CC BY
27DOI: 10.26442/2075-1753_19.10.137-142
Влияние нитрендипина на Ca2+-гомеостаз нейронов и активность цитотоксических факторов при болезни Альцгеймера
Е.И.Асташкин®
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России. 119991, Россия, Москва,
ул. Трубецкая, д. 8, стр. 1
®ast-med@mail.ru
В обзоре рассматриваются гипотеза «амилоидного каскада» и «кальциевая» гипотеза в возникновении и прогрессировании болезни Альцгеймера в свете последних экспериментальных данных. Особое внимание уделено изменению гомеостаза ионов Са2+- и Са2+-сигнализации при действии на нейроны цитотоксических р-амилоидных пептидов (Ар-пептидов) и гиперфосфорилированных тау-белков. На примере дигидропиридинового бло-катора Са2+-каналов нитрендипина приводятся новые механизмы его защитного действия, связанные со снижением образования Ар-пептидов и их удаления из мозга в кровь (клиренсом Ар).
Ключевые слова: болезнь Альцгеймера, амилоидный каскад, кальциевая гипотеза, нитрендипин, блокаторы кальциевых каналов, р-амилоидные пептиды.
Для цитирования: Асташкин Е.И. Влияние нитрендипина на Са2+-гомеостаз нейронов и активность цитотоксических факторов при болезни Альцгеймера. Consilium Medicum. 2017; 19 (10): 137-142. DOI: 10.26442/2075-1753_19.10.137-142
Review
Effect of nitrendipine on Ca2+-homeostasis of neurons and activity of cytotoxic factors in Alzheimer's disease
E.I.Astashkin®
I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow,
ul. Trubetskaia, d. 8, str. 1
®ast-med@mail.ru
Abstract
The review considers the hypothesis of the "amyloid cascade" and the "calcium" hypothesis in the onset and progression of Alzheimer's disease in the light of recent experimental data. Particular attention is paid to the change in the homeostasis of Ca2+ and Ca2+ ions upon the action of cytotoxic р-amyloid peptides (Ар-peptides) and hyperphosphorylated tau proteins on neurons. Using the example of the dihydropyridine blocker of Ca2+ -channels of nitrendipine, new mechanisms of its protective action are presented, which are associated with a decrease in the formation of Ар-peptides and their removal from the brain into the blood (clearance Ар).
Key words: Alzheimer's disease, amyloid cascade, calcium hypothesis, nitrendipine, calcium channel blockers, р-amyloid peptides.
For citation: Astashkin E.I. Effect of nitrendipine on Ca2+-homeostasis of neurons and activity of cytotoxic factors in Alzheimer's disease. Consilium Medicum. 2017; 19 (10): 137-142. DOI: 10.26442/2075-1753_19.10.137-142
Болезнь Альцгеймера (БА) - наиболее распространенная форма деменции во всем мире [1]. Это нейродегенера-тивное заболевание впервые было описано в 1907 г. немецким психиатром Альцгеймером. Существует две формы данного заболевания: семейная, ранняя, быстротекущая и поздняя - у лиц старше 65 лет. Первоначально при БА происходит нарушение кратковременной памяти, затем развивается потеря долговременной памяти, возникают изменения речи и когнитивных функций, пациент теряет способность ориентироваться в обстановке и ухаживать за собой. Постепенное исчезновение жизненно важных функций организма заканчивается смертью. В настоящее время нет полного понимания причин и хода развития БА [2]. Ключевой особенностью болезни является генерация пептидов р-амилоида (Ар), которые взаимодействуют между собой и образуют олигомеры, формирующие внеклеточные амилоидные бляшки. В цитоплазме видоизмененные в результате мутаций низкомолекулярные тау-белки образуют нейро-фибриллярные клубки (neurofibrillfry tangles - NFT), вызывающие гибель нейронов неокортекса и гиппокампа. Оли-гомеры Ар и тау-белки изменяют клеточный гомеостаз ионов Са2+ и длительно увеличивают уровень этих катионов в цитоплазме. Ионы Са2+ поступают в митохондрии и наряду с образованием больших количеств радикалов кислорода
активируют митохондриальную пору с транзиторной проницаемостью (mPTP), которая контролирует гибель нейронов по механизму апоптоза или некроза [2]. В клинических исследованиях была выявлена корреляция между гипертен-зией и возникновением БА [3-5]. На основании этих результатов было предложено использовать блокаторы Са2+-каналов (БКК) не только для снижения артериального давления (АД), но и для профилактики и торможения развития БА [2, 6]. Однако оказалось, что не все БКК снижали клинические проявления БА, а только дигидропиридино-вые производные (DHP). Более того, среди DHP защитное действие на нейроны in vitro, а также обучаемость и память на моделях лабораторных животных in vivo оказывало всего несколько DHP-производных, включая нитрендипин. Изучение цитопротективного действия этих препаратов показало, что их защитный эффект не всегда связан со снижением АД и блокадой активности потенциалрегулируемых Са2+-каналов L-типа (L-VOC-каналов), а осуществляется также по другим механизмам.
Целью обзора являются анализ изменения Са2+-гоме-остаза при БА, а также рассмотрение экспериментальных результатов, связанных с механизмами защитного действия DHP-производных на примере нитрендипина на современных моделях этого заболевания.
Образование цитотоксических форм амилоидных пептидов из белка-предшественника
Амилоидный белок-предшественник (АРР) превращается в мономеры Ар под влиянием р-секретазы и у-секретаз-ного комплекса. Ар-мономеры с участием радикалов кислорода олигомеризуются внутри клетки и увеличивают экспрессию и активность Са2+-каналов изоформы Cav1.2, регулируемых изменением мембранного потенциала, которые локализуются в плазматических мембранах нейронов. В результате увеличения транспорта Са2+ по Саv1.2-кана-лам возрастает внутриклеточная концентрация свободных ионов Са2+ ([Са2+]0. Избыток Са2+ поступает в митохондрии и стимулирует образование радикалов кислорода. Ионы Са2+ и радикалы кислорода активируют тРТР, контролирующую механизм гибели нейронов. Показано, что обработка клеток антиоксидантами снижает продукцию внутриклеточных олигомерных Ар [7-9], а уменьшение уровня [Са2+] и радикалов кислорода предупреждает активацию тРТР и гибель нейронов (рис. 1).
Гипотеза «амилоидного каскада» предполагает, что БА вызвана увеличением образования Ар - Ар(1-40) и Ар(1-42), с преобладанием последней формы. В неамилои-догенном пути АРР либо удаляется из цикла через эндосо-мальный путь, либо расщепляется а-секретазой без образования амилоидов. Во время амилоидогенного пути АРР поступает в эндосому, где расщепляется с образованием Ар(1-40) и Ар(1-42), которые высвобождаются из клетки. Внутриклеточный домен АРР (AICD) функционирует как фактор транскрипции генов [2].
Взаимосвязь между действием цитотоксических агентов (АР-пептидов и ОТ^ и изменением гомеостаза ионов Са2+ при БА
В последние годы было показано, что олигомерные Ар-пептиды вызывают деградацию синапсов, гибель нейронов и приводят к развитию БА. Внутри клеток образуются тау-белки, которые связываются с микротрубочками клеточного цитоскелета, что приводит к их стабилизации. Фосфорилирование тау-белков вызывает дестабилизацию микротрубочек и их разрушение. Освободившиеся тау-белки затем образуют ОТТ. При БА ген этого белка подвергается мутированию, что усиливает его агрегационную активность и после гиперфосфорилирования способствует образованию внутриклеточных цитотоксических полимерных ОТТ.
Между нарушением Са2+-гомеостаза и влиянием различных олигомерных форм Ар и гиперфосфорилированных тау-белков на процесс нейродегенерации прослеживается тесная патогенетическая связь. Ионы Са2+, с одной стороны, и цитотоксические олигомерные формы Ар и ОТТ - с другой, взаимодействуют между собой на разных уровнях в различные временные интервалы, что сопровождается изменениями свойств нейромедиаторных рецепторов и ионных каналов плазматических мембран, нарушением Са2+ внутриклеточной сигнализации и активацией широкого набора генов, изменением энергетического обмена и стимуляций механизмов гибели нейронов, связанных с митохондриями. Уровни ионов Са2+ в нейронах влияют на образование цитотоксических олигомеров Ар и ОТТ, которые, в свою очередь, изменяют активность Са2+-каналов и внутриклеточное содержание Са2+ [10].
Повышение уровня растворимого олигомерного Ар, внеклеточные амилоидные бляшки, внутриклеточные нейрофибриллярные тяжи, фосфорилированные тау-бел-ки - функции этих агентов остаются мало изученными, что затрудняет оценку их вклада в патогенез БА на разных этапах ее развития, принимая во внимание длительный срок, который проходит от начала заболевания до его клинических проявлений, когда значительная доля нейронов уже погибла, а оставшиеся не в состоянии компенсировать
Рис.1. Роль радикалов кислорода и ионов Са2+ в образовании из мембранного АРР цитотоксических олигомерных АР-пептидов, вызывающих увеличение уровня ионов Са2+ и гибель нейронов (TAnekonda и соавт., 2011) [25].
Антиоксиданты
N Фермент р-секретаза
I
Фермент Ар-мономеры у-секретаза Ар-олигомеры|
меры меры
Са2' Са2' Са2' Са2'
ч.,1" 'а
Клеточная гибель ..
точный
Блокаторы кальциевых каналов
различные виды активности, связанные с обучением, памятью и жизненно важными функциями. Однако не вызывают сомнения глубокие изменения Са2+-гомеостаза, внутриклеточной Са2+-сигнализации и многочисленных Са2+-зависимых процессов, протекающих в мозге, что нашло свое отражение в «кальциевой» гипотезе БА, согласно которой ионы Са2+ участвуют в патогенезе этого заболевания с самого его начала и до гибели нейронов, а также в нарушениях активности всей пораженной нейрональной цепи [11].
«Кальциевая» гипотеза БА объясняет, как активация измененного метаболизма амилоидных пептидов может влиять на перестройку нейрональных путей передачи Са2+-сигналов, ответственных за обучение и память. Гидролиз АРР дает два продукта, которые могут влиять на Са2+-сиг-нализацию. Во-первых, амилоиды высвобождаются вне клеток в наружную среду, где образуют олигомеры, которые усиливают проникновение ионов Са2+ внутрь клеток по Са2+-каналам, а затем активно транспортируются в эн-доплазматический ретикулум (кальциевое ER-депо ). Увеличение уровня Са2+ в просвете ER-депо усиливает чувствительность рианодиновых рецепторов (RyR) к ионам Са2+, которые индуцируют выход ионов Са2+ из депо по Са2+-каналам, образуемым RyR (CICR-механизм). Во-вторых, внутриклеточный домен АРР, попав в цитоплазму и ядро, может изменять экспрессию ключевых сигнальных компонентов, таких как RyR и рецепторы для инозитол трисфосфата (IP3R) в ER-депо. Предполагается, что подобное ремоделирование передачи Са2+-сигналов приводит к нарушению когнитивной активности и изменению формирования памяти, которые возникают при развитии БА. В частности, ремоделирование Са2+-сигналов может «удалять» вновь приобретенную информацию в результате усиления механизма долговременной депрессии, который зависит от активации Са2+-зависимой протеинфосфатазы кальцинеурина, осуществляющей удаление фосфатных групп с белков-мишеней. Длительное увеличение уровня ионов Са2+ в цитоплазме также инициирует эндогенный механизм апоптоза, связанный с митохондриями, который развивается на более поздних стадиях БА.
Согласно «кальциевой» гипотезе БА предполагается, что эти различные процессы могут действовать на ранних этапах заболевания для улучшения передачи Са2+-сигналов, а олигомеризация Ар(1-42) направлена на усиление поступления Са2+ в цитоплазму для связывания и активации Са2+-зависимых белков. Однако увеличение экспрессии RyR ER-депо или освобождение внутриклеточного домена АРР-белка (AICD) - все это способно длительно ремоде-лировать систему Са2+-сигнализации, первоначально носит компенсаторный характер, а затем приводит к снижению обучаемости, памяти и апоптозу. Апоптоз может быть также индуцирован в результате активации тРТР под влиянием Са2+ и радикалов кислорода.
На уровне плазматической мембраны олигомерные формы Ар-пептидов увеличивают экспрессию и активность
17аа
С99
С
138
CONSILIUM МЕРКиМ 2017 | ТОМ 19 | №10
Cavl^-каналов, что приводит к активации транспорта внеклеточных ионов Са2+ через плазматическую мембрану в цитоплазму нейронов и увеличению содержания ионов Са2+ в клетках. Помимо этого олигомеры Ар-пептидов встраиваются в плазматические мембраны нейронов и образуют ионные каналы, проницаемые для Са2+ [12]. Кроме этого ^метил^-аспартатные рецепторы (NMDAR) в плазматической мембране нейронов образуют Са2+-проницаемые каналы, активируемые глютаматом, которые также ответственны за рост [Ca2+]i [13].
Роль внутриклеточного Са2+-депо, связанного с эндоплазматическим ретикулумом, в изменении Са2+-гомеостаза при БА
Нарушение гомеостаза ионов Са2+ связано не только с увеличением транспорта внеклеточного Са2+ через плазматическую мембрану, но и с выходом ионов Са2+ из внутриклеточного Са2+-депо, морфологически связанного с ER-депо, по Са2+-каналам, образуемым рецепторами для рианоди-на и инозитол трисфосфата (InsP3). Помимо этого важную роль в повышении [Са2+] играют белки пресени-лины (PS1 и PS2), которые образуют в мембране ER-депо каналы «утечки», контролирующие пассивный выход Са2+ в цитоплазму.
Чтобы выяснить патофизиологическую роль PS2, несущего мутацию, на основе мышиной модели БА, экспрес-сирующей APP с мутацией (Tg2576), была создана двойная трансгенная модель (PS2Tg2576). На этой модели показано, что мутация PS2 индуцировала раннее выпадение в осадок Ар в возрасте 2-3 мес и последующее его накопление в течение 4-5 мес в мозге трансгенных моделей. Мутация PS2 также резко ускорила нарушение обучения и ухудшение памяти. Эти результаты свидетельствуют о том, что мутация PS2 вызывает раннее церебральное накопление Ар, образование амилоидных бляшек, снижение когнитивной активности и нарушение памяти [14, 15].
Важно отметить, что пресенилины входят в состав g-секретазного ферментативного комплекса, участвующего в образовании мономерной формы Ар-пептидов [16].
Мутации в пресенилинах (PS1 и PS2) составляют ~40% семейных случаев БА (FAD). FAD-мутации и генетические делеции пресенилинов были связаны с аномалиями обмена ионов Са2+. Показано, что пресенилины дикого типа, но не мутанты FAD (PS1-M146V и PS2-N141I), образуют ионные каналы в плоских двуслойных липидных мембранах, проницаемые для двухвалент-
ных катионов. В экспериментах с эмбриональными фибробластами мышей (PSH), нокаутированных по генам PS1 и PS2, выход Са2+ из ER-депо падал примерно на 80%. Перенос в эти клетки генов PS1 и PS2 дикого типа и их экспрессия, но не мутантов PS1-M146V или PS2-N141I, восстанавливали секрецию Са2+ из депо. Пассивный транспорт Са2+ по каналам ER-депо, образуемым пресенилинами в нейронах, не зависел от активности g-секре-тазы. Эти результаты свидетельствуют о том, что пресенилины участвуют в поддержании Са2+-гомеостаза различных клеток, включая нейроны [15].
Нарушение регуляции клеточного Са2+ при образовании Ab как одна из фундаментальных причин возникновения и развития БА
Как показано на рис. 2, мономерные Ар-пептиды, генерируемые из АРР-белка под влиянием р-секретазы (р) и
у-секретазного комплекса (у), образуют цитотоксические олигомеры, которые обладают широким видом биологической активности, включая встраивание в плазматические мембраны нейронов и формирование Са2+-проницаемых пор. Взаимодействие Ар-олигомеров с плазматической мембраной облегчается в результате связывания на наружной поверхности мембраны с молекулами фосфа-тидилсерина (PtdS). При старении и снижении активности митохондрий под влиянием Са2+ уменьшается образование аденозинтрифосфата (АТФ) и активируется перемещение PtdS с внутренней поверхности плазматической мембраны на ее наружную сторону. Снижение уровня АТФ и разрыхление мембраны вызывают ее деполяризацию, что сопровождается увеличением потока ионов Са2+ в клетку через потенциалрегулируемые Са2+-каналы (VGCC- или L-VOC-каналы), а также Са2+-каналы, образуемые
Фармакологическое действие
Гипотензивное, сосудорасширяющее, антианшнальное,
нефропротективное
Показания
Артериальная гипертензия: монотерапия или в составе комбинированной терапии Форма выпуска
Таблетки по 0,02 г {20 мг) и по 0,01 г (10 мг)
Способ применения и дозы
Внутрь, обычно по 20 мг в сутки в 1-2 приема.
При необходимости усиления антигипертензивного аффекта
можно увеличить суточную дозу до максимальной - 40 мг.
/lFRO.MED.CS Praha a. s.
CIA,031
Представительство в Москве: тел./факс 8 495 665 61 03
Л ПО ПРИМЕНЕН
ионотропными NMDAR, активируемые глютаматом. Оли-гомеры Ар-пептидов также оказывают прямое влияние на экспрессию и активность этих каналов. Помимо этого глю-тамат стимулирует активность метаботропных mGluR1/5-рецепторов, что вызывает генерацию InsP3 и активирует Са2+-каналы, образуемые инозитол трисфосфатными рецепторами (InsP3R) в мембране ER-депо, что приводит к выходу Са2+ из депо в цитоплазму. Пресенилины (PSs) функционируют как каналы Са2+-«утечки» в ER-депо. Мутации PSs при семейной форме БА снижают активность каналов «утечки», что сопровождается избыточным накоплением Са2+ в ER-депо. Увеличение уровня Са2+ в ER-депо усиливает секрецию Са2+ через каналы рианодиновых рецепторов (RyanR2/3) и InsP3R. PSs способны прямо изменять активность RyanR, InsP3R и Ca2+ АТФазы саркоэндо-плазматического ретикулума (SERCA). На активность де-порегулируемых Са2+-каналов (SOC-каналов) в плазматической мембране опосредованно влияют мутации PSs через модуляцию активности SERCA и изменение уровня Са2+ в депо. Повышенные уровни Са2+ в цитоплазме активируют фермент фосфатазу - кальцинеурин (Са^, который удаляет фосфатные группы с белков-мишеней, и кальпаины, что облегчает пролонгированную депрессию (LTD) и инги-бирует пролонгированное потенцирование (LTP) активности нейронов, модифицирует цитоскелет этих клеток, индуцирует потерю синапсов и атрофию нейритов. Избыток Са2+ поглощается митохондриями с помощью унипортер-ного переносчика (MCU), что открывает mPTP и активирует апоптоз [17].
NFT, состоящие из гиперфосфорилированных тау-бел-ков, вызывают потерю синапсов и дегенерацию нейронов, расположенных в гиппокампе и неокортексе. Считается, что разрушение синапсов и нейронов является центральным звеном патогенеза БА, на которое влияет NFT. Во времени образование NFT и потеря синапсов и нейронов происходят параллельно. Однако являются ли нейрофибрил-лярные тау-белки причиной этих изменений, остается неясным. При БА тау-белки характеризуются не только изменением первичной структуры в результате мутаций их гена, но и глубокими изменениями конформации, когда количество a-спиралей падает, а количество р-складок увеличивается. Такие видоизмененные тау-белки гипер-фосфорилируются и образуют агрегаты, которые локализуются внутри нейронов, но при гибели клеток они попадают во внеклеточное пространство, а затем в окружающие нейроны, где независимо от нормального гена изменяют конформацию изначально нормальных тау-белков и ответственны за их превращение в патологически видоизмененные тау-белки. В этом случае, по-видимому, патологические тау-белки выступают в качестве «матрицы», на которой происходит трансформация нормальных тау-бел-ков. Прионоподобными свойствами обладают также токсические Ар-пептиды. Благодаря таким свойствам тау-белков и Ар-пептидов БА часто относят к «конформа-ционным» болезням, а тау-белки и Ар-пептиды - к семейству прионов [18]
Защитные эффекты дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов при БА
Было предположено, что подавление образования и снижение уровня цитотоксических олигомерных Ар и патологически видоизмененных тау-белков, а также их потенциальных источников в виде амилоидных бляшек и NFT может тормозить развитие БА и предупреждать гибель нейронов. Эти исследования развиваются по нескольким направлениям, включая поиск и использование блокаторов образования токсических форм Ар-пептидов и тау-белков (например, ингибиторов р- и g-секретаз), их ферментативного разрушения (для Ар-пептидов - под влиянием эндопептидаз, для тау-белков - каспаз), а так-
же связывание и нейтрализация Ар и тау с помощью антител [19, 20].
Другой подход связан с коррекцией изменений Са2+-го-меостаза, вызываемых Ар-пептидами и тау-белками, в том числе с помощью блокаторов Са2+-каналов плазматических мембран. В большом клиническом исследовании с использованием нитрендипина (Syst-Eur trial) у 2400 пациентов с гипертензией было показано снижение на 55% частоты возникновения деменций, связанных с БА [3, 21, 22]. Несмотря на то что нитрендипин является антигипертен-зивным препаратом и можно было бы ожидать уменьшение частоты деменций, вызываемых инсультом, этот препарат выраженным образом защищал от деменций, обусловленных БА.
При последующем изучении механизма действия на экспериментальных моделях было продемонстрировано, что не только нитрендипин, но и ряд других дигидропиридиновых (DHP) блокаторов кальциевых каналов, включая нилвадипин, исрадипин, нимодипин, влияли на образование Ар, NFT и их биологическую активность [23-25]. Необходимо отметить, что различные DHP-про-изводные in vitro действовали по разным механизмам. Однако в клинических исследованиях, посвященных изучению эффективности действия БКК дигидропириди-нового ряда на деменцию, связанную с БА, были получены противоречивые результаты. Например, с помощью нимодипина не удалось обнаружить защиты от дегенерации нейронов и деменции в нескольких клинических исследованиях [26]. В опытах in vitro нимодипин усиливал секрецию цитотоксического Ар(1-42) из нейронов, и этот процесс не был связан с подавлением активности L-VOC-каналов, поэтому его применение при БА признано нецелесообразным [27]. Было предположено, что в значительной степени неудачи клинического применения дигидропиридиновых БКК связаны с трудностью прохождения через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и их низкой биодоступностью в центральной нервной системе (ЦНС) [25].
Некоторые DHP-производные активировали аутофагию в результате увеличения образования защитного белка сиртуина и не вызывали побочных эффектов [28, 29].
Применение нитрендипина и нилвадипина при изучении влияния на образование олигомерных, цитотоксиче-ских Ар показало их выраженное ингибиторное действие на разных моделях БА [23, 24]. В опытах in vitro на изолированных нейронах защитное влияние оказывали амлоди-пин, нилвадипин и нитрендипин, которые снижали накопление олигомерного Ар. Однако при пероральном введении этих БКК на трансгенных моделях Tg APPsw (Tg 2576) и Tg PS1/APPsw, имитирующих БА, только нитрендипин и нилвадипин снижали уровни Ар и увеличивали его удаление (клиренс) из мозга, что, очевидно, еще раз показывает важность биодоступности препарата в ЦНС. Хроническое введение этих препаратов улучшало обучаемость и память по сравнению с контролями. При введении нитрендипина на моделях БА наблюдалось увеличение уровня Ар в плазме крови, что предполагает удаление этого пептида из мозга. Опыты с красителем Эванса показали, что данные БКК не увеличивали для него межклеточную проницаемость в местах плотных контактов между клетками ГЭБ. На основании данных результатов было предположено, что нит-рендипин и нилвадипин влияют на перенос Ар через клетки ГЭБ (трансцитоз). Ранее было установлено, что перенос конечных продуктов гликирования и Ар-пептидов через ГЭБ связан с активностью 2 типов рецепторов: рецепторов для конечных продуктов гликирования - RAGE, ответственных за поток циркулирующих Ар-пептидов из крови в мозг (influx), и липопротеиновых рецепторов (LRP-1), участвующих в выведении Ар из мозга в кровь (efflux) [30-32].
Рис. 2. Изменение Са2+-гомеостаза при БА (C.Supnet и соавт.) [17].
АРР " Aß-олигомеры
Глютамат
PtdS s| PtdS ■ mGli
А1Ф
Са2+ ■
Мито- J&í MCU-. и
хондрия ,
шш!
л Кальпаины CaN ■ mPTP I
NMDAR InsP3 SOC ■ VGCC /
^ Ш
r:' Г .'
CA АДФ
Са2+ SERCA адф -■'
LTDf LTPi
\ 7
Примечание. SOC - депорегулируемый Са2+-канал плазматической мембраны, ER - эндоплаз-матический ретикулум.
На модели ГЭБ с использованием эндотелиальных клеток микрососудов мозга людей (HBMEC) [33] D.Paris и соавт. (2011 г.) [23] подтвердили, что LRP-1 и RAGF являются основными рецепторами, участвующими в транс-цитозе Ар, а также продемонстрировали, что нилвадипин избирательно улучшал движение Ар-пептидов со стороны «мозга» на поверхность слоя клеток, имитирующего контакт с «кровью». На основании этих данных было предположено, что нитрендипин и нилвадипин увеличивают клиренс Ар в результате активации LRP-1 [23]. Следует отметить, что клиренс Ар через ГЭБ играет критическую роль в накоплении Ар в нейронах мозга [34, 35]. Предположено, что это главный путь в удалении цито-токсических Ар-пептидов из мозга [36]. В связи с этим способность DHP-производных нилвадипина и нитрен-дипина активировать этот процесс как в опытах на моделях in vitro, так и in vivo имеет принципиальное значение для создания на основе этих препаратов оригинальных новых лекарственных средств, действующих по новому механизму.
Помимо этих результатов в экспериментальных исследованиях было показано, что кроме указанных свойств нитрендипин эффективно блокировал активность ионо-тропных каналов, образованных NMDAR, на которые влияет глютамат (см. рис. 2). Принимая во внимание комплексный характер действия глютамата и его многочисленные эффекты, можно предположить, что в зависимости от стадии развития БА и других условий нетрендипин сложным образом действует на различные мишени и участвует в регуляции разных процессов.
Важно отметить, что защитные эффекты нитрендипина, связанные с БА и влиянием на модели этого заболевания на лабораторных животных in vivo и изолированные клетки in vitro, не были связаны с его способностью снижать уровень АД, а обусловлены уменьшением образования и накопления Ар-пептида в нейронах и усилением его удаления из мозга через ГЭБ в кровь [23].
Заключение
1. В ряде исследований было установлено, что вместе с образованием цитотоксических агентов (Ар-пептидов и гиперфосфорелированных тау-белков) одно из наиболее ранних изменений при БА связано с Са2+-гомеостазом и Са2+-сигнализацией в нейронах, которые не только играют защитную роль в реакциях адаптации, но и участвуют в развитии патологических процессов в зависимости от стадии болезни.
2. В большом клиническом исследовании Syst-Eur с участием 2400 пациентов с гипертензией дигидропириди-новый блокатор Са2+-каналов плазматических мембран
нитрендипин снижал частоту возникновения деменции, связанной с БА.
3. На экспериментальных моделях БА продемонстрировано, что нитрендипин оказывал защитные эффекты: снижал образование токсического амилоида Ар(1-42) и активировал его удаление через ГЭБ in vivo, а также на модели ГЭБ in vitro.
4. Нитрендипин сложным образом действует на нейроны, он подавляет активность не только Са2+-каналов, регулируемых деполяризацией мембраны, но и других видов Са2+-каналов, а также влияет на кальций-зависимые и кальций-независимые процессы, которые могут участвовать в гибели этих клеток.
Литература/References
1. Serrano-Pozo A, Frosch MP, Masliah E, Hyman BT. Neuropathological alterations in Alzheimer disease. Cold Spring Harb Perspect Med 2011; 1: a006189.
2. Magi S, Castaldo P, Macri ML et al. Intracellular calcium disregulation: implications for Alzheimer's Disease. Hindawi Publishing Corporation. BioMed Res Int Volume 2016; Article ID 6701324.
3. Forette F et al. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial. Lancet 1998; 352: 1347-51.
4. Fritze J, Walden J et al. Clinical findings with nimodipine in dementia: test of the calcium hypothesis. J Neural Transm Suppl 1995; 46: 439-53.
5. Tollefson GD. Short-term effects of the calcium channel blocker nimodipine (Bay-e-9736) in the management of primary degenerative dementia. Biol Psychiatry 1990; 27: 1133-42.
6. Anekonda ThS, Quinn JF, Harris Ch et al. L-type voltage-gated calcium channel blockade with isradipine as a therapeutic strategy for Alzheimer's disease. Neurobiol Dis 2011; 41
(1): 62-70.
7. Woltjer RL. Role of glutathione in intracellular amyloid-alpha precursor protein/carboxy-terminal fragment aggregation and associated cytotoxicity. J Neurochem 2005; 93: 1047-56.
8. Woltjer RL et al. Effects of chemical chaperones on oxidative stress and detergent-insoluble species formation following conditional expression of amyloid precursor protein car-boxy-terminal fragment. Neurobiol Dis 2007; 25: 427-37.
9. Wadsworth TL et al. Evaluation of coenzyme Q as an antioxidant strategy for Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis 2008; 14: 225-34.
10. Demuro A, Parker I, Stutzmann G.E. Calcium signaling and amyloid toxicity in Alzheimer disease. J Biol Chem 2010; 285 (17): 12463-8.
11. Berridge MJ. Calcium hypothesis of Alzheimer's disease. Pflugers Arch - Eur J Physiol. DOI: 10.1007/s00424-009-0736-1
12. Kawahara M, Negishi-Kato M, Sadakane Y. Calcium dyshomeostasis and neurotoxicity of Alzheimer's beta-amyloid protein. Expert Rev Neurother 2009; 9 (5): 681-93.
13. Zhang Y, Li P, Feng J, Wu M. Dysfunction of NMDA receptors in Alzheimer's disease. Neurol Sci 2016; 37: 1039-47.
14. Toda T, Noda Y, Ito G et al. Presenilin-2 mutation causes early amyloid accumulation and memory impairment in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease. Hindawi Publishing Corporation J Biomed Biotechnol Volume 2011; Article ID 617974.
15. Tu H, Nelson O, Bezprozvanny A et al. Presenilins Form ER Ca2* Leak Channels, a Function Disrupted by Familial Alzheimer's Disease-Linked Mutations. Alzheimers Dis 2009; 16
(2): 211-24.
16. Xu X. g-Secretase Catalyzes Sequential Cleavages of the AbPP Transmembrane Domain. J Cell 2006; 126 (5): 981-93.
17. Supnet Ch, Bezprozvanny I. The dysregulation of intracellular calcium in Alzheimer disease. Cell Calcium 2010; 47 (2): 183-9.
18. Nussbaum JM, Seward ME, Bloom GS. Alzheimer disease. A tale of two prions. Prion 2013; 7 (1): 14-9.
19. Shu-Ming Huang, Akihiro Mouri, Hideko Kokubo et al. Neprilysin-sensitive synapse-associated amyloid-b peptide oligomers impair neuronal plasticity and cognitive function. J Biol Chem 2006; 281 (26): 17941-51.
20. Eisele Y, Monteiro C, Fearns C et al. Targeting Protein Aggregation for the Treatment of Degenerative Diseases. Nat Rev Drug Discov 2015; 14 (11): 759-80.
21. Forette F et al. The prevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence from the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) study. Arch Intern Med 2002; 162: 2046-52.
22. Hanon O, Forette F. Prevention of dementia: lessons from SYST-EUR and PROGRESS. J Neurol Sci 2004; 226: 71-4.
23. Paris D, Bachmeier C, Patel N. Selective antihypertensive dihydropyridines lower Ab accumulation by targeting both the production and the clearance of Ab across the Blood-Brain Barrier. Mol Med 2011; 17 (3-4): 149-62.
g
nsP3R1
ER
Апоптоз
БА
24. Bachmeier C, Beaulieu-Abdelahad D, Mullan M, Paris D. Selective dihydropyiridine compounds facilitate the clearance of beta-amyloid across the blood-brain barrier. Eur J Pharmacol 2011; 659:124-9.
25. Anekonda TS, Quinn JF. Calcium channel blocking as a therapeutic strategy for Alzheimer's disease. The case for isradipine. Biochim Biophys Acta 2011; 1812: 1584-90.
26. Lopez-Arrieta JM, Birks J. Nimodipine for primary degenerative, mixed and vascular dementia. Cochrane Database Syst Rev 2002. CD000147.
27. Facchinetti F, Fasolato C, Del Giudice E et al. Nimodipine selectively stimulates beta-amyloid 1-42 secretion by a mechanism independent of calcium influx blockage. Neurobiol Aging 2006; 27: 218-27.
28. Zhang L, Yu J, Pan H et al. Small molecule regulators of autophagy identified by an image-based high-throughput screen. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 19023-8.
29. Mai A, Valente S, Meade S et al. Study of 1,4-dihydropyridine structural scaffold: discovery of novel sirtuin activators and inhibitors. J Med Chem 2009; 52: 5496-504.
30. Deane R, Yan ShD, Submamaryan RK et al. RAGE mediates amyloid-beta peptide transport across the blood-brain barrier and accumulation in brain. Nat Med 2003; 9: 907-13.
31. Shibata M al. Clearance of Alzheimer's amyloid-ss(1-40) peptide from brain by LDL receptor-related protein-1 at the blood-brain barrier. J Clin Invest 2000; 106: 1489-99.
32. Gosselet F, Saint-Pol J, Candela P, Fenart L. Amyloid-peptides, Alzheimer's Disease and the Blood-Brain Barrier. Cur Alzheimer Res 2013; 10: 1-19.
33. Bachmeier C, Mullan M, Paris D. Characterization and use of human brain microvascular endothelial cells to examine beta-amyloid exchange in the blood-brain barrier. Cytotech-nology 2010; 62: 519-29.
34. Bell RD, Zlokovic BV. Neurovascular mechanisms and blood-brain barrier disorder in Alzheimer's disease. Acta Neuropathol 2009; 118: 103-13.
35. Deane R, Bell RD, Sagare A, Zlokovic BV. Clearance of amyloid-beta peptide across the blood-brain barrier: implication for therapies in Alzheimer's disease. CNS Neurol Disord Drug Targets 2009; 8: 16-30.
36. Zlokovic BV, Yamada S, Holtzman D et al. Clearance of amyloid beta-peptide from brain: transport or metabolism? Nat Med 2000; 6: 718-9.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Асташкин Евгений Иванович - д-р биол. наук, проф. каф. патологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М.Сеченова». E-mail: ast-med@mail.ru
КОНГРЕСС РОССИЙСКОГО ОБЩЕСТВА РЕНТГЕНОЛОГОВ И РАДИОЛОГОВ
8-10 ноября 2017 Москвы
Конгре«-денф1лзния Прзвупцльстза Монвы (уп Новый Apüir ст*. ^рннмрпяенскзд «Бядоищнзяр)
Президент Каигрека
4ГСН 'Upj Гп" "jlHItfUÜ rpHIDJlCtnf (wphMUHDJiKhil
Президент POPP
ElftrtTJi ri'ill'l-.rM-f J lUll.h i-
ОРГАНИЗАТОРЫ
MHHKUtCTH yipBOüHpjueiifii йиойсцД федерации
Раоаитм ящгсгк ртганшюшн нрадпнагое
Прнм ТЕЗННВ ,П'- ЦгнтнНри 2017 г.
■г ¡чипами!!« i ишНртвднис прмта^d Mac Л<> 1«1|ТД&р* Д1? г.
ОСНОВНАЯ ТЕМА
"rfl.yih'rt I >|П pfil ГП1Щ11ЦГ Н рЦЦВрППП
в ПРОГРАММЕ КОНГРЕССА
г !ни.' .um! ;i;i i^hiiu-oh -uinhiihh j у-'.ич1 ,им'Ч1Н iuke MriHri:rf рства зьравняранЕыя Ииклл&шм ФедЕмип л ■ За«£анн>- ipjiTr. Кяпичвшме
рвШПЩЦЛИЩ^ВЙЙЙЯГНвПЖЕ г LHilll-JLIУлГф tr.irftJGT[фщпзиг^лей
■едициирВ грачь шмонали ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ КОНГРЕССА
- KhHiffpf Mifi^kiE rvyiHhrol rth + (НЧ1ННД1Н |-:iiiiM;i3'.H;|Hnii;h;
- (nöihfri СЧНЫГМЗДЕ п:. [fy'IEECH WITOCTHR ■ ] :■ Ч Г JЫК J € у ВОТМ iiDjlllMlL npCli JSC ДМ1Р.ЧН
Л nnnStlUKIKA O^PJCJOC JUHII. N341 Н[11Ш СРГДСТВ
MtO^LUHiKiH HJlflAHUUHH:
■ цАпданяНКТр'Едоцыай наеду - ЧЕЛлУотгнч нздапе вдрош
■ чагрппегнчн -^рын^ргА*
■ фпйВДНА И тугмчнопвич
■ сч'гие-ио -нодшпые нннл
■ нкпннпядагюлка
МНШИП1Н
■ iJJIM-
-OKHtHW JfrionfftiiHm
ViiüHIIIIHLrLällLiHWKi JVHEJF ifl-jn.H Ущдр-иццшм .ним нщ1нч Кн геДОШяМВД p WQ.IUH? rajirir-^nn;-f л, рэднкпиш; Лн(няшн&ннн;--€»-с1тг№, гашчедщли Рцрчгц-иишйч nrtB» n п^чтя бскйспкГъ
TF!äHH4FCliHW IIAF'THFP <]HTPF
I ПР lliTEHJWTlOHAL i04CÜEK 5Е1ГЛСЕ
IW W iHlJJdüU JlSi.iSJ 31hb
4FЛСН^КИ Fro ЗДОРОВЬЕ
я iso-311-i
н iwtcarre^'Cüng'iEE.ph.nj * i jr>3 rtfc- p h г u
