // Fertility Sterility. — 2001. — 76. — P. 201—202.
[11] Lindqvist P., Dahlback B., Marsal K. Thrombotic risk during pregnancy: a population study // Obstet Gynecol. — 1999 Oct. — 94(4). — P. 595—599.
[12] Matsubayashi H., Toshitaka S., Tadashi A. et al. IgG-Antiphospholipid Antibodies in Follicular Fluid of IVF-ET Patients are Related to Low Fertilization Rate of Their Oocytes // American J. of Reprod. Immunol. — 2006. — Vol. 55. — P. 341—348.
[13] Nelson S. Prophylaxis of VTE in women — during assisted reproductive techniques // Thrombosis Reseach. — 2009. — Vol. 123. — Suppl. 3. — P. S8—S15.
[14] Rogolino A., Coccia M.E., Fedi S. et al. Hypercoagulability, high tissue factor and low tissue tissue factor pathway inhibitor levels in severe ovarian hyperstimulation syndrome: possible assotiation with clinical outcome // Blood Coagul Fibrinolisis. — 2003 Apr. — 14(3). — P. 277—282.
[15] Qublan H., Eid S. Acquired and inherited thrombophilia: implication in recurrent IVF and embryo transfer failure // Human Reproduction. — 2006. — Vol. 21. — № 10. — P. 2694— 2698.
[16] Quenby S., Nik H., Innes B. et al. Uterine natural killer cells and angiogenesis in recurrent reproductive failure // Human Reproduction. — 2009. — Vol. 24. — № 1. — P. 45—54.
THE ROLE OF ACQUIRED AND INHERITED THROMBOPHILIA IN ASSISSTED REPRODUCTIVE PROCEDURES
T.A. Okhtyrskaya, K.A. Yavorovskaya, A.V. Shurshalina
Scientific Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after academician V.I. Kulakov of Federal Agency for High Technologic Medical Aid
Oparina str., 4, Moscow, Russia, 117997
In vitro fertilization is often accompanied by haemostatic changes. It may be connects with using over doses of hormone replacement therapy during short period of time and with rapid increase of estradiol level in blood. Hypercoagulability in assissted reproductive procedures is more pronounced and accompanied by risk of appearing some complications: thrombosis and venous thromboembolism, pregnancy loss and implantation failure in the group of patients with exposed antiphospholipid syndrome or inherited thrombophilia. This article include the review of contemporary opinions for the role of thrombophilia in assissted reproductive procedures.
