CC BY
26DOI: 10.24412/2226-079X-2022-12451
Роль нарушений сна в развитии и прогрессировании болезни Альцгеймера
В.Ю. Лобзин, И.В. Литвиненко, К.А. Колмакова
ФГБВОУВО "Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова" Минобороны России (Санкт-Петербург)
Нейродегенеративные заболевания, приводящие к деменции, - одна из ведущих причин ин-валидизации и смертности населения. Болезнь Альцгеймера (БА) среди причин ослабоумливаю-щих процессов уверенно занимает лидирующее место, на ее долю приходится 62-67% всех де-менций. За более чем 115-летнюю историю изучения заболевания предложено как минимум 14 различных гипотез и теорий ее возникновения, а самой удобной для понимания и вызывающей наименьшее число противоречий является амилоидная гипотеза, предложенная J.A. Hardy и G.A. Higgins в 1992 г. Дальнейшие исследования в русле этой гипотезы, основным вектором развития которых был поиск потенциальных лекарственных субстанций, направленных на уменьшение синтеза и агрегации амилоидного белка (АР), его олигомеров или амилоидных бляшек (АБ), во многом оказались безуспешными. В большой степени это произошло из-за отсутствия понимания механизмов баланса АР - отношения активности процессов синтеза, агрегации и элиминации белка из паренхимы мозга. По современным представлениям, наряду с олиго-меризацией и образованием АБ при БА прогрессивно угасает активность расщепляющих белок ферментов - неприлизина, матриксных метал-лопротеиназ (типов 2 и 9), KLK-пептидаз (ферментов лизосом и протеосом). Снижается возможность транспорта АБ через гематоэнцефали-ческий барьер с помощью лиганд-рецепторных белков (LRP-1 и LRP-2), отмечается накопление АР в стенках церебральных артерий, и затрудняется его выведение через периваскулярные пространства Вирхова-Робена и глимфатическую систему. Активность последней в немалой степени зависит от системных гемодинамических параметров, в особенности от пульсового артериального давления и величины диастолического артериального давления в ночное время, эласти-ко-тонических свойств сосуда, генотипа АпоЕ и качества ночного сна.
Важно напомнить, что БА - не просто хроническое прогрессирующее заболевание, а многоэтапный патологический процесс, представляющий собой многолетний "континуум", длительность которого от дебюта до клинической манифестации нередко превышает 15-25 лет. Именно в молодом и среднем возрасте происходит нарушение отношения процессов синтез/элиминация Ар, и одной из причин такого нарушения является недостаток или низкое качество ночного сна. В норме в фазу медленного сна (SWS, N3) на фоне снижения уровня норадреналина в мозге происходят расширение интерстициального пространства и улучшение глимфатического клиренса [1].
Расстройства сна связаны с риском развития в будущем как когнитивных нарушений в целом, так и БА: пожилые женщины, спящие менее 5 ч за ночь, через 2 года имели более низкие показатели когнитивного статуса, чем те, кто спал более 7 ч в сутки [2]. Эффективность сна (т.е. отношение время сна/время в постели) была значительно меньше у пожилых лиц без когнитивных нарушений, но имевших отложение Ар в головном мозге (амилоидпозитивных) в сравнении с ами-лоиднегативными. Пожилые женщины с умеренным или тяжелым синдромом обструктивно-го апноэ сна (СОАС) имели в 1,85 раза более высокий риск развития деменции в течение 5 лет в сравнении с женщинами с легким СОАС или его отсутствием [3].
Показано, что даже однократная депривация сна приводит к повышению амилоидной нагрузки у здоровых молодых лиц (р < 0,0001) по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с лигандом Ар ('Т-флорбетабен) [4]. По данным ПЭТ, среди лиц в возрасте 51 ± 5 лет без деменции при динамическом исследовании через 5 лет наиболее высокую амилоидную нагрузку имели те, у которых средняя продолжительность ночного сна не превышала 6 ч, в сравнении с теми, кто спал более 7 ч [5]. По данным круп-
нейшего исследования Whitehall II с участием 7959 человек с 25-летним периодом наблюдения лиц 45-59 лет, показано, что вне зависимости от социодемографических, поведенческих, карди-альных, метаболических факторов риска вероятность деменции была выше на 30% у лиц с недостаточной продолжительностью ночного сна.
Среднее повышение уровня тау-белка в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) здорового человека в возрасте 30-60 лет при однократной депривации сна - 50%. При этом время полувыведения для вышеуказанного белка - около
10 сут для мыши и почти 20 сут для человека. Поэтому хроническая депривация сна может приводить также и к накоплению тау-белка в церебральной паренхиме [6]. Кроме того, медленноволновая активность во время NREM-фазы сна снижается на доклинической стадии БА и корреспондирует с накоплением тау-белка: у пациентов с выраженностью когнитивных нарушений по шкале клинической оценки деменции (Clinical Dementia Rating Scale) от 0 до 0,5 балла отмечено накопление тау-белка в проекции орбитофронтальной, эн-торинальной коры, парагиппокампальной извилины и нижнетеменных отделах коры [2].
Не менее важным является и вопрос регуляции сна при участии орексин-гипокретиновой системы: на экспериментальных моделях показано, что удаление гена орексина у трансгенных по APP/PS1 мышей приводило к увеличению времени сна и значительному снижению амилоидной нагрузки. При нарколепсии (ассоциированной с дефицитом орексина) отмечается снижение уровней Aß, тау, фосфорилированного тау в ЦСЖ, а также отложения Aß при ПЭТ с питтс-бургским лигандом В. Применение антагониста орексина алморексанта в доклинических исследованиях приводило к значительному уменьшению амилоидной нагрузки: в исследованиях на трансгенных мышах с мутацией альцгеймеров-ского гена APP показано снижение относительного числа амилоидных бляшек и снижение уровня Aß в интерстициальной церебральной жидкости; противоположный эффект выявлен при внутрижелудочковом введении орексина [7]. Более того, применение антагониста орексина
11 поколения - суворексанта, одобренного Управлением по контролю качества пищевых продуктов и медикаментов США (U.S. Food and Drug Administration) для лечения инсомнии, при-
водило к более существенному уменьшению амилоидной нагрузки у трансгенных по APP/PS1 мышей. Лечение СОАС с применением метода создания постоянного положительного давления в дыхательных путях (СРАР-терапия) у пожилых женщин в течение 4 мес приводило к увеличению продолжительности фазы медленного сна (slow wave sleep, SWS), что коррелировало со снижением уровня наиболее патогенной формы белка Aß-42 в ЦСЖ.
Как упоминалось выше, среди факторов, негативно влияющих на работу глимфатической системы во время SWS-фазы сна, отмечаются ночная артериальная гипертония и отсутствие физиологического снижения артериального давления. Установлено, что 64,8% пациентов с БА, несмотря на отсутствие клинических признаков и диагноза артериальной гипертонии, не имеют достаточного снижения артериального давления в ночные часы. По нашим данным, отсутствие достаточного снижения артериального давления в ночное время приводит к недостаточной элиминации АЬ из паренхимы мозга, что характеризуется более высокими уровнями амилоидного белка в ЦСЖ (312,6 ± 60,6 пг/мл) по сравнению с пациентами с достаточным снижением артериального давления (194,4 ± 53,2 пг/мл). Таким образом, недостаточное функционирование глим-фатической системы в фазу SWS создает предпосылки для более высокого уровня АЬ в паренхиме мозга и образования АБ. Естественным образом, нарушение гемодинамических параметров сказывается и на качестве ночного сна: у пациентов с недостаточным ночным снижением артериального давления отмечается значительное ухудшение показателей сна по Питтсбургскому опроснику для определения индекса качества сна (Pittsburgh Sleep Quality Index) в сравнении с пациентами, имевшими достаточное (на 10-20%) снижение артериального давления ночью (18,7 ± ± 4,6 и 7,5 ± 2,4 балла соответственно) [8].
Терапевтические подходы к профилактике дисфункции периваскулярно-глимфатической системы и, соответственно, развития БА пока неэффективны из-за отсутствия препаратов, влияющих именно на SWS-фазу сна. Регрессионный анализ данных более чем 268 000 пациентов старше 50 лет, страдавших инсомнией, показал повышение риска развития БА в 1,79 раза, несмотря на прием препаратов из группы "Z-гипнотиков" [9]. Поэтому определяющее
136
Бюллетень Национального общества по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений
значение имеют профилактические мероприятия, направленные на соблюдение гигиены сна, коррекцию сосудистых факторов риска, обеспечение правильного питания и адекватной физической активности.
Список литературы
1. Reddy OC, van der Werf YD. The sleeping brain: harnessing the power of the glymphatic system through lifestyle choices. Brain Sci. 2020;10(11):868.
2. Lucey BP. It's complicated: the relationship between sleep and Alzheimer's disease in humans. Neurobiol. Dis. 2020;144:105031.
3. Yaffe K et al. Sleep-disordered breathing, hypoxia, and risk of mild cognitive impairment and dementia in older women. JAMA. 2011;306(6):613-9.
4. Shokri-Kojori E et al. b-amyloid accumulation in the human brain after one night of sleep deprivation. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2018;115(17):4483-8.
5. Winer JR et al. Sleep disturbance forecasts b-amyloid accumulation across subsequent years. Curr. Biol. 2020;30(21):4291-8.e3.
6. Barthelemy NR et al. Sleep deprivation affects tau phos-phorylation in human cerebrospinal fluid. Ann. Neurol. 2020;87(5):700-9.
7. Kang JE et al. Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle. Science. 2009;326(5955):1005-7.
8. Лобзин В.Ю. и др. Артериальная гипертензия и болезнь Альцгеймера. Пролог к нейродегенерации. Артер. гиперт. 2019;25(2):122-33.
9. AlDawsari A et al. Use of sedative-hypnotic medications and risk of dementia: a systematic review and meta-analysis. Br. J. Clin. Pharmacol. 2022;88(4):1567-89.
