CC BY
17
Med. - 1977. - №86(6). - P. 820-821. 11 Vavricka S R, Brun L, Ballabeni P, Pittet V, Prinz Vavricka B M, Zeitz J, Rogler G, Schoepfer A M. Frequency and risk factors for extraintestinal manifestations in the Swiss inflammatory bowel disease cohort // Am J. Gastroenterol. - 2011. - №106(1). - P. 110-119.
А.Б. Джаппаркулова, Г.Ж. Садырханова, Ш.А. Темиркулова
К,ожа Ахмет Ясауи атындагы Халыцаралыц цазац-тур^ университет,Шымкент к
ЦАЗАЦСТАННЬЩ ЭР ТУРЛ1 АЙМАЦТАРЫНДА 1ШЕКТЩ ЦАБЫНУ АУРУЛАРЫНЬЩ ТАРАЛУЫ
ЖЭНЕ МЕДИКО-ЭЛЕУМЕТТ1К СИПАТТАМАСЫ. (КвП ОРТАЛЫЦТЫЦ ПОПУЛЯЦИОНДЫ Б1Р КЕЗЕЦД1К БАЦЫЛАУ ЗЕРТТЕУ1НЩ НЭТИЖЕЛЕР1)
ТYЙiн: ^a3ipri кезде элемде iшектiц ;абыну ауруларыныц даму жиiлiгiнiц арту тенденциясы тiркеледi. Ец жиi Еуропа мен Солтуслк Америкада таралган. Мундай айырмашылык;тыц болжам ce6e6i - тама;тану рационыыц эр тYрлiлiгi, элеуметтж-экономикалы; факторлар, сонымен ;атар дамыган елдердегi жогары дэрежелi диагностика. Iшектiц ;абыну аурулары Цазак;стан тургындары арасында жыл сайын артуда. Ма;алада ЦР-ныц эр тYрлi айма;тарында iшектiц ;абыну ауруларына медико-элеуметтiк сипаттама берiлiп, кеп орталы;ты; популяционды бiр кезецдiк ба;ылау зерттеулершде таралу жиiлiгi сипатталган. ТYЙiндi сездер: iшектiц ;абыну аурулары, таралуы, медико-элеуметтж сипаттама.
A.B. Dzhapparkulova, G.Zh. Sadyrkhanova, Sh.A. Temirkulova
Ahmet Yassawi International Kazakh - Turkish University Kazakhstan, Shymkent
PREVALENCE AND MEDICAL AND SOCIAL CHARACTERISTICS OF INFLAMMATORY BOWEL
DISEASES IN VARIOUS REGIONS OF KAZAKHSTAN (RESULTS OF MULTICENTER POPULATION-BASED ONE-STAGE OBSERVATIONAL STUDY)
Resume: Currently, there is a tendency in the world to increase the frequency of inflammatory bowel diseases (IBD). They are most widespread in Europe and North America. Suggested causes of such differences, different diet, socio-economic factors, as well as a higher level diagnosis of the disease in more developed countries. The number of GCS among the population of Kazakhstan is growing every year. The article describes the results of a multicenter population-based one-time observation study, which revealed the prevalence, given the medical and social characteristics of the GCS in different regions of Kazakhstan. Keywords: inflammatory bowel disease, prevalence, medical and social characteristics
УДК 616.34-008.1:615.03
А.Б. Джаппаркулова
Международный казахско-турецкий университет имени Ходжи Ахмеда Ясави
РОЛЬ МОНИТОРИНГА МЕТАБОЛИЗМА АНТИЦИТОКИНОВЫХ ПРЕПАРАТОВ В ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА
(ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР)
Новое направление современного здравоохранения - персонализированная медицина (ПМ) ПМ учитывает генетическую программу отдельного человека, включает анализ метаболизма лекарственного препарата, иммунный ответ, существенно влияющие на специфику ответа организма в целом на тот или иной препарат, а также мониторинг лечения посредством биомаркеров. В статье показана актуальность применения генетических и микробиологических исследований, мониторинга концентрации в крови генно-инженерных биологических препаратов и уровня антител к ним в качестве предикторов эффективности терапии у каждого из больных воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК).
Ключевые слова: воспалительные заболевания кишечника, генно-инженерные биологические препараты, персонализированная медицина, трансплантация фекальной микрофлоры
Конец ХХ в. ознаменовался рядом крупнейших достижений молекулярной и клеточной биологии, открывающих широкие перспективы для создания эффективных биомедицинских технологий, которые позволят решить проблему лечения ряда тяжелых заболеваний и реализовать на практике суть нового направления современного здравоохранения - персонализированной медицины (ПМ). ПМ представляет собой совокупность основанных на индивидуальных особенностях пациента методов профилактики, диагностики и лечения болезней. К ним относят генетические, эпигенетические, транскриптомные, протеомные, метаболомные и метагеномные маркеры, а также совокупность фенотипических признаков организма пациента в целом и его отдельных тканей или клеток.
Развитие ПМ может стать существенным фактором преодоления негативных эффектов использования лекарственных препаратов, позволяющим оптимизировать стратегию индивидуального лечения. Основу ПМ составляют шесть технологий и подходов: молекулярная диагностика, в особенности определение полиморфизма по единичным нуклеотидам (ПЕН), интеграция диагностики и лечения, мониторинг лечения, фармакогеномика, фармакогенетика и фармакопротеомика [1]. По своей сути это обычные терапевтические подходы, но примененные с учетом индивидуальных особенностей конкретного больного. Терапия воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) является областью, в которой наиболее наглядно можно показать важность применения
персонализированных подходов.
Понятие о терапевтическом лекарственном мониторинге возникло на основании наблюдений о разном ответе пациентов на одно и то же лечение с целью выбора правильной индивидуальной дозировки лекарства и снижения риска развития его побочных эффектов. Фактически именно с терапевтического лекарственного мониторинга и началась практика ПМ как самостоятельного направления в медицине [2].
В настоящее время рекомендовано проведение терапевтического лекарственного мониторинга для ряда препаратов, включая цитостатики, аминогликозидные антибиотики, антицитокиновые препараты [3]. В арсенале врачей, занимающихся лечением ВЗК, множество доступных методов исследования, которые помогают правильно оптимизировать эффективность препаратов и уменьшить их токсичность. Целесообразным считают проведение терапевтического лекарственного мониторинга при лечении БК и ЯК хорошо известными антицитокиновыми препаратами (ИФЛ, адалимумаб - АДА) [4, 5] и препаратами нового поколения (ведолизумаб) [6].
Стандартная иммуносупрессивная терапия ВЗК включает, в первую очередь, тиопурины (азатиоприн - АЗА, 6-меркаптопурин - 6-МП), которые назначают пациентам с ЯК и БК с целью избавления от необходимости длительного использования глюкокортикостероидов (ГКС).
Лекарственный мониторинг очень важен в терапии пациентов, принимающих тиопурины (АЗА и 6-МП), поскольку это помогает уменьшить такие побочные эффекты, как миелосупрессия и гепатотоксичность. Относительные концентрации метаболитов АЗА определяются в существенной степени активностью фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ). При назначении АЗА в США рекомендуется проводить генетический тест на дефицит ТПМТ [7]. У пациентов с высокой активностью ТПМТ метаболит 6-метилмеркаптопурин (6-ММП) образуется в большем количестве, тогда как при низкой активности ТПМТ в большем количестве образуется метаболит 6-тиогуанина (6-ТГН). Более высокий уровень 6-ТГН связывается с большей эффективностью терапии, но также и с большей частотой лейкопении. Кроме того, предполагается взаимосвязь между высоким уровнем 6-ТГН и развитием гепатотоксичности [8]. До начала терапии тиопуринами необходимо провести анализ активности фермента ТПМТ, который является очень важным в пути метаболизма АЗА, так как есть данные о том, что этот анализ предопределяет возможную миелосупрессию более точно, чем анализ генотипа. На самом деле, по данным литературы, корреляция между генотипом и активностью фермента достаточно низкая и составляет 65% [9]. Исключением может быть пациент, который недавно получал трансфузию эритроцитарной массы, в данном случае генотип ТПМТ может быть более точным [10]. Средняя активность фермента ТПМТ в целом связана с увеличением эффективности и обычно требует более низких доз, так как у пациентов определяется более высокий уровень активного метаболита 6-ТГН [11]. После инициации терапии измерение метаболитов тиопуринов нуклеотида 6-ТГН и 6-ММП важно по многим причинам. Показано, что уровень 6-ТГН в эритроцитах выше, чем 230 пмоль/8- 108, может служить критерием эффективности терапии 6-ММП [12]. Однако сверхвысокий его уровень (выше 400 пмоль/8*108 в эритроцитах) связан с высоким риском миелосупрессии. Уровень 6-ММП можно измерять для прогнозирования риска гепатотоксичности, критерием которой является рост значения 6-ММП выше 5700 пмоль/8-108 [13]. Тем не менее, следует отметить, что большинство пациентов с уровнем 6-ММП около 5700 пмоль/8- 108 не имеют гепатотоксических реакций. Следовательно, необходимо оценивать метаболиты индивидуально у каждого пациента.
У пациентов, не отвечающих на терапию тиопуринами, эскалация дозы приводит к гепатотоксичности в 24% случаев, при этом средний уровень 6-ММП выше, чем 12 000 пмоль/8- 108, а средний уровень 6-ТГН остается
субтерапевтическим. В таких случаях предпочтительно комбинировать низкую дозу АЗА с аллопуринолом в дозе 100 мг, что поможет «переключить» метаболизм 6-МП на 6-ТГН [14].
В последних исследованиях показано, что пациенты с соотношением 6-ММП: 6-ТГН от 12:1 до 20:1 хорошо переносят терапию при добавлении аллопуринола. Эти исследования в основном проведены у больных, получающих монотерапию тиопуринами. При лечении пациентов, получающих комбинированную терапию тиопуринами и биологическими препаратами, возникает вопрос о том, необходим ли терапевтический уровень 6-ТГН для повышения минимальной терапевтической концентрации биологических препаратов. Недавно A.J. Yarur и соавт. [15] обнаружили, что у пациентов, получающих комбинированную терапию тиопуринами и ИФЛ, пороговый критерий уровня 6-ТГН, необходимый для увеличения дозы ИФЛ, должен превышать 125 пмоль/8- 108. Это устраняет необходимость повышения концентрации 6-ТГН до терапевтического уровня.
В настоящее время в стратегии терапии ВЗК широкое распространение получили генно-инженерные
биологические препараты (ГИБП). К ГИБП относятся: ИФЛ, АДА, цертолизумаба пэгол, голимумаб и ведолизумаб. На концентрацию ГИБП в крови могут влиять следующие индивидуальные факторы пациента: масса тела, прием иммуномодуляторов, уровень АТ к препарату, уровень альбумина и активность ВЗК. В идеале эти факторы необходимо учитывать при определении исходной дозы анти-ФНО-препарата, как показано на примере ТПМТ. Например, индукционный курс АДА еженедельно обеспечивает значительно более высокий уровень ремиссии, чем стандартная схема его дозирования каждые 2 нед у больных БК с исходно высоким уровнем С-реактивного белка (СРБ), но не приводит к более частому достижению ремиссии у пациентов с менее высоким СРБ [16]. Таким же образом исходно высокий уровень СРБ предопределяет ответ на высокую дозу ИФЛ [17].
Длительный опыт применения ИФЛ показывает, что до 1/3 больных ВЗК не отвечают на антицитокиновую терапию, а у части больных, регулярно и длительно получающих ИФЛ в стандартной дозе 5 мг/кг массы тела, развиваются резистентные к нему формы ВЗК. У 20-30% больных не удается достичь клинического улучшения по причине или первичной, или вторичной неэффективности вследствие приобретенной лекарственной резистентности. Повышение дозы анти-ФНО-препарата требуется 23-46% больных ВЗК через 12 мес от начала терапии, а в 5-13% случаев возникает необходимость отмены препарата по причине вторичной неэффективности [18, 19].
Вторичная неэффективность анти-ФНО-терапии напрямую связана с иммуногенностью ГИБП. В многочисленных клинических исследованиях продемонстрировано, что все ГИБП обладают иммуногенностью, не зависящей от структуры молекулы ингибиторов ФНО-б [20]. Лекарственный мониторинг, который изучался при лечении ИФЛ и АДА, включает в себя как измерение концентрации препарата в крови, так и выявление наличия АТ к нему. У пациентов с содержанием оптимального уровня ИФЛ достоверно чаще наступает клиническая ремиссия. Концентрация, при которой можно прогнозировать ответ на терапию, составляет от 1,4 до 12 мкг/мл [21]. Для АДА пороговое значение, позволяющее прогнозировать ремиссию с учетом СРБ, находится в пределах 5-5,9 мкг/мл или 4,9-7,5 мкг/мл с учетом заживления слизистой оболочки [СО] [22]. Однако гистологическая ремиссия может требовать даже более высокой концентрации АДА [22]. В I и II исследованиях CLASSIC [Клиническая оценка безопасности и эффективности АДА при индукционной терапии БК) отмечен широкий диапазон концентраций АДА у некоторых пациентов при наличии значительного перекреста между пациентами, ответившими и не ответившими на терапию [23]. Различия пороговых значений могут оказывать разное влияние на прогнозирование ответа на терапию и отражать
гетерогенность в определении такого ответа. Различия можно объяснить и погрешностями в оценке критериев клинической, эндоскопической и гистологической ремиссии. Время измерения концентрации препарата также может влиять на его способность прогнозировать ответ, так как остаточная (минимальная) концентрация более точно предопределяет клиническую ремиссию, чем максимальная концентрация [24]. Так, оказалось, что концентрацию ИФЛ, измеренную на 4-й неделе, можно использовать для прогнозирования минимальных пороговых его уровней [25]. Врач может определить концентрацию препарата достаточно рано для того, чтобы отрегулировать дозу, вместо того чтобы ждать остаточных (минимальных) значений. Вследствие этого высокая концентрация ИФЛ (>22,5 мкг/мл), измеренная на 2-й неделе индукции, позволяет прогнозировать краткосрочное заживление СО кишечника [26]. Таким образом, в общих чертах, для индукции заживления СО необходимы более высокие уровни ИФЛ в крови. При этом можно измерить данный показатель во время индукционного курса, а не ждать потери ответа.
Информация, полученная о лекарственном мониторинге анти-ФНО-препаратов, может быть применима и к терапии другими моноклональными АТ при ВЗК. Исследования ведолизумаба показали, что более высокие минимальные (остаточные) уровни приводят к более высокой частоте клинического ответа и ремиссии у пациентов с ЯК и БК [6]. Хотя в настоящее время коммерческий анализ для измерения концентрации ведолизумаба в сыворотке не доступен, в будущем тактика лечения больных ВЗК ведолизумабом может определяться посредством мониторинга уровня препарата с целью достижения оптимального ответа на терапию.
Низкий уровень анти-ФНО-препаратов в крови связан с появлением АТ к ним [27]. Антитела к ИФЛ и АДА повышают выведение препарата и тем самым снижают его концентрацию в сыворотке, повышают активность заболевания и потерю терапевтического ответа. Предотвратить образование АТ можно более активным лекарственным мониторингом. Так, измерение остаточного уровня ИФЛ на 14-й неделе терапии помогает прогнозировать долгосрочные результаты [28], поскольку позволяет оптимизировать дозу и повысить вероятность длительной ремиссии [29, 30].
При наличии данных о концентрации препарата в сыворотке у каждого пациента и антител к ИФЛ/АДА врач может принимать соответствующие решения о терапии. При субтерапевтическом уровне препарата в сыворотке и отсутствии АТ к нему эксперты предлагают или повысить дозу препарата, или уменьшить интервалы между его введениями. Согласно этой схеме, пациентов с выявленными АТ к ИФЛ/АДА можно перевести на другой анти-ФНО-препарат, так как большинство пациентов с АТ к АДА не отвечают на эскалацию дозы [30]. Однако N. Vande Casteele и соавт. [31] показали, что АТ к ИФЛ 28% больных могут быть транзиторными. Некоторые данные, в том числе и наши, также свидетельствуют о том, что введение мезенхимальных стромальных клеток (МСК) костного мозга, назначение иммуномодуляторов и оптимизация антицитокиновой терапии могут подавлять образование АТ к ИФЛ [32, 33].
Пациентам с терапевтическими уровнями препарата и отсутствием АТ к ИФЛ/АДА, но не ответившим на лечение, также разумно назначить другой класс препаратов [29]. В этих случаях интенсификация может способствовать успеху терапии. В действительности 70% пациентов с терапевтическим уровнем препарата в крови имели клинический ответ при интенсификации дозы [34]. Это свидетельствует о вариабельности возможных ответов пациентов на концентрацию ГИБП в крови. Отсутствие ответа, несмотря на терапевтический уровень препарата в сыворотке крови, может быть связан с высокой активностью ВЗК, поэтому необходима более высокая концентрация анти-ФНО-препарата в тканях [35]. Из сказанного следует, что интенсификация терапии с
учетом лекарственного мониторинга может привести к существенно более высокой частоте клинического ответа, более редким госпитализациям и уменьшению частоты обострений, по сравнению со схемой дозирования, основывающейся только на оценке клинического статуса пациента [36]. Кроме того, лекарственный мониторинг может быть полезен при оптимизации более эффективных схем лечения и позволяет индивидуально подходить к дозированию препарата.
Большинство исследований предикторов колэктомии проведены до широкого применения биологической терапии и циклоспорина и позволяют прогнозировать неэффективность ГКС. Так, частота стула >12 раз в сутки на 2-е сутки в/в гормональной терапии повышает риск колэктомии до 55% [29]. Если на 3-й день гормональной терапии частота стула превышает 8 раз в сутки или составляет от 3 до 8 раз в сутки и при этом уровень СРБ превышает 45 мг/л, вероятность колэктомии составляет 85% (так называемый Оксфордский индекс). На 3-й день также можно определить «Шведский индекс» по формуле: частота стула Ч 0,14 Ч уровень СРБ. Его значение >8 повышает вероятность колэктомии до 75%. Риск колэктомии также повышается в 5-9 раз при наличии гипоальбуминемии и лихорадки при поступлении, а также при отсутствии уменьшения частоты стула более чем на 40% за 5 дней в/в гормональной терапии. Наличие глубоких изъязвлений толстой кишки, на фоне которых остаточная СО определяется только в виде «островков», повышает риск колэктомии до 86-93%.
Эффективность ИФЛ существенно ниже у пациентов, у которых показания к антицитокиновой терапии возникли уже при первой атаке ЯК. Наличие обширных язвенных дефектов СО («островков СО») толстой кишки при колоноскопии до начала терапии ИФЛ с 80% точностью прогнозирует ее дальнейшую неэффективность [37], повышая риск колэктомии в 2,38-5,13 раза [38]. У пациентов с высоким риском колэктомии следует принимать индивидуальное решение о проведении терапии «второй линии» при помощи циклоспорина или ИФЛ либо о хирургическом лечении непосредственно после неэффективного курса в/в ГКС. В исследовании IBSEN в течение 10 лет проанализированы 464 пациента с ЯК, из которых 45 выполнена колэктомия. На основании проведенного методом множественной регрессии анализа создана прогностическая модель, позволяющая определить профиль пациента с ЯК с повышенным (более чем в 15 раз) риском колэктомии. Он включает: а) возраст больного с тотальным поражением толстой кишки менее 30 лет; б) СОЭ >30 мм/ч; в) потребность в ГКС при постановке диагноза [39].
В настоящее время заживление СО при ВЗК рассматривается как одна из ключевых конечных точек в клинических исследованиях, а достижение заживления СО в клинической практике - как реальная возможность изменить течение ВЗК и сохранить функции кишечника. Заживление СО как при ЯК, так и при БК достоверно связано с большей продолжительностью клинической ремиссии заболевания, более низкой частотой рецидивов, существенно меньшей частотой хирургических операций, более низким риском колоректального рака и более высоким качеством жизни. Выявление больных БК с повышенным риском последующих осложнений имеет важное значение для выбора противовоспалительной терапии. На основе исследовательского анализа разработана матричная модель риска для БК, помогающая прогнозировать осложненное течение заболевания через 5 и 10 лет после постановки диагноза.
Возраст в момент постановки диагноза, наличие/отсутствие ASCA, локализация поражения и потребность в системных ГКС были включены в матрицу прогнозирования течения заболевания на 5 лет. Вероятность поздних осложнений заболевания в этот период колебалась от 8,6 до 92,0% в зависимости от комбинации изучаемых предикторов. При этом у 48 из 132 пациентов (36%) с момента постановки диагноза за 5-летний период наблюдения развилась
осложненная БК. Десятилетняя матрица, также учитывающая возраст пациента в момент установления диагноза, наличие/отсутствие ASCA, локализацию поражения и потребность в ГКС, подтвердила вероятность поздних осложнений в диапазоне от 12,4 до 96,7%. На протяжении 10 лет 77 из 190 пациентов (41%) перенесли оперативное вмешательство по поводу БК [40]. К визуальным матрицам риска относят известные факторы, которые легко доступны в рутинной клинической практике. Эти результаты показывают, что при постановке диагноза БК может быть разработана индивидуальная схема лечения с целью снижения риска прогрессирования заболевания. Как только матрицы будут усовершенствованы и утверждены в других когортах пациентов, эта концепция матричной модели прогнозирования риска может получить широкое применение для ранней стратификации лечения больных БК.
БК не излечивается полностью ни после медикаментозного, ни после хирургического лечения. Даже при полном удалении всех макроскопически измененных отделов кишечника хирургическое вмешательство не приводит к полному исцелению. В течение 5 лет клинически значимый рецидив отмечается у 28-45% пациентов, а в течение 10 лет - у 36-61%, что диктует необходимость продолжения противорецидивной терапии после операции. К факторам, достоверно повышающим риск послеоперационного рецидива, относятся: курение, две и более резекции кишки или протяженные (>50 см) резекции тонкой кишки в анамнезе, перианальные поражения, пенетрирующий фенотип БК [41].
Серологические исследования давно применяются с целью диагностики ВЗК и могут быть полезны для прогнозирования исходов заболевания индивидуально в каждом случае. Известно, что ^А- и IgG-ASCA, АТ к флагеллину анти-А4^1а2 и FlaX дают возможность прогнозировать осложненное течение БК за долгие годы до установления диагноза[42]. М.С. Dubinsky и соавт. [43] показали, что в проспективной установленной когорте педиатрических пациентов частота пенетрирующей и стриктурирующей формы заболевания, а также необходимости оперативного лечения выше у больных с
высоким уровнем ASCA, белком наружной мембраны протеина С (анти-OmpC) и анти^ВМ-флагеллином [43]. Серологические исследования также могут прогнозировать послеоперационный рецидив БК. Например, при выявлении антинейтрофильных цитоплазматических АТ: ANCA, ASCA, анти-OmpC, анти-CBirl, анти-Д4^1а2 и анти-FlaX, положительного анти-FlaX или негативного ANCA можно предопределить более высокую частоту
послеоперационного рецидива БК [44].
В то время как серологические исследования могут быть полезны для прогнозирования фенотипа у больных БК, они, как правило, не имеют значения в прогнозировании ответа на анти-ФНО-терапию. Последний протеомный анализ сыворотки крови у пациента выявил, что уровни множества таких дополнительных мишеней, как аполипопротеин А1, аполипопротеин Е, комплемент С4В2, плазминоген, трансферрин сыворотки, бета-2-гликопротеин и кластерин, повышаются у пациентов со слабым ответом на терапию ИФЛ по сравнению с пациентами в ремиссии [45]. Хотя в настоящее время эти данные не применяются в рутинной клинической практике, информация о результатах серологических исследований может помочь врачу в выборе препарата или убедить его следовать более агрессивной стратегии в терапии ВЗК. Заключение
Стратегия терапии ВЗК совершенствуется путем оптимального применения препаратов с учетом выявления факторов риска агрессивного течения заболевания. Задачами проспективных исследований должны быть ответы на вопросы: какими препаратами и в какие периоды течения ВЗК следует ими пользоваться для достижения глубокой ремиссии с полным заживлением СО. Растущая осведомленность о генетических факторах и микробиоте в патогенезе ВЗК открывает перспективу для выявления факторов риска осложнений, повышения ответа на терапию и предотвращения ее побочных эффектов. В будущем терапия ВЗК будет включать множество персонализированных данных для того, чтобы более точно подобрать программу лечения и прогнозировать исходы заболевания у каждого пациента.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Personalized Medicine. In: Current Opinion in Molecular Therapeutics // Basel: Current Drugs. - 2002. - Vol.4(6). - P.548-558.
2 Steenholdt C, Brynskov J, Thomsen ОШ, Munck LK, Christensen LA, Pedersen G, Kjeldsen J, Ainsworth MA. Implications of infliximab treatment failure and influence of personalized treatment on patient-reported health-related quality of life and productivity outcomes in Crohn's disease // J Crohns Colitis. - 2015. - №9. - Р. 1032-1042.
3 Steenholdt C, Bendtzen K, Brynskov J, Thomsen ОШ, Munck LK, Christensen LA, Pedersen G, Kjeldsen J, Ainsworth MA. Changes in serum through levels of infliximab during treatment intensification but not in anti-infliximab antibody detection are associated with clinical outcomes after therapeutic failure in Crohn's disease // J Crohns Colitis. - 2015. - №9. - Р. 238-245.
4 Frederiksen MT, Ainsworth MA, Brynskov J, Thomsen ОШ, Bendtzen K, Steenholdt C. Antibodies against infliximab (IFX) are associated with de novo development of antibodies to adalimumab (ADL) and therapeutic failure in IFX-to-ADL switchers with inflammatory bowel disease // Inflamm Bowel Dis. - 2014. - №20. - Р. 1714-1721.
5 Steenholdt C, Frederiksen MT, Bendtzen K, Ainsworth MA, Thomsen ОШ, Brynskov J. Time course and clinical implications of development of antibodies against adalimumab in patients with inflammatory bowel disease // J Clin Gastroenterol. - 2016. - №50. - Р. 483-489.
6 Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis // N Engl J Med. - 2013. - №369. - Р. 699-710.
7 Ford LT, Berg JD. Thiopurine S-methyltransferase (TPMT) assessment prior to starting thiopurine drug treatment; a pharmacogenomic test whose time has come // J Clin Pathol. - 2010. - №63(4). - Р. 288-295.
8 Morales A, Salguti S, Miao С, et al. Relationship between 6-mercaptopurine dose and 6-thioguanine nucleotide levels in patients with inflammatory bowel disease // Inflamm Bowel Dis. - 2007. - №13. - Р. 380-385.
9 Winter JW, Gaffney D, Shapiro D, et al. Assessment of thiopurinemethyltransferase enzyme activity is superior to genotype in predicting myelosuppression following azathioprine therapy in patients with inflammatory bowel disease // Aliment Pharmacol Ther. -2007. -№25(9). - Р. 1069-1077.
10 Schwab M, Schaeffeler E, Marx C, Zanger U, Aulitzky W, Eichelbaum M. Shortcoming in the diagnosis of TPMT deficiency in a patient with Crohn's disease using phenotyping only // Gastroenterology. - 2001. - №121(2). - Р. 498-499.
11 Gardiner SJ, Gearry RB, Begg EJ, Zhang M, Barclay ML. Thiopurine dose in intermediate and normal metabolizers of thiopurinemethyltransferase may differ three-fold // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2008. - №6(6). - Р. 654-660.
12 Osterman MT, Kundu R, Lichtenstein GR, Lewis JD. Association of 6-thioguanine nucleotide levels and inflammatory bowel disease activity: a meta-analysis // Gastroenterology. - 2006. - №130(4). - Р. 1047-1053.
13 Yarur AJ, Abreu MT, Deshpande AR, Kerman DH, Sussman DA. Therapeutic drug monitoring in patients with inflammatory bowel disease
// World J Gastroenterol. - 2014. - №20(13). - Р. 3475-3484.
14 Sparrow MP, Hande SA, Friedman S, et al. Allopurinol safely and effectively optimizes tioguanine metabolites in inflammatory bowel disease patients not responding to azathioprine and mercaptopurine // Aliment Pharmacol Ther. - 2005. - №22(5). - Р. 441-446.
15 Yarur AJ, Kubiliun MJ, Czul F, et al. Concentrations of 6-thioguanine nucleotide correlate with trough levels of infliximab in patients with inflammatory bowel disease on combination therapy // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2015. - №13(6). - Р. 1118-1124.
16 Hendler SA, Cohen BL, Colombel JF, Sands BE, Mayer L, Agarwal S. Highdose infliximab therapy in Crohn's disease: clinical experience, safety, and efficacy // J Crohns Colitis. - 2015. - №9(3). - Р. 266-275.
17 Sandborn WJ, Colombel JF, D'Haens G, et al. Association of baseline C-reactive protein and prior anti-tumor necrosis factor therapy with need for weekly dosing during maintenance therapy with adalimumab in patients with moderate to severe Crohn's disease // Curr Med Res Opin. - 2013. - №29(5). - Р. 483-493.
18 Taxonera C, Olivares D, Mendoza JL, DHaz-Rubio M, Rey E. Need for infliximab dose intensification in Crohn's disease and ulcerative colitis // World J Gastroenterol. - 2014. - №20(27). - Р. 9170-9177.
19 Hiroz P, Vavricka SR, Fournier N, Safroneeva E, Pittet V, Rogler G, Schoepfer AM. Analysis of TNF-antagonist switch over time and associated risk factors in the Swiss Inflammatory Bowel Disease Cohort // Scand J Gastroenterol. - 2014. - №49(10). - Р. 1207-1218.
20 Billiert T, Rutgeerts P, et al. Targeting TNF-a for the treatment of inflammatory bowel disease // Expert Opin Biol Ther. - 2014. - №14(1). - Р. 75-101.
21 Bortlik M, Duricova D, Malickova K, et al. Infliximab trough levels may predict sustained response to infliximab in patients with Crohn's disease // J Crohns Colitis. - 2013. - №7(9). - Р. 736-743.
22 Yarur AJ, Jain A, Hauenstein SI, et al. Higher adalimumab levels are associated with histologic and endoscopic remission in patients with Crohn's disease and ulcerative colitis // Inflamm Bowel Dis. - 2016. - №22(2). - Р. 409-415.
23 Chiu YL, Rubin DT, Vermeire S, et al. Serum adalimumab concentration and clinical remission in patients with Crohn's disease // Inflamm Bowel Dis. - 2013. - №19(6). - Р. 1112-1122.
24 Vande Casteele N, Mould DR, Gils A, et al. Adequate trough concentrations and sustained TNF suppression early on during induction therapy with adalimumab predict remission in anti-TNF nanve Crohn's disease patients // Gastroenterology. - 2015. - №148(4). - Р. 854-855.
25 Hoekman DR, Lowenberg M, Mathot RA, et al. Non-trough IFX concentrations reliably predict trough level and accelerate dose-adjustment in Crohn's disease // Gastroenterology. - 2015. - №148(4). - Р. 107-110.
26 Papamichael K, Vande Casteele N, Billiet T, et al. Early therapeutic drug monitoring for prediction of short-term mucosal healing in patients with ulcerative colitis treated with infliximab // Gastroenterology. - 2015. - №148(4). - Р. 848-856.
27 Imaeda H, Takahashi K, Fujimoto T, et al. Clinical utility of newly developed immunoassays for serum concentrations of adalimumab and anti-adalimumab antibodies in patients with Crohn's disease // J Gastroenterol. - 2014. - №49(1). - Р. 100-109.
28 Cheifetz AS. Proactive therapeutic concentration monitoring of infliximab may improve outcomes for patients with inflammatory bowel disease: results from a pilot observational study // Inflamm Bowel Dis. - 2014. - №20(11). - Р. 1996-2003.
29 Vaughn BP, Martinez-Vazquez M, Patwardhan VR, Moss AC, Sandborn WJ, Singh N, Rosenthal CJ, Melmed GY, et al. Early infliximab trough levels are associated with persistent remission in pediatric patients with inflammatory bowel disease // Inflamm Bowel Dis. - 2014. -№20(10). - Р. 1708-1713.
30 Colombel JF, Feagan BG, Sandborn WJ, van Assche G, Robinson AM. Therapeutic drug monitoring of biologics for inflammatory bowel disease // Inflamm Bowel Dis. - 2012. - №18(2). - Р. 349-358.
31 Vande Casteele N, Gils A, Singh S, et al. Antibody response to infliximab and its impact on pharmacokinetics can be transient // Am J Gastroenterol. - 2013. - №108(6). - Р. 962-971.
32 Князев О.В., Парфенов А.И., Ручкина И.Н., Коноплянников А.Г., Сагынбаева В.Э., Ивкина Т.И. Новые возможности преодоления вторичной неэффективности антицитокиновой терапии у больных воспалительными заболеваниями кишечника // Терапевтический архив. - 2013. - №85(2). - С. 57-60.
33 Ben-Horin S, Waterman M, Kopylov U, et al. Addition of an immunomodulator to infliximab therapy eliminates antidrug antibodies in serum and restores clinical response of patients with inflammatory bowel disease // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2013. - №11(4). - Р. 444-447.
34 Vermeire S, Gabriels F, Ballet V, et al. The effect of dose escalation on trough levels in patients who lost response to infliximab // Gut. -2010. - №59(S3). - Р. 81-89.
35 Yarur AJ, Jain A, Sussman DA, et al. The association of tissue anti-TNF drug levels with serological and endoscopic disease activity in inflammatory bowel disease: the ATLAS study // Gut. - 2016. - №65(2). - Р. 249-255.
36 Kelly OB, O'Donnell S, Stempak JM, et al. Dose optimization of infliximab using therapeutic drug monitoring is more effective than dose optimization based on clinical assessment alone in patients with active inflammatory bowel disease // Gastroenterology. - 2015. -№148(4). - Р. 856-862.
37 Головенко А.О., Халиф И.Л., Головенко О.В., Веселов В.В. Предикторы эффективности инфликсимаба у больных с тяжелой атакой язвенного колита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2013. - №3. - С. 65-73.
38 Monterubbianesi R, Aratari A, Armuzzi A, et al. Infliximab three-dose induction regimen in severe corticosteroid-refractory ulcerative colitis: early and late outcome and predictors of colectomy // J Crohns Colitis. - 2014. - №8(8). - Р. 852-858.
39 Solberg IC, Hшivik ML, Cvancarova M, Moum B; IBSEN Study Group. Risk matrix model for prediction of colectomy in a population-based study of ulcerative colitis patients (the IBSEN study) // Scand J Gastroenterol. - 2015. - №50(12). - Р. 1456-1462.
40 Solberg IC, Cvancarova M, Vatn MH, Moum B; IBSEN Study Group. Risk matrix for prediction of advanced disease in a population-based study of patients with Crohn's Disease (the IBSEN Study) // Inflamm Bowel Dis. - 2014. - №20(1). - Р. 60-68.
41 Головенко АО, Халиф ИЛ, Головенко ОВ. Профилактика послеоперационных рецидивов болезни Крона // Колопроктология. -2012. - №4. - С. 40-48.
42 Choung RS, Stockfisch TP, Princen F, et al. Longitudinal status of serological markers predict Crohn's disease phenotype before diagnosis: a "PREDICTS" study // Gastroenterology. - 2015. - №148(4). - Р. 22-28.
43 Dubinsky MC, Kugathasan S, Mei L, et al; Western Regional Pediatric IBD Research Alliance; Pediatric IBD Collaborative Research Group; Wisconsin Pediatric IBD Alliance. Increased immune reactivity predicts aggressive complicating Crohn's disease in children // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2008. - №6(10). - Р. 1105-1111.
44 Hamilton AL, Kamm MA, Selvaraj F, et al. Serological antibodies for the prediction of post-operative recurrent Crohn's disease results from the POCER study // Gastroenterology. - 2015. - №148(4). - Р. 116-121.
45 Gazouli M, Anagnostopoulos AK, Papadopoulou A, et al. Serum protein profile of Crohn's disease treated with infliximab // J Crohns Colitis. - 2013. - №7(10). - Р. 461-470.
А.Б. Джаппаркулова
К,ожа Ахмет Ясауи атындагы Халыцаралыц цазац-тур^ университет, Шымкент ц
1ШЕКТЩ ЦАБЫНУ АУРУЛАРЫНЬЩ ДЭР1Л1К ТЕРАПИЯСЫНДАГЫ АНТИЦИТОКИНД1К ПРЕПАРАТТАРДЬЩ
МЕТАБОЛИЗМ МОНИТОРИНГ1НЩ РОЛ1 (ЭДЕБИ ШОЛУ)
ТYЙiн: Цазiргi замангы денсаулы; са;таудыц жаца багыты - дербестендiрiлген медицина жеке адамныц генетикалы; багдарламасын есепке алады, оган дэрiлiк препараттыц метаболизм анализу белгiлi бiр препарат;а организмнщ жауабыныц арнайылыгына эсер ететiн иммунды жауап,сонымен ;атар биомаркерлер ар;ылы емнщ мониторингi жатады. Ма;алада микробиологиялы; жэне генетикалы; зерттеулердi ;олданудыц, ;андагы гендж-инженерлж биологиялы; препараттардыц мониторинг концепциясы жэне шектщ ;абыну аурулары бар нау;астардагы терапияныц эффективтiлiк предикторлары ретiнде антиденелердщ децгейiнiц мацыздылыгы кврсетiлген.
ТYЙiндi сездер: iшектiц ;абыну аурулары, гендiк-инженерлiк биологиялы; препараттар, дербестендiрiлген медицина, фекальдi микрофлора трансплантациясы
A.B. Dzhapparkulova
Ahmet Yassawi International Kazakh - Turkish University Kazakhstan, Shymkent
THE ROLE OF MONITORING THE METABOLISM OF ANTICYTOKINE AGENTS IN MEDICINAL THERAPY OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASES (LITERATURE REVIEW)
Resume: New direction of modern health care - personalized medicine (PM) PM takes into account the genetic program of an individual, includes analysis of the drug metabolism, the immune response, significantly affecting the specific response of the organism as a whole to a particular drug, as well as monitoring treatment through biomarkers. The article shows the relevance of the use of genetic and microbiological research, monitoring the concentration of genetically engineered biological preparations in the blood and the level of antibodies to them as predictors of the effectiveness of therapy in each of the patients with inflammatory bowel disease (IBD). Keywords: inflammatory bowel disease, genetically engineered biological preparations, personalized medicine, transplantation of fecal microflora
