CC BY
46© Коллектив авторов, 2021 https://doi.org/10.29296/24999490-2021-03-02
РОЛЬ МОЗГОВОГО НЕЙРОТРОФИЧЕСКОГО ФАКТОРА В ПАТОГЕНЕЗЕ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ
И.И. Шепелева1, 2, И.В. Чехонин1, А.А. Чернышева1, К.Ш. Кардашова1, Е.В. Возняковская1, О.И. Гурина1
1ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии имени В.П. Сербского» Минздрава Российской Федерации,
Российская Федерация, 119034, Москва, Кропоткинский пер., д. 23; 2ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, Российская Федерация, 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1 E-mail: aachernysheva512@gmail.com
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Шепелева Ирина Ивановна — Старший научный сотрудник. ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» МЗ РФ, Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова МЗ РФ. Доцент, кандидат биологических наук. Тел.: +7(916) 305-65-32. E-mail:shepirina2006@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-7780-5216
Чехонин Иван Владимирович — научный сотрудник. ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» МЗ РФ. Тел.: +7 (903) 292-1153. E-mail: ivan-chekhonin@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-6652-2472
Чернышева Анастасия Алексеевна — младший научный сотрудник. ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» МЗ РФ. Тел.: +7 (920) 220-86-06. E-mail: aachernysheva512@gmail.com. ORCID: 0000-0002-9793-0129
Кардашова Карина Шамильевна — старший научный сотрудник. ФГБУ «НМИЦПН им. В.П. Сербского» МЗ РФ. Кандидат биологических наук. Тел.: +7(985) 195-01-12. E-mail: kksh08@yandex.ru. ORCID: 0000-0001-6113-836X
Возняковская Елена Валентиновна — заведующая биолого-экспериментальной клиникой. ФГБУ «НМИЦПН им. В.П. Сербского» МЗ РФ. Тел.: +7(915) 191-12-71. E-mail: elena.v.99@bk.ru. ORCID: 0000-0002-0226-2018
Гурина Ольга Ивановна — руководитель лаборатории нейрохимии. ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П. Сербского» МЗ РФ. Профессор, доктор медицинских наук. Тел.: +7(903) 798-82-69. E-mail: olga672@yandex.ru. ORCID: 0000-0001-6942-5531
В настоящее время широкое распространение получила нейротрофическая гипотеза патогенеза депрессивных расстройств. Данный обзор затрагивает роль системы мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в патогенезе депрессии и, в частности, большого депрессивного расстройства. Описаны структура гена BDNF, механизмы его экспрессии, особенности синтеза и процессинга BDNF, функциональными продуктами которого, помимо зрелой формы BDNF, являются pro-BDNF и pro-пептид BDNF. Обобщены сведения о сигнальных каскадах системы BDNF, их роли в поддержании долговременного синаптического потенцирования (зрелая форма BDNF) и долговременной депрессии (pro-BDNF). Исследования, суммированные в данном обзоре, включают не только клинические работы, но эксперименты, выполненные на животных моделях. Приведенные морфологические данные свидетельствуют о наличии связи между изменением BDNF-сигналинга при депрессии и дегенеративными изменениями в центральной нервной системе, в первую очередь, в гиппокампе и префронтальной коре. Среди механизмов развития депрессии упомянуты функциональные изменения рецепторов BDNF (TrkB и p75NTR), а также влияние полиморфизма гена BDNF. Терапевтическая часть обзора затрагивает влияние антидепрессантов на уровни BDNF, продуктов его процессинга и рецепторов в биологических средах, в первую очередь, сыворотке крови. Следует заключить, что молекулы системы BDNF в настоящее время являются не только объектом фундаментального изучения, но также имеют перспективы в установлении диагноза депрессивных расстройств, проведении дифференциальной диагностики, а также мониторинге лечения. Ключевые слова: BDNF, TrkB, p75NTR, депрессия, антидепрессанты, биомаркеры
THE ROLE OFBRAIN-DERIVED NEUROTROPHIC FACTOR IN THE PATHOGENESIS OFDEPRESSIVE DISORDERS I.I. Shepeleva1,2, I.V. Chekhonin1, A.A. Chernysheva1, K.Sh. Kardashova1, E.V. Voznyakovskaya1, O.I. Gurina'
1V.P. Serbsky National Medical Research Centre for Psychiatry and Narcology, Kropotkinskiy by-street, 23, Moscow, 119034, Russian Federation;
2N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ostrovitianova str., 1, Moscow, 117997, Russian Federation
E-mail: aachernysheva512@gmail.com
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Shepeleva Irina Ivanovna — Senior researcher. V. Serbsky National Medical Research Centre for Psychiatry and Narcology, Pirogov Russian National Research Medical University. Docent, œndidate of Sciences in Biology. Тel.: +7 (916) 305-65-32. E-mail: shepirina2006@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-7780-5216
Chekhonin Ivan Vladimirovich — research scientist. V. Serbsky National Medical Research Centre for Psychiatry and Narcology. Тел.: +7(903) 292-11-53. E-mail: ivan-chekhonin@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-6652-2472
Chernysheva Anastasia Alekseevna — junior researcher. V. Serbsky National Medical Research Centre for Psychiatry and Narcology. Tel.: +7(920) 220-86-06. E-mail: aachernysheva512@gmail.com. ORCID: 0000-0002-9793-0129
Kardashova Karina Shamil'evna — senior researcher. V. Serbsky National Medical Research Centre for Psychiatry and Narcology. Candidate of Sciences in Biology. Тел.: +7(985) 195-01-12. E-mail: kksh08@yandex.ru. ORCID: 0000-0001-6113-836X
Voznyakovskaya Elena Valentinovna — head of the bio-experimental clinic. V. Serbsky National Medical Research Centre for Psychiatry and Narcology. Тел.: +7 (915) 191-12-71. E-mail: elena.v.99@bk.ru. ORCID: 0000-0002-0226-2018
Gurina Olga Ivanovna — head of the laboratory of neurochemistry. V. Serbsky National Medical Research Centre for Psychiatry and Narcology. Professor, Dr. of Medical Sciences. Тел.: +7(903) 798-82-69. E-mail: olga672@yandex.ru. ORCID: 0000-0001-6942-5531
The neurotrophic hypothesis of depressive disorders has gained widespread recognition nowadays. This review is devoted to the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) system in the pathogenesis of depression and major depressive disorder. We describe the structure and expression mechanisms of the BDNF gene, peculiarities of BDNF synthesis and processing, which yield not only mature BDNF but also pro-BDNF and BDNF pro-peptide. This work also summarizes BDNF signaling pathways and their long-term synaptic potentiation (mature BDNF) and long-term depression (pro-BDNF). The analyzed studies include clinical results and animal model experiments. Morphological data supports the correlation between BDNF signaling alterations and degenerative changes that are most prominent in hippocampal regions and the prefrontal cortex. Among depression mechanisms, we mention functional BDNF receptor changes (TrkB and p75NTR) and the role of BDNF gene polymorphisms. The therapeutic part of the review encompasses influences of BDNF, its processing products, and receptors in biological fluids and tissues, primarily in serum. We should conclude that BDNF system molecules have perspectives far beyond fundamental neurobiology, including depressive disorder diagnostics and treatment monitoring. Key words: BDNF, TrkB, p75NTR, depression, antidepressants, biomarkers
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время депрессия считается одним из самых распространенных заболеваний в мире. Понятие «депрессия» является достаточно гетерогенным и может трактоваться как симптом, либо как собственно нозологическая форма, притом под этим термином чаще подразумевают большое депрессивное расстройство. Вместе с тем депрессивные эпизоды является частыми спутниками иных заболеваний, таких, как шизофрения, биполярное аффективное расстройство, неврологические (болезнь Альцгей-мера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз) и иные соматические заболевания (хроническая печеночная недостаточность, ревматологические заболевания) [1]. У 15% населения большое депрессивное расстройство развиваются как минимум один раз в течение жизни. В связи с частым развитием нетрудоспособности депрессия во всех смыслах этого термина является социально важной проблемой [2].
Основные симптомы депрессии включают утрату интереса или удовольствия от любых проявлений активности (ангедония), длительное состояние угнетенности, чувство одиночества, нарушение сна, плохую концентрацию внимания, потерю аппетита, мысли о смерти и суицидальные намерения [3]. Кроме того, больные депрессией часто страдают от сердечно-сосудистых (в том числе цереброваскулярных) заболеваний, желудочно-кишечных расстройств, сахарного диабета 2-го типа [4]. Терапия антидепрессантами способна приводить к клинической ремиссии в 45— 70% случаев, однако у части пациентов способны персистировать функциональные нарушения, которые могут иметь адаптационные последствия [5].
За последние десятилетия было проведено и опубликовано множество работ, посвященных исследованию различных аспектов депрессии: от моле-
кулярноклеточных до поведенческих характеристик описываемого заболевания. Существуют разные гипотезы возникновения депрессивных расстройств. Среди них выделяют моноаминовую, глутаматную, глюкокортикоидную и другие гипотезы, в частности, нейротрофическую. Согласно последней гипотезе, депрессия связана с уменьшением продукции в нервной системе ряда нейротрофинов, в том числе и мозгового нейротрофического фактора (brain-derived neurotrophic factor, BDNF) и снижением нейрогенеза в отдельных областях мозга.
Структура и функции BDNF
Нейротрофины — это семейство белков, которые обеспечивают рост, выживаемость и дифференциацию нейронов. К этому семейству относится и мозговой нейротрофический фактор BDNF. Помимо BDNF семейство нейротрофинов включает в себя фактор роста нервов NGF, нейротрофин-3 (NF3) и нейротрофин-4 (NF4) [6].
Ген BDNF имеет сложную структуру, имеет около 70 тыс. пар оснований и состоит из 11 экзонов, 10 из которых некодирующие. Они обеспечивают получение различных сплайсинговых транскриптов. Один кодирующий экзон IX расположен на З'-конце [7]. Для экзонов II, III, IV, V, Vh, VI и VIIIh трансляция начинается с экзона IX. В экзонах I, VII и VIII находится точка начала трансляции, что ведет к образованию pre-pro-BDNF белка с более длинным N-концом. Ген BDNF имеет 9 промоторов, которые могут вносить вклад в проявление клеточно- или орган-эффектов BDNF, управляют экспрессией отдельных BDNF-транскриптов и кодируют один и тот же белок BDNF [8].
Транскрипция мРНК BDNF может регулироваться нейрональной активностью посредством входа в
клетку Са2+ через глутаматные (в основном N-метил-d-аспартат, NMDA) рецепторы и потенциал-зависимые Са2+ каналы [9]. Показано, что Са2+ инициирует связывание факторов транскрипции CREB и CaRF с промоторами гена BDNF [6]. Возможна модуляция экспрессии гена BDNF за счет метилирования ДНК и модификации гистонов [10]. Еще один фактор, влияющий на функционирование BDNF: это генетические вариации внутри гена BDNF. В кодоне 66 возможен единичный нуклеотидный полиморфизм (SNP), в котором может происходить замена валина на метионин (Val66Met), при этом получаются 3 возможных генотипа: Val/Val, Val/Met и Met/Met. BDNF, содержащий метионин, имеет измененный внутриклеточный трафик, с тенденцией к уменьшению его синаптической локализации [11]. Описанные факты, в том числе наличие множества промоторов обеспечивает сложную и тонкую регуляцию экспрессии BDNF, которая может значительно изменяться под воздействием патологических условий.
Аминокислотная последовательность BDNF на 50% идентична первичной структуре других нейтро-финов: NGF, NT-3, NT-4/5 [12]. Все варианты транс-криптов BDNF производят один и тот же белок pre-pro-BDNF, который содержит сигнальный пептид и pro-участок. BDNF синтезируется в телах нейронов и глии и переносится к терминалям, где и происходит его секреция в синаптическую щель, механизм которой может быть Ca2+-опосредованным [13]. Pro-BDNF и mBDNF (зрелый) оба локализуются в секреторных гранулах, притом зрелая форма способна образовывать гомодимеры. Показано, что участок pro- в молекуле BDNF взаимодействует с трансмембранным белком сортилином, который регулирует сортинг нейротрофинов. Таким образом BDNF через аппарат Гольджи попадает в регулируемые секреторные пути и транспортируется к местам выхода в межклеточное пространство. Нуклеотидный полиморфизм BDNF val66met в pro-участке человеческого гена BDNF влияет на судьбу BDNF в везикулах, поскольку в случае Met аллели секреция BDNF оказывается сниженной [11].
Превращение pro-BDNF в mBDNF может происходить как внутри клетки с последующим его высвобождением во внеклеточную среду [14], так и вне клетки под воздействием экстраклеточных протеаз, например, плазмина. Исследование на культуре нейронов гиппокампа показало, что часть BDNF секре-тируется как pro-BDNF и уже вне клетки превращается в mBDNF [15].
BDNF: сигнальные каскады
mBDNF и pro-BDNF оказывают биологические эффекты, связываясь с двумя типами рецепторов: высокоаффинным тирозинкиназным TrkB-рецептором и низкоаффинным, не обладающим киназной активностью р75 нейротрофиновым рецептором (p75NTR), притом предпочтительным механизмом сигналинга mBDNF является первый рецептор, в то
время как pro-BDNF чаще обеспечивает свои действия через p75NTR. Данные механизмы могут иметь антагонистический принцип [16].
При связывании BDNF c TrkB-рецептором последний димеризуется, претерпевает аутофосфори-лирование, после чего возможна активация нескольких нисходящих сигнальных каскадов, включающих фосфоинозитид-3-киназу (PI3K), митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK) и фосфолипазу C-y (PLC-y), притом каскад PLC-y управляет быстрыми эффектами, происходящими в течение секунд или минут, в то время как эффекты, ведущие к изменению уровня экспрессии генов, управляются PI3K и MAPK-путями [16, 17]. Более длительный сигнальный путь ассоциирован с рекрутированием адаптерного белка Shc после аутофосфорилирования рецептора TrkB и последующей (опосредованной факторами Grb2 и Sos) активацией ГТФазы Ras. Данная ГТФаза является общей точкой активации двух вышеуказанных путей — MAPK и PI3K, оба из которых связаны с активацией нижележащих киназ (MNK и mTOR, соответственно) и транскрипционных факторов (например, CREB для MAPK-пути) [16, 18].
Активация сигнального каскада PLC-y, ведущая к образованию инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3) и диа-цилглицерола (DAG), ассоциирована с двумя дальнейшими путями. Выход Са2+ из внутриклеточных депо под влиянием IP3 влечет активацию кальций-зависимых факторов, например, Са2+/кальмодулин-зависимой протеинкиназы, которая может вносить вклад в уровень экспрессии генов путем фосфори-лирования транскрипционного фактора CREB и следующими за этим эффектами. DAG стимулирует протеинкиназу С (РКС), которая может имеет связь с MAPK-путем, но также может приводить к активации кальциевых каналов и притоку кальция в клетку, то есть участвовать в деполяризации [16, 17].
Таким образом, фосфорилирование TrkB запускает активацию нескольких сигнальных каскадов, способствующих выживанию эффекторных клеток и нейрональной дифференциации [19]. Снижение сигналинга через TrkB наблюдается в патогенезе ряда психических заболеваний, в том числе и при депрессивных расстройствах [20].
Рецептор p75NTR, как было упомянуто выше, не имеет собственной аутокаталитической активности, и его во многом антагонистичные нисходящие каскады зависят от того, с каким корецептором (и с каким лигандом) происходит связывание. Комплекс с ти-розинкиназными рецепторами имеет большее сродство к зрелому BDNF, обеспечивая сигналинг через упоминавшиеся ранее пути PI3K, MAPK, PLC-y, что приводит к выживанию эффекторной клетки, росту, дифференцировке и пролиферации прогениторных клеток. Взаимодействие pro-BDNF c комплексом p75NTR-сортилин способно приводить к активации системы киназы Jun и апоптозу клетки [21, 22]. Следствием связывания лиганда с комплексом p75NTR-Nogo может быть аксональная дегенерация [21, 23].
Таким образом, мы видим, какие драматические изменения в функции BDNF вызывает наличие pro-домена в молекуле BDNF. Этот небольшой участок может сам по себе нести определенные функции, начиная со структурных, способствуя корректному фолдингу белка [24].
Участие BDNF в нейрогенезе и нейрональной пластичности
Синаптическая пластичность — это клеточный механизм, который определяется как способность синапсов к изменению в ответ на различные факторы окружающей среды и активность, именно он участвует в процессах памяти и обучения [19, 25]. При этом происходит перестройка синапсов, их свойств и влияния на специфическую картину активности. Действительно, нейрональная активность может модифицировать нейронные цепи за счет изменения силы или эффективности синаптической передачи, образования новых синаптических взаимодействий или элиминации старых, а также модуляции активности отдельных нейронов.
Одной из форм синаптической пластичности является долговременное потенцирование (long-term potentiation, LTP) или долговременная депрессия (long-term depression, LTD). LTP — это возрастание постсинаптического сигнала, ведущего к увеличению синаптической передачи между двумя нейронами. LTP по времени делится на 2 фазы: быстрая, которая связана с деятельностью протеинкиназ, включающих Са2+/СМ (кальмодулин)-зависимую протеинкиназу II и PKC [26]. Поздняя фаза LTP отражает изменения в транскрипции гена и синтезе белков [25]. Ключевую роль в индукции и дальнейшем поддержании LTP играет активация AMPA- и NMDA-рецепторного комплекса, увеличение концентрации внутриклеточного Са2+ и последующая активация ряда нисходящих сигнальных путей, включая и секрецию ростовых факторов, в том числе и BDNF, который модулирует пре- и постсинап-тические механизмы, вовлеченные в синаптическую пластичность. Выход BDNF в синаптическую щель зависит от тока Са2+ через рецепторы NMDA, потенциал-зависимые кальциевые каналы и может включать сигнальный каскад, ассоциированный с активностью синтазы оксида азота [25] Более долговременные эффекты BDNF основаны на аутоакти-вации TrkB-рецепторов за счет индукции CREB [27]. Кроме того, вклад BDNF в LTP может происходить и за счет модуляции секреции глутамата и активации его рецепторов на возбуждающих синапсах [25]. BDNF необходим и для ремоделирования дендритических шипиков, которое происходит при LTP. Активация TrkB-рецепторов и BDNF-управляемые сигнальные каскады могут привести к аутокринно-му увеличению плотности шипиков в пирамидных нейронах гиппокампа при LTP [28].
В противоположность LTP, долговременная депрессия LTD снижает эффективность работы нейро-
нальных синапсов. Это происходит при уменьшении возбуждающего постсинаптического потенциала.
Mizui и соавт. показали, что pro-пептид BDNF является модулятором синапногенеза в ЦНС и способствует развитию долговременной депрессии в гиппокампе путем активации p75NTR [29]. Следует отметить, что pro-пептид, содержащий ранее описанную замену валина на метионин, неожиданно оказался способным ингибировать LTD [29]. Предполагается, что внеклеточное превращение pro-BDNF в mBDNF является механизмом зависимого от BDNF развития LTD [15].
В ряде работ исследовалась возможность BDNF модулировать нейрогенез во взрослом возрасте. Образование нейронов из предшественников у взрослых происходит в специфических областях мозга: в субгранулярной зоне зубчатой извилины гиппокам-па и в субвентрикулярной зоне боковых желудочков мозга. Это возможно благодаря существованию популяций нейрональных стволовых и прогениторных клеток, которые обладают способностью к пролиферации и образованию новых нейронов. Нейрогенез в субвентрикулярной зоне взрослого мозга обеспечивает нейронами обонятельные луковицы и у человека считается рудиментарным. Образование нейронов в субгранулярной зоне зубчатой извилины гиппокам-па может обеспечивать предотвращение нейродеге-нерации и поддерживать когнитивные процессы [30].
И в обонятельных луковицах, и в области рострального миграционного пути экспрессируется BDNF, притом в ростральном миграционном пути BDNF синтезируется в эпителиальных клетках кровеносных сосудов [31]. Высокая экспрессия BDNF наблюдается в зубчатой извилине гиппокампа, она может быть ассоциирована с физической нагрузкой [32]. В субвентрикулярной зоне взрослого мозга наблюдается экспрессия TrkB. Показано, что сигнальный каскад BDNF/TrkB участвует в миграции нейро-бластов по ростральному миграционному пути, хотя сам по себе TrkB не важен для миграции вновь генерированных нейронов [31, 33]. На мышиных моделях было установлено, что в случае сайленсинга экспрессии BDNF в зубчатой извилине и делеции TrkB в нейрональных стволовых клетках происходит значительное снижение нейрогенеза, что сопровождается поведенческими коррелятами депрессивного состояния у животных [34]. На основании сказанного можно предположить, что BDNF, помимо воздействия на синаптическую передачу, выступает медиатором нейропластических механизмов за счет модуляции нейрогенеза.
Изменение экспрессии BDNF при депрессивных расстройствах
Депрессия является гетерогенным заболеванием по своей этиологии. Патофизиологические механизмы ее возникновения и развития зависят как от наследственных генетических, так и от внешних и эпигенетических факторов. Наследуемость при большом
депрессивном расстройстве по данным близнецового метода составляет 40—50%, у родственников первой степени пациента с данным расстройством риск развития повышен в 2—3 раза [35]. Исследования последних лет показали, что при депрессии происходит изменение синаптической пластичности в определенных областях мозга с развитием LTD, например, в префронтальной коре и гиппокампе, что, вместе с редукцией нейроглии приводит к структурным нарушениям. Наряду с этим, миндалевидное тело при депрессивных расстройствах характеризуется гипертрофией и потенцированием синаптической передачи в нее из префронтальной коры [36].
Нейротрофическая гипотеза возникновения и развития депрессивных процессов предполагает, что в их патогенезе принимают участие изменения уровня BDNF в лимбических структурах мозга [36]. Показано, что у пациентов с большим депрессивным расстройством имеются зоно-зависимые изменения в уровне и функции BDNF. Наблюдается повышение уровня BDNF в базально-латеральных отделах миндалевидного тела и прилежащем ядре, а также в гиппокампе и префронтальной коре [37]. Кроме того, известно, что нарушение экспрессии и регуляции BDNF способствует развитию дисфункции астроцитов и микроглии в тех областях мозга, изменения в которых приводят к развитию депрессии [38, 39]. Показано, что у пациентов с депрессивными расстройствами наблюдается снижение экспрессии кислого фибриллярного белка (GFAP) и мРНК GFAP в дорсолатеральной префронтальной и орбитофронтальной коре [40].
Таким образом, существуют доказательства нарушений системы BDNF в развитии депрессии. У пациентов с большим депрессивным расстройством наблюдается снижение уровня BDNF в сыворотке крови [41]. Уменьшение экспрессии BDNF при депрессии наблюдается и в специфических зонах мозга. Так, на постмортальных срезах мозга пациентов с большим депрессивным расстройством показано снижение уровня BDNF в гиппокампе, одновременно отмечается уменьшение объема гиппокампа [42]. Dwivedi и соавт. показали снижение уровней мРНК BDNF и TrkB, а также самих белков в постмортальных срезах префронтальной коры и гиппокампов лиц, совершивших самоубийство. Наряду с этим фактом имеются указания на повышение представленности рецептора p75NTR в постмортальных срезах головного мозга у данных лиц [43].
Ряд исследователей указывает на наличие тендерной разницы уровня BDNF в сыворотке крови у больных депрессивными расстройствами, притом в целом уровень BDNF у мужчин с депрессивными расстройствами ниже, чем у женщин. Данный факт требует дальнейшей верификации и изучения связи с гендер-ными особенностями клинического течения депрессивных расстройств [44]. На мышиной модели была показана большая выраженность провоспалительных изменений в сочетании с большим снижением уровней BDNF и TrkB в гиппокампе у женских особей [45].
Другой аспект участия BDNF в возникновении и развитии депрессий — генетический. Установлено, что развитие большого депрессивного расстройства может быть связано с наличием полиморфизма BDNF Val66Met в гене BDNF, хотя мета анализ, выполненный Gyekis и соавт., опровергает потенциальную связь генетических вариантов BDNF с развитием депрессии [46]. Этот аллель встречается с частотой 20—50% у различных популяций [16]. Полиморфизм Val66Met воздействует на внутриклеточный сортинг полипептида pro-BDNF и зависимое от активности его высвобождение [11]. Имеются противоречивые данные о связи наличия аллели Val66Met с объемом гиппокампа [47, 48], однако результаты некоторых исследований позволяют предположить возможную связь генотипа Met/Met с большей частотой посттравматических стрессовых расстройств [49]. У пациентов, испытавших стресс в раннем возрасте и несущих аллель Val66Met, наблюдается значимый дефицит серого вещества в субгенуальной передней поясной коре [50]. Аллель Val66Met связан с повышенным риском развития старческой депрессии [51]. Таким образом, данный вариант гена BDNF может вносить вклад в наследственную предиспозицию к возникновению и развитию депрессии [52]. В случае Met аллели помимо уменьшения объема гиппокампа выявлено снижение гиппокампальной активности и обеднение эпизодической памяти [11]. Роль вышеописанного генетического полиморфизма может быть разной в зависимости от гендерного фактора; так, Verhagen и соавт. показали большую его значимость в мужской популяции [53]. Таким образом, генетически-опосредованное изменение уровня функционирования BDNF может влиять на зависимую от активности пластичность в гиппокампе и, вследствие этого, на функции обучения, памяти и эмоций у пациентов с большим депрессивным расстройством.
BDNF в моделях депрессивно-подобного поведения на животных
У людей с генетической предрасположенностью стресс может оказаться триггером для развития депрессии. Были разработаны модели депрессивно-подобного поведения, вызванного различными видами стресса, на животных. Данные, полученные при изучении изменения экспрессии BDNF и его генов на таких моделях, могут помочь в понимании ряда аспектов работы патофизиологических механизмов возникновения и развития депрессии у людей.
Снижение уровня BDNF вызывает состояние повышенной предрасположенности к стрессу и депрессии. Напротив, прямая инфузия BDNF в гиппокамп и средний мозг оказывает антидепрессивный эффект [42]. Показано, что селективный нокаут гена BDNF в переднем мозге мышей нивелировали эффект де-зипрамина по снижению продолжительности иммобильного периода в тесте принудительного плавания у мышей [54] Хроническое введение BDNF мышам увеличивает экспрессию и сигналинг BDNF и ока-
зывает антидепрессантные эффекты, что продемонстрировано в целом ряде тестов. У грызунов с повышенным уровнем ВБКБ или ТгкВ также выявляется устойчивость к стрессу [55]. Тесная связь нейрогенеза и уровня ВБКБ четко прослеживается в субгранулярной и гранулярной зонах гиппокампа. Было выявлено влияние антидепрессантов не только на нейрогенез (путем повышения пролиферации клеток-предшественников), но и увеличение элиминации нейронов в зубчатой извилине [56]. Нейрогенез у взрослой особи участвует в нейрональной пластичности, притом может действовать разнонаправленно (как в сторону потенцирования, так и депрессии, то есть как памяти, так и забывания), являясь компонентами естественных, физиологических процессов когнитивной сферы. Наряду с этим, нейрогенез также выступает своеобразным буфером в формировании ответа на стресс, препятствуя развитию тревожного и депрессивного поведения [57]. Таким образом, пролиферация и выживание новых нейронов в гиппокампе жизненно необходимо для пациентов с большим депрессивным расстройством, особенно учитывая тот факт, что повышение уровня глюкокортикоидов, которое наблюдается у больных депрессией, снижает уровень ВБКБ и скорость нейрогенеза, что ведет в свою очередь к ретракции дендритов [58].
В других участках мозга наблюдаются иные взаимодействия между уровнем ВБКБ и наличием депрессивной симптоматики. Так, например, инфузия ВБКБ в вентральную тегментальную область приводит к нарастанию депрессивного поведения [59]. Было показано, что хронический стресс увеличивает экспрессию ВБКБ в вентральной тегменталь-ной области и прилежащем ядре, а у мышей с нокдауном BDNF в вентральной тегментальной области наблюдается облегчение депрессивных проявлений вследствие хронической социальной изоляции. Полученные результаты позволяют предположить, что нарастание уровня ВБКБ в данных областях напрямую ассоциируется с пластическими изменениями, полученными в результате негативного опыта [59]. У грызунов с нокдауном по гену BDNF в вентральной тегментальной области отмечается увеличение аппетита [60]. Эти данные подтверждают модулирующее действие ВБКБ и его взаимосвязь с дофаминергиче-ской мезолимбической системой.
Из сказанного можно сделать вывод, что общее снижение экспрессии ВБКБ в мозге недостаточно для индукции депрессивного поведения у всех животных. На основании имеющихся данных возможно заключить, что анти- и продепрессивные эффекты ВБКБ зависят от того, в какой зоне мозга происходят изменения экспрессии гена BDNF и продукции самого нейротрофина.
Роль BDNF в механизме действия антидепрессантов
В клинической практике используется несколько групп антидепрессантов, основными из которых являются селективные ингибиторы обратного за-
хвата серотонина (СИОЗС), СИОЗС и норадрена-лина (СИОЗСН), трициклические антидепрессанты (ТЦА), ингибиторы моноаминоксидазы (иМАО), а также группа атипичных антидепрессантов. Анти-депрессантный эффект этих групп лекарств, согласно классической теории, основан на модулировании внеклеточного уровня моноаминов, в основном, серотонина и норадреналина (в случае атипичных антидепрессантов имеются также альтернативные механизмы действия). Эти антидепрессанты должны повышать внеклеточный уровень моноаминов достаточно быстро (в течение часов), но обычно улучшение состояния больного депрессией наступает через недели лечения. Кроме того, в работах по истощению запаса моноаминов и при наличии конститутивной активации обратного их захвата не было показано связи данных состояний с депрессивной симптоматикой [61]. Отсюда возникает предположение о существовании других механизмов, отвечающих за получение антидепрессантного ответа. Поскольку известно, что стресс влияет на механизмы нейропла-стичности, а это является одной из патофизиологических причин развития депрессии, в этом контексте естественно предположить, что механизмы действия антидепрессантов (во всяком случае длительные) связаны с ВБКБ [62]. В соответствии с нейротро-фической моделью депрессии усиление функции ВБКБ способствует защите нейронов гиппокампа от вызванных стрессом повреждений. Таким образом, ВБКБ и его рецепторы могут служить возможными мишенями действия при разработке новых групп антидепрессантов. Такие антидепрессанты смогут предотвращать вызванное стрессом уменьшение объема гиппокампа и обращать вспять этот процесс [63]. Обеспечивая защиту нейрогенеза у пациентов с высоким риском развития депрессии, можно предотвратить нейрональную атрофию и возможность про-грессирования развития болезни.
Хроническое введение антидепрессантов в течение 6 нед устраняло дефицит ВБКБ в гиппокампе и префронтальной зоне у экспериментальных животных, притом хронический стресс приводил к снижению экспрессии гена этого нейротрофина и его продукции [64]. Увеличение уровня ВБКБ наблюдается в ответ на введение различных классов антидепрессантов: ТЦА, СИОЗС, иМАО, применение электросудорожной терапии, физические нагрузки, тренировку когнитивных функций [65—67]. Данные по восстановлению продукции ВБКБ в ткани головного мозга были получены при исследовании постмортальных срезов мозга больных, которые умерли на момент проведения исследования. Уровень ВБКБ в сыворотке крови больных депрессией также восстанавливается при лечении антидепрессантами [6]. В свою очередь, у мышей с нарушением экспрессии ВБКБ или ТгкВ-рецепторов отсутствует реакция на проводимое лечение антидепрессантами [68].
Наконец, имеются данные, которые позволяют ассоциировать успех лечения теми или иными пре-
паратами с определенным генотипом. Colle и соавт. показали, что пациенты с генотипом Val/Val имеют больший ответ на терапию СИОЗС по сравнению с пациентами, имеющими хотя бы один аллель Met, а ответ на терапию СИОЗСН и ТЦА был выше в последней группе [69].
BDNF в качестве биомаркера в диагностике депрессии
Диагноз большого депрессивного расстройства, в основном, ставится на основе клинических проявлений и соответствующей оценке симптомов депрессии специалистом, в том числе проводимых с помощью шкал. В настоящее время нет общепринятых биомаркеров, которые являлись бы диагностическим критерием депрессивных расстройств, однако, на основании вышеописанных исследований имеет смысл описать текущие наработки в сфере изучения системы BDNF как потенциального диагностического и терапевтического индикатора [70].
Наиболее применимым в клинической практике может быть изучение сывороточных уровней BDNF. BDNF в сыворотке может иметь церебральный ге-нез, однако также возможна его продукция тромбоцитами [71]. Тем не менее возможен его транспорт через гематоэнцефалический барьер. На животных моделях пpодемонстрировано, что уровень BDNF в крови и мозге коррелируют между собой [72]. Эти данные очень важны для клинического применения: если уровни BDNF и мРНК BDNF в тканях мозга человека не могут использоваться в рутинной практике в качестве биомаркеров развития патологических состояний (использование уровней данных маркеров в ЦСЖ возможно, но затруднено), в то время как концентрации BDNF в периферической крови, которые коррелируют с уровнем нейротро-фина в мозге, могут.
В ряде клинических работ показано, что у пациентов с большим депрессивным расстройством нарушена концентрация BDNF в периферической крови, а проводимое лечение антидепрессантами и применение электросудорожной терапии приводит к нормализации этих показателей [71]. В качестве маркеров ответа на проводимое антидепрессантами лечение предлагается измерение уровня этого нейро-трофина в тромбоцитах, поскольку на фоне терапии данный показатель нормализовался раньше, чем сывороточный уровень BDNF [73].
Снижение сывороточного уровня BDNF не является чертой исключительно большого депрессивного расстройства, поскольку аналогичное изменение его показателей может наблюдаться и при иных психических расстройствах с депрессивной симптоматикой, например, при биполярном расстройстве [74]. Вместе с тем для депрессивной фазы биполярного расстройства были показаны более низкие сывороточные уровни BDNF, чем для большого депрессивного расстройства [75]. Регрессионная модель, построенная Xu и соавт., позволяла дифференцировать транзи-торное депрессивное состояние от истинной депрес-
сии у пожилых лиц на основе сывороточных уровней BDNF, интерлейкина-1р и кортизола [76].
Следует особо отметить, что изменения уровня BDNF в сыворотке и плазме крови не являются специфическими для большого депрессивного расстройства, но выявляются и в случае других психических и нейродегенеративных заболеваний. Можно предположить, что снижение уровня BDNF в периферической крови обусловлено общими патофизиологическими механизмами, характеризующимися снижением нейрональной пластичности.
В ряде работ последних лет показано, что BDNF pro-пептид, один из продуктов протеолитического созревания pro-BDNF в клетке, может оказаться полезным альтернативным биомаркером зрелой форме BDNF. Было продемонстрировано, что в спинномозговой жидкости больных большим депрессивным расстройством отношение концентрации BDNF pro-пептида к концентрации общего белка значимо ниже у мужчин, чем у женщин, и у пациентов с большим депрессивным расстройством, чем у здоровых [77]. Для сывороточных уровней pro-BDNF тенденция является обратной: у пациентов с большим депрессивным расстройством наблюдается повышение уровней pro-BDNF, сортилина и рецептора p75NTR и понижение зрелого BDNF и рецептора TrkB в сыворотке крови [78]. В другой работе были продемонстрированы сходные изменения, однако уровень TrkB был повышен [79]. Возможно также использование отношения зрелой формы BDNF к pro-BDNF, которое показало потенциал для дифференциальной диагностики между большим депрессивным расстройством и биполярном расстройстве (при большом депрессивном расстройстве данное соотношение было выше) [80]. В настоящее время прослеживается тенденция к изучению комбинации различных биомаркеров системы BDNF, однако, с учетом того, что не всегда выявляемые различия являются однонаправленными, требуются проведение исследований на крупных выборках и последующий мета-анализ результатов исследований.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Депрессия является сложным психическим и психосоматическим расстройством. Патофизиологические механизмы депрессии изучены еще не до конца, однако доклинические и клинические исследования показали, что это заболевание связано с нарушением адаптивной пластичности нервной системы. Согласно нейротрофической гипотезе депрессии BDNF и другие нейротрофины играют ключевую роль в механизме возникновения и развития заболевания, поскольку они регулируют нейрональную структуру и пластичность. Показано, что при депрессии происходят значительные изменения продукции зрелой формы BDNF, proBDNF, BDNF-pro-пептида в определенных зонах мозга. Так, при депрессии отмечается снижение уровня зрелой формы BDNF, TrkB, а также активности связанных с BDNF сигнальных
путей и возрастание экспозиции р75КТЯ рецепторов в гиппокампе и префронтальной коре. Кроме того, наблюдается нейрональная атрофия и утрата клеток гиппокампа. Роль ВБКБ в развитии депрессии подтверждается и корреляцией активности системы ней-ротрофина с проявлением клинических эффектов при проведении терапии антидепрессантами. Проводимое лечение приводит к ремиссии и тенденции к нормализации уровней ВБКЕ
Поскольку в целом ряде работ показано нарушение баланса уровней экспрессии гена BDNF и уровней самого белка ВБКБ в сыворотке и плазме крови больных большим депрессивным расстройством и другими психиатрическими заболеваниями, то естественно ожидать, что они могут служить и биомаркерами заболевания. К сожалению, ВБКБ не может быть специфическим биомаркером для постановки диагноза большого депрессивного расстройства, но он может являться индикатором снижения нейро-нальной пластичности, который наблюдается при многих психиатрических заболеваниях.
В последнее время на роль биомаркеров предлагаются другие белки, являющиеся результатами процессинга BDNF: pro-BDNF и BDNF pro-пептид. Поскольку известно, что pro-BDNF и BDNF pro-пептид оказывают негативный эффект на нейроны, стимулируя процессы долговременной депрессии и апоптоза, то можно предположить, что увеличение их сывороточных концентраций может быть ассоциировано с патогенезом депрессии.
Так как известно, что лечение антидепрессантами приводит к активации BDNF-TrkB сигналинга, изучение механизмов этого сигнального пути может оказаться полезным для скрининга, поиска и оценки
эффективности новых антидепрессантов.
* * *
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Schulz P.E., Arora G. Depression. Continuum (Min-neap Minn). 2015; 21 (3): 756-71. DOI: 10.1212/01. CON.0000466664.35650.b4.
2. Masi G., Brovedani P The hippocampus, neurotrophic factors and depression: possible implications for the pharmacotherapy of depression. CNS Drugs. 2011; 25 (11): 913-31. DOI: 10.2165/11595900-000000000-00000.
3. Mondal A.C., Fatima M. Direct and indirect evidences of BDNF and NGF as key modulators in depression: role of antidepressants treatment. Int J. Neurosci. 2019; 129 (3): 283-96. DOI: 10.1080/00207454.2018.1527328.
4. Uzun S., Kozumplik O., Topic R., Jakovljevic M. Depressive disorders and comorbidity: somatic illness vs. side effect. Psychiatr Danub. 2009; 21 (3): 391-8.
5. Novick D., Montgomery W., Vorstenbosch E., Moneta M.V, Dueñas H., Haro J.M. Recovery in patients with major depressive disorder (MDD): results of a 6-month, multinational, observational study. Patient Prefer Adherence. 2017; 11: 1859-68. DOI: 10.2147/ppa.S138750.
6. Björkholm C., Monteggia L.M. BDNF - a key transducer of antidepressant effects. Neurop-harmacology 2016; 102: 72-9. DOI: 10.1016/j. neuropharm.2015.10.034.
7. Pruunsild P., Kazantseva A., Aid T., Palm K., Timmusk T. Dissecting the human BDNF locus: bidirectional transcription, complex splicing, and multiple promoters. Genomics. 2007; 90 (3): 397-406. DOI: 10.1016/j.ygeno.2007.05.004.
8. Cattaneo A., Cattane N., Begni V., Pariante C.M., Riva M.A. The human BDNF gene: peripheral gene expression and protein levels as biomarkers for psychiatric disorders. Transl Psychiatry. 2016; 6 (11): e958. DOI: 10.1038/tp.2016.214.
9. Cortés-Mendoza J., Diaz de León-Guerrero S., Pedraza-Alva G., Pérez-Martinez L. Shaping synaptic plasticity: the role of activity-mediated epigenetic regulation on gene transcription. Int J. Dev Neurosci. 2013; 31 (6): 359-69. DOI: 10.1016/j. ijdevneu.2013.04.003.
10. Hing B., Sathyaputri L., Potash J.B. A comprehensive review of genetic and epigenetic mechanisms that regulate BDNF expression and function with relevance to major depressive disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2018; 177 (2): 143-67. DOI: 10.1002/ajmg.b.32616.
11. Egan M.F., Kojima M., Callicott J.H., Goldberg T.E., Kolachana B.S., Bertolino A., Zaitsev E., Gold B., Goldman D., Dean M., Lu B., Weinberger D.R. The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function. Cell. 2003; 112 (2): 257-69. DOI: 10.1016/s0092-8674(03)00035-7.
12. Binder D.K., Scharfman H.E. Brain-derived neurotrophic factor. Growth Factors. 2004; 22 (3): 123-31. DOI: 10.1080/08977190410001723308.
13. Song M., Martinowich K., Lee F.S. BDNF at the synapse: why location matters. Mol Psychiatry. 2017; 22 (10): 1370-5. DOI: 10.1038/mp.2017.144.
14. Matsumoto T., Rauskolb S., Polack M., Klose J., Kolbeck R., Korte M., Barde Y.A. Biosynthesis and processing of endogenous BDNF: CNS neurons store and secrete BDNF, not pro-BDNF Nat Neurosci. 2008; 11 (2): 131-3. DOI: 10.1038/nn2038.
15. Nagappan G., Zaitsev E., Senatorov V.V., Jr., Yang J., Hempstead B.L., Lu B. Control of extracellular cleavage of ProBDNF by high frequency neuronal activity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106 (4): 1267-72. DOI: 10.1073/pnas.0807322106.
16. Sasi M., Vignoli B., Canossa M., Blum R. Neurobiology of local and intercellular BDNF signaling. Pflugers Arch. 2017; 469 (5-6): 593-610. DOI: 10.1007/s00424-017-1964-4.
17. Begni V, Riva M.A., Cattaneo A. Cellular and molecular mechanisms of the brain-derived neu-rotrophic factor in physiological and pathological conditions. Clin Sci (Lond). 2017; 131 (2): 123-38. DOI: 10.1042/cs20160009.
18. Reichardt L.F Neurotrophin-regulated signalling pathways. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2006; 361 (1473): 1545-64. DOI: 10.1098/rstb.2006.1894.
19. Phillips C. Brain-Derived Neurotrophic Factor, Depression, and Physical Activity: Making the Neuroplastic Connection. Neural Plast. 2017; 2017: 7260130. DOI: 10.1155/2017/7260130.
20. Tsai S.J. Down-regulation of the Trk-B signal pathway: the possible pathogenesis of major depression. Med Hypotheses. 2004; 62 (2): 215-8. DOI: 10.1016/s0306-9877(03)00299-8.
21. Meeker R.B., Williams K.S. The p75 neurotrophin receptor: at the crossroad of neural repair and death. Neural Regen Res. 2015; 10(5): 721-5. DOI: 10.4103/1673-5374.156967.
22. Teng H.K., Teng K.K., Lee R., Wright S., Tevar S., Almeida R.D., Kermani P., Torkin R., Chen Z.Y., Lee F.S., Kraemer R.T., Nykjaer A., Hempstead B.L. ProBDNF induces neuronal apoptosis via activation of a receptor complex of p75NTR and sortilin. J Neurosci. 2005; 25 (22): 5455-63. DOI: 10.1523/ jneurosci.5123-04.2005.
23. Kraemer B.R., Snow J.P., Vollbrecht P, Pathak A., Valentine WM., Deutch A.Y., Carter B.D. A role for the p75 neurotrophin receptor in axonal degeneration and apoptosis induced by oxidative stress. J. Biol. Chem. 2014; 289 (31): 21205-16. DOI: 10.1074/jbc.M114.563403.
24. Mandel A.L., Ozdener H., Utermohlen V Identification of pro- and mature brain-derived neurotroph-ic factor in human saliva. Arch Oral Biol. 2009; 54
(7): 689-95. DOI: 10.1016/j.archoralbio.2009.04.005.
25. Marsden WN. Synaptic plasticity in depression: molecular, cellular and functional correlates. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013; 43: 168-84. DOI: 10.1016/j.pnpbp.2012.12.012.
26. Lisman J., Yasuda R., Raghavachari S. Mechanisms of CaMKII action in long-term potentiation. Nat Rev Neurosci. 2012; 13 (3): 169-82. DOI: 10.1038/ nrn3192.
27. Deogracias R., Espliguero G., Iglesias T., Rodriguez-Peña A. Expression of the neurotrophin receptor trkB is regulated by the cAMP/CREB pathway in neurons. Mol Cell Neurosci. 2004; 26 (3): 470-80. DOI: 10.1016/j.mcn.2004.03.007.
28. Harward S.C., Hedrick N.G., Hall C.E., Parra-Bueno P, Milner T.A., Pan E., Laviv T., Hempstead B.L., Yasuda R., McNamara J.O. Autocrine BDNF-TrkB signalling within a single dendritic spine. Nature. 2016; 538 (7623): 99-103. DOI: 10.1038/na-ture19766.
29. Mizui T., Ishikawa Y., Kumanogoh H., Lume M., Matsumoto T., Hara T., Yamawaki S., Takahashi M., Shiosaka S., Itami C., Uegaki K., Saarma M., Kojima M. BDNF pro-peptide actions facilitate hip-pocampal LTD and are altered by the common BDNF polymorphism Val66Met. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015; 112 (23): 3067-74. DOI: 10.1073/ pnas.1422336112.
30. Kumar A., Pareek V., Faiq M.A., Ghosh S.K., Kumari C. ADULT NEUROGENESIS IN HUMANS: A Review of Basic Concepts, History, Current Research, and Clinical Implications. Innov Clin Neurosci. 2019; 16 (5-6): 30-7.
31. Snapyan M., Lemasson M., Brill M.S., Blais M., Mas-souh M., Ninkovic J., Gravel C., Berthod F., Götz M., Barker P.A., Parent A., Saghatelyan A. Vasculature guides migrating neuronal precursors in the adult mammalian forebrain via brain-derived neuro-trophic factor signaling. J Neurosci. 2009; 29 (13): 4172-88. DOI: 10.1523/jneurosci.4956-08.2009.
32. Liu P.Z., Nusslock R. Exercise-Mediated Neurogenesis in the Hippocampus via BDNF. Front Neurosci. 2018; 12: 52. DOI: 10.3389/fnins.2018.00052.
33. Galväo R.P, Garcia-Verdugo J.M., Alvarez-Buylla A. Brain-derived neurotrophic factor signaling does not stimulate subventricular zone neurogenesis
in adult mice and rats. J. Neurosci. 2008; 28 (50): 13368-83. DOI: 10.1523/jneurosci.2918-08.2008.
34. Taliaz D., Stall N., Dar D.E., Zangen A. Knockdown of brain-derived neurotrophic factor in specific brain sites precipitates behaviors associated with depression and reduces neurogenesis. Mol Psychiatry. 2010; 15 (1): 80-92. DOI: 10.1038/mp.2009.67.
35. Lohoff F.W Overview of the genetics of major depressive disorder. Curr Psychiatry Rep. 2010; 12 (6): 539-46. DOI: 10.1007/s11920-010-0150-6.
36. Pittenger C., Duman R.S. Stress, depression, and neuroplasticity: a convergence of mechanisms. Neuropsychopharmacology 2008; 33 (1): 88-109. DOI: 10.1038/sj.npp.1301574.
37. Yu H., Chen Z.Y. The role of BDNF in depression on the basis of its location in the neural circuitry. Acta Pharmacol Sin. 2011; 32(1): 3-11. DOI: 10.1038/ aps.2010.184.
38. Zhu C., Xu J., Lin Y., Ju P., Duan D., Luo Y., Ding W., Huang S., Chen J., Cui D. Loss of Microglia and Impaired Brain-Neurotrophic Factor Signaling Pathway in a Comorbid Model of Chronic Pain and Depression. Front Psychiatry. 2018; 9: 442. DOI: 10.3389/fpsyt.2018.00442.
39. Ye Y., Wang G., Wang H., Wang X. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) infusion restored astro-cytic plasticity in the hippocampus of a rat model of depression. Neurosci Lett. 2011; 503 (1): 15-9. DOI: 10.1016/j.neulet.2011.07.055.
40. Rajkowska G., Stockmeier C.A. Astrocyte pathology in major depressive disorder: insights from human postmortem brain tissue. Curr Drug Targets. 2013; 14 (11): 1225-36. DOI: 10.2174/13894501113149990156.
41. Schröter K., Brum M., Brunkhorst-Kanaan N., Tole F., Ziegler C., Domschke K., Reif A., Kittel-Schneider S. Longitudinal multi-level biomarker analysis of BDNF in major depression and bipolar disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2020; 270 (2): 169-81. DOI: 10.1007/s00406-019-01007-y.
42. Duman R.S., Monteggia L.M. A neurotrophic model for stress-related mood disorders. Biol Psychiatry. 2006; 59 (12): 1116-27. DOI: 10.1016/j. biopsych.2006.02.013.
43. Dwivedi Y. Brain-derived neurotrophic factor: role in depression and suicide. Neuropsychiatr Dis Treat. 2009; 5: 433-49. DOI: 10.2147/ndt.s5700.
44. Ozan E., Okur H., Eker C., Eker O.D., Gönül A.S., Akarsu N. The effect of depression, BDNF gene val66met polymorphism and gender on serum BDNF levels. Brain Res Bull. 2010; 81 (1): 61-5. DOI: 10.1016/j.brainresbull.2009.06.022.
45. Liu L.L., Li J.M., Su W.J., Wang B., Jiang C.L. Sex differences in depressive-like behaviour may relate to imbalance of microglia activation in the hippocampus. Brain Behav Immun. 2019; 81: 188-97. DOI: 10.1016/j.bbi.2019.06.012.
46. Gyekis J.P, Yu W, Dong S., Wang H., Qian J., Kota P., Yang J. No association of genetic variants in BDNF with major depression: a meta- and gene-based analysis. Am J Med Genet B Neuropsychi-atr Genet. 2013; 162b (1): 61-70. DOI: 10.1002/ ajmg.b.32122.
47. Harrisberger F., Smieskova R., Schmidt A., Lenz C., Walter A., Wittfeld K., Grabe H.J., Lang U.E., Fusar-Poli P., Borgwardt S. BDNF Val66Met polymorphism and hippocampal volume in neuropsychiatric disorders: A systematic review and meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev. 2015; 55: 107-18. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2015.04.017.
48. Molendijk M.L., van Tol M.J., Penninx B.W., van der Wee N.J., Aleman A., Veltman D.J., Spinhoven P., Elzinga B.M. BDNF val66met affects hippocam-pal volume and emotion-related hippocampal memory activity. Transl Psychiatry. 2012; 2 (1): 74. DOI: 10.1038/tp.2011.72.
49. Zhang L., Li X.X., Hu X.Z. Post-traumatic stress disorder risk and brain-derived neurotrophic factor Val66Met. World J. Psychiatry. 2016; 6 (1): 1-6. DOI: 10.5498/wjp.v6.i1.1.
50. Gerritsen L., Tendolkar I., Franke B., Vasquez A.A., Kooijman S., Buitelaar J., Fernández G., Rijpkema M. BDNF Val66Met genotype modulates the effect of childhood adversity on subgenual anterior cingulate cortex volume in healthy subjects. Mol Psychiatry. 2012; 17 (6): 597-603. DOI: 10.1038/ mp.2011.51.
51. Hwang J.P., Tsai S.J., Hong C.J., Yang C.H., Lirng J.F., Yang Y.M. The Val66Met polymorphism of the brain-derived neurotrophic-factor gene is associ-
ated with geriatric depression. Neurobiol Aging. 2006; 27 (12): 1834-7. DOI: 10.1016/j.neurobio-laging.2005.10.013.
52. Hosang G.M., Shiles C., Tansey K.E., McGuffin P, Uher R. Interaction between stress and the BDNF Val66Met polymorphism in depression: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2014; 12: 7. DOI: 10.1186/1741-7015-12-7.
53. Verhagen M., van der Meij A., van Deurzen PA., Janzing J.G., Arias-Vasquez A., Buitelaar J.K., Franke B. Meta-analysis of the BDNF Val66Met polymorphism in major depressive disorder: effects of gender and ethnicity. Mol Psychiatry. 2010; 15 (3): 260-71. DOI: 10.1038/mp.2008.109.
54. Monteggia L.M., Barrot M., Powell C.M., Berton O., Galanis V., Gemelli T., Meuth S., Nagy A., Greene R.W., Nestler E.J. Essential role of brain-derived neurotrophic factor in adult hippocampal function. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101 (29): 10827-32. DOI: 10.1073/pnas.0402141101.
55. Schmidt H.D., Duman R.S. Peripheral BDNF produces antidepressant-like effects in cellular and behavioral models. Neuropsychopharmacology. 2010; 35 (12): 2378-91. DOI: 10.1038/npp.2010.114.
56. Sairanen M., Lucas G., Ernfors P., Castren M., Castren E. Brain-derived neurotrophic factor and antidepressant drugs have different but coordinated effects on neuronal turnover, proliferation, and survival in the adult dentate gyrus. J. Neurosci. 2005; 25 (5): 1089-94. DOI: 10.1523/ jneurosci.3741-04.2005.
57. Toda T., Gage F.H. Review: adult neurogenesis contributes to hippocampal plasticity. Cell Tissue Res. 2018; 373 (3): 693-709. DOI: 10.1007/s00441-017-2735-4.
58. Castren E., Kojima M. Brain-derived neurotrophic factor in mood disorders and antidepressant treatments. Neurobiol Dis. 2017; 97 (Pt B): 119-26. DOI: 10.1016/j.nbd.2016.07.010.
59. Nikulina E.M., Johnston C.E., Wang J., Hammer R.P., Jr. Neurotrophins in the ventral tegmental area: Role in social stress, mood disorders and drug abuse. Neuroscience. 2014; 282: 122-38. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2014.05.028.
60. Rios M. BDNF and the central control of feeding: accidental bystander or essential player? Trends Neurosci. 2013; 36 (2): 83-90. DOI: 10.1016/j. tins.2012.12.009.
61. Liu B., Liu J., Wang M., Zhang Y., Li L. From Serotonin to Neuroplasticity: Evolvement of Theories for Major Depressive Disorder. Front Cell Neurosci. 2017; 11: 305. DOI: 10.3389/fncel.2017.00305.
62. Duman R.S., Deyama S., Foga a M.V. Role of BDNF in the pathophysiology and treatment of depression: Activity-dependent effects distinguish rapid-acting antidepressants. Eur J. Neurosci. 2019. DOI: 10.1111/ejn.14630.
63. Zhang Y., Shi J., Li J., Liu R., Yu Y., Xu Y. Role of brain-derived neurotrophic factor in the molecular neurobiology of major depressive disorder. Transl Perioper Pain Med. 2017; 4 (1): 20-30.
64. Zhang Y., Gu F., Chen J., Dong W. Chronic anti-depressant administration alleviates frontal and hippocampal BDNF deficits in CUMS rat. Brain Res. 2010; 1366: 141-8. DOI: 10.1016/j.brain-res.2010.09.095.
65. Balu D.T., Hoshaw B.A., Malberg J.E., Rosenzweig-Lipson S., Schechter L.E., Lucki I. Differential regulation of central BDNF protein levels by antidepres-sant and non-antidepressant drug treatments. Brain Res. 2008; 1211: 37-43. DOI: 10.1016/j. brainres.2008.03.023.
66. Park H.S., Kim T.W., Park S.S., Lee S.J. Swimming exercise ameliorates mood disorder and memory impairment by enhancing neurogenesis, serotonin expression, and inhibiting apoptosis in social isolation rats during adolescence. J. Exerc Rehabil. 2020; 16 (2): 132-40. DOI: 10.12965/jer.2040216.108.
67. Damirchi A., Hosseini F., Babaei P. Mental Training Enhances Cognitive Function and BDNF More
Than Either Physical or Combined Training in Elderly Women With MCI: A Small-Scale Study. Am J Alzheimers Dis Other Demen. 2018; 33 (1): 20-9. DOI: 10.1177/1533317517727068.
68. Saarelainen T., Hendolin P., Lucas G., Koponen E., Sairanen M., MacDonald E., Agerman K., Haapasalo A., Nawa H., Aloyz R., Ernfors P., Castrén
E. Activation of the TrkB neurotrophin receptor is induced by antidepressant drugs and is required for antidepressant-induced behavioral effects. J. Neurosci. 2003; 23 (1): 349-57. DOI: 10.1523/jneuro-sci.23-01-00349.2003.
69. Colle R., Gressier F., Verstuyft C., Deflesselle E., Lépine J.P., Ferreri F., Hardy P., Guilloux J.P., Petit A.C., Fève B., Falissard B., Becquemont L., Corru-ble E. Brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism and 6-month antidepressant remission in depressed Caucasian patients. J. Affect Disord. 2015; 175: 233-40. DOI: 10.1016/j. jad.2015.01.013.
70. Hacimusalar Y., Eçel E. Suggested Biomarkers for Major Depressive Disorder. Noro Psikiyatr Ars. 2018; 55 (3): 280-90. DOI: 10.5152/npa.2017.19482.
71. Kishi T., Yoshimura R., Ikuta T., Iwata N. Brain-Derived Neurotrophic Factor and Major Depressive Disorder: Evidence from Meta-Analyses. Front Psychiatry. 2017; 8: 308. DOI: 10.3389/fpsyt.2017.00308.
72. Klein A.B., Williamson R., Santini M.A., Clemmensen C., Ettrup A., Rios M., Knudsen G.M., Aznar S. Blood BDNF concentrations reflect brain-tissue BDNF levels across species. Int J. Neuropsychop-harmacol. 2011; 14 (3): 347-53. DOI: 10.1017/ s1461145710000738.
73. Serra-Millàs M., López-Vilchez I., Navarro V, Galán A.M., Escolar G., Penadés R., Catalán R., Fañanás
L., Arias B., Gastó C. Changes in plasma and platelet BDNF levels induced by S-citalopram in major depression. Psychopharmacology (Berl). 2011; 216 (1): 1-8. DOI: 10.1007/s00213-011-2180-0.
74. Polyakova M., Stuke K., Schuemberg K., Mueller K., Schoenknecht P, Schroeter M.L. BDNF as a biomarker for successful treatment of mood disorders: a systematic & quantitative meta-analysis.
J. Affect Disord. 2015; 174: 432-40. DOI: 10.1016/j. jad.2014.11.044.
75. Fernandes B.S., Gama C.S., Kauer-SantAnna M., Lobato M.I., Belmonte-de-Abreu P., Kapczinski
F. Serum brain-derived neurotrophic factor in bipolar and unipolar depression: a potential adjunctive tool for differential diagnosis. J. Psychiatr Res. 2009; 43 (15): 1200-4. DOI: 10.1016/j. jpsychires.2009.04.010.
76. Xu Y., Yao S., Wei H., Zhu X., Yu M., Li Y. Application value of selected serum indicators in the differential diagnosis of geriatric depression and transient depressive state. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018; 14: 459-65. DOI: 10.2147/ndt.S152247.
77. Mizui T., Hattori K., Ishiwata S., Hidese S., Yoshida S., Kunugi H., Kojima M. Cerebrospinal fluid BDNF pro-peptide levels in major depressive disorder and schizophrenia. J. Psychiatr Res. 2019; 113: 190-8. DOI: 10.1016/j.jpsychires.2019.03.024.
78. Zhou L., Xiong J., Lim Y., Ruan Y., Huang C., Zhu Y., Zhong J.H., Xiao Z., Zhou X.F. Upregulation of blood proBDNF and its receptors in major depression. J. Affect Disord. 2013; 150 (3): 776-84. DOI: 10.1016/j. jad.2013.03.002.
79. Jiang H., Chen S., Li C., Lu N., Yue Y., Yin Y., Zhang Y., Zhi X., Zhang D., Yuan Y. The serum protein levels of the tPA-BDNF pathway are implicated in depression and antidepressant treatment. Transl Psychiatry. 2017; 7 (4): 1079. DOI: 10.1038/ tp.2017.43.
80. Zhao G., Zhang C., Chen J., Su Y., Zhou R., Wang F., Xia W., Huang J., Wang Z., Hu Y., Cao L., Guo X., Yuan C., Wang Y., Yi Z., Lu W., Wu Y., Wu Z., Hong W., Peng D., Fang Y. Ratio of mBDNF to proBDNF for Differential Diagnosis of Major Depressive Disorder and Bipolar Depression. Mol Neurobiol. 2017; 54 (7): 5573-82. DOI: 10.1007/s12035-016-0098-6.
Для цитирования: Шепелева И.И., Чехонин И.В., Чернышева А.А., Кардашова К.Ш., Возняковская Е.В., Гурина О.И. Роль мозгового нейротрофического фактора в патогенезе депрессивных расстройств. Молекулярная медицина. 2021; 19 (3): 8-16. https://doi.org/10.29296/24999490-2021-03-02
Поступила 22 сентября 2020 г.
For citation: Shepeleva I.I., Chekhonin I.V., Chernysheva A.A., Kardashova K.Sh., Voznyakovskaya E.V., Gurina O.I. The role of brain-derived neurotrophic factor in the pathogenesis of depressive disorders. Molekulyarnaya meditsina. 2021; 19 (3): 8-16 (in Russian). https://doi.org/10.29296/24999490-2021-03-02
