CC BY
107Лекции и обзоры
Биологическая терапия при воспалительных заболеваниях кишечника
И.Л. Кляритская, Е.И. Стилиди, Е.В. Максимова, И.А. Иськова
Biological therapy for inflammatory bowel diseases
I.L. Kliaritskaia, E.I. Stilidi., E.V. Maksimova, I.A. Iskova
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Медицинская академия имени С.И. Георгиевского, г. Симферополь
Ключевые слова: воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, биологическая терапия
Резюме
Биологическая терапия при воспалительных заболеваниях кишечника
И.Л. Кляритская, Е.И. Стилиди, Е.В. Максимова, И.А. Иськова
Основные положения. За последнее десятилетие были достигнуты крупные успехи в лечении хронических воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), включающих болезнь Крона и язвенный колит. Развитие антагонистов TNF, признание прерывания активного оборота лимфоцитов в качестве эффективной стратегии лечения, подтверждение стоимости комбинированной терапии, а также необходимость, особенно для болезни Крона, лечения пациентов с высоким риском на ранних стадиях болезни являются основными фундаментальными концепциями, на которых будет строиться новое поколение алгоритмов лечения ВЗК. Новые концепции, которые будут продолжать развиваться и формировать алгоритм включают в себя повышенное внимание к персонализированной медицине (правильный препарат, правильная доза, подходящее время) и разработку новых терапевтических классов. В этой статье мы рассмотрим современное представление о последних данных относительно терапии ВЗК.
Заключение. Несколько новых методов лечения появляются для ВЗК. Тем не менее, потенциал позиционирования этих агентов в алгоритмах лечения трудно предсказать при отсутствии сравнительных исследований эффективности.
Ключевые слова: воспалительные заболевания кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, биологическая терапия
Кляритская Ирина Львовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского»; главный внештатный федеральный гастроэнтеролог по Республике Крым и г. Севастополю Министерства здравоохранения Российской Федерации. Контактная информация: [email protected], 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Стилиди Елена Игоревна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: [email protected], 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Максимова Елена Владимировна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: [email protected], 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Иськова Ирина Александровна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования Медицинской академии имени С.И. Георгиевского Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». Контактная информация: 295006, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Abstract
Biological therapy for inflammatory bowel diseases
I.L. Kliaritskaia, E.I. Stilidi., E.V. Maksimova, IA. Iskova
Summary. Important advances in the management of chronic inflammatory bowel diseases (IBD), consisting of Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis has been seen during the past decade. The development of TNF antagonists, the recognition of interrupting lymphocyte trafficking as an effective treatment strategy, confirmation of the value of combination therapy, and the need, particularly in CD, for the treatment of high-risk patients early in the disease course are all fundamental concepts upon which the next generation of IBD treatment algorithms will be built. Emerging concepts that will continue to evolve and shape the field include an increased emphasis on personalized medicine (right drug, right dose, right time) and the development of new therapeutic classes. In this article, we review the clinical data and provide some insights into recent data regarding IBD therapies.
Conclusion. Multiple new therapies are emerging for IBD; however, the potential positioning of these agents in treatment algorithms is difficult to predict in the absence of comparative effectiveness studies.
Keywords: inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease, biological therapy.
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) — группа хронических аутоиммунных заболеваний, поражающих желудочно-кишечный тракт; включает в себя язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), этиология которых на сегодняшний день не до конца установлена.
По уровню распространенности ВЗК значительно уступают другим гастроэнтерологическим заболеваниям, но по тяжести течения, частоте осложнений и летальности они занимают во всем мире одно из ведущих мест в структуре болезней желудочно-кишечного тракта.
Язвенный колит — хроническое заболевание, которое поражает только толстую кишку и никогда не распространяется на тонкую кишку. Исключение составляет состояние, обозначенное термином «ретроградный илеит», однако это воспаление носит временный характер и не является истинным проявлением ЯК [1].
Болезнь Крона (БК) - хроническое, рецидивирующее заболевание желудочно- кишечного тракта неясной этиологии, характеризующееся трансмураль-ным, сегментарным, гранулематозным воспалением с развитием местных и системных осложнений.
Базовой терапией для большинства пациентов с ЯК являются производные 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) [2]. Несмотря на то, что данные препараты могут быть эффективными и имеют сравнительно небольшое число побочных действий, многие пациенты не отвечают на эту терапию и им требуются назначение глюкокортикосте-роидов (ГКС). Больные с БК чаще всего нуждаются в лечении иммуносупрессорами — азатиоприном, 6-меркаптопурином, метотрексатом [3].
Пациентам с ЯК, у которых гормональная терапия оказывается неэффективной, выполняется колэктомия либо назначается терапия «второй линии», представленная до 1990-х годов лишь малоэффективными иммуносупрессорами, такими как азатиоприн или 6-меркаптопурин.
Стероидная терапия, несмотря на свою эффективность, часто вызывает нежелательные явления и не должна применяться для поддержания ремиссии [4]. Прием иммуносупрессоров сопряжен с риском развития инфекций, повышенным риском образования лимфом [5] и супрессией костного мозга [6].
Несмотря на значительный прогресс в изучении патогенеза воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и широкий спектр применяемых лечебных средств, терапия не всегда оказывается эффективной.
Особую озабоченность среди исследователей вызывает формирующаяся резистентность к проводимой терапии препаратами 5-АСК и глюкокортико-стероидами.
В настоящее время при резистентности, потере ответа или непереносимости стандартной терапии ВЗК в соответствии с Российскими и зарубежными рекомендациями применяются биологические препараты - ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа).
Отсутствие должного контроля за течением заболевания, наличие осложнений, в том числе, требующих оперативного вмешательства, приводящих к инвалидизации, обуславливают необходимость поиска новых средств терапии воспалительных заболеваний кишечника.
Разработка принципиально новой группы лекарственных средств - генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП) («biologic» agents) является одним из наиболее ярких достижений фармакотерапии воспалительных заболеваний кишечника. В настоящее время к ним относят несколько полученных биотехнологическим путем препаратов: моно-клональные антитела (мАТ) против определенных медиаторов, продуцируемых иммунокомпетентны-ми клетками, или «провоспалительных» цитоки-нов, рекомбинантные «противовоспалительные» цитокины и естественные ингибиторы цитокинов
(растворимые рецепторы, антагонисты).
ГИБП, совершившие революцию в терапии ВЗК, получают все более широкое распространение в лечении больных ЯК и болезнью Крона. В настоящее время в России зарегистрировано четыре ГИБП, являющихся анти-ФНО-а-препаратами, для лечения ЯК - инфликсимаб, голимумаб, адалимумаб и ведо-лизумаб.
Однако данная группа препаратов также не может обеспечить надежный контроль течения заболевания, как и стандартная терапия. Данные, полученные в ходе исследований, свидетельствуют об отсутствии ответа на индукционную терапию ингибитором ФНО- альфа у 30 % пациентов с ВЗК [7].
По данным крупных международных ретроспективных исследований у 61 % пациентов с язвенным колитом и у 56 % с болезнью Крона отмечался, как минимум, 1 показатель неэффективности первичной терапии ингибитором анти-ФНО-альфа уже в течение первых 2 лет. При этом наиболее часто встречались следующие, требующие дополнительных значимых финансовых вложений: необходимость в увеличении дозы или частоты введения препарата (26 % - ЯК, 20 % БК), добавление небиологического препарата: гормоны, иммуносупрессо-ры и др. (21 % - ЯК; 18 % БК) [8].
Инфликсимаб
Наибольший опыт применения инфликсимаба (ИФЛ) показывает, что, несмотря на высокую эффективность препарата, у части больных ВЗК (до 20-30 %) не удается достигнуть клинического улучшения (первичная неэффективность) или же у них развивается приобретенная лекарственная резистентность (вторичная неэффективность, вторичная потеря ответа). Потребность в интенсификации дозы составляет 3,9 % случая на пациента в месяц при ЯК и 1,4 % - при БК [9]. Вторичная потеря ответа на ИФЛ отмечается в 15 % случаев при ЯК [10]. При БК ежегодный риск потери ответа составляет 13 % для ИФЛ и 24 % для адалимумаба (АДА) [11,12].
Следует отметить, что на развитие вторичной потери ответа на антицитокиновую терапию влияют следующие причины: нерегулярность введения препарата, монотерапия моноклональными антителами, исходно высокий уровень ФНО-а и низкий уровень альбуминов, а также наличие антител к препарату [13].
Согласно последним исследованиям, в числе причин вторичной потери ответа могут быть активация оппортунистической инфекции [14], а также изменение патогенеза заболевания по мере его прогрессирования с уменьшением роли ФНО-а и сдвигом баланса в сторону других провоспалитель-ных цитокинов [13]. Вероятнее всего, вторичная неэффективность анти-ФНО-а-терапии напрямую связана с потенциальной иммуногенностью ГИБП, а образовавшиеся антитела к ГИБП могут снизить эффективность биопрепаратов и/или вызвать не-
благоприятные события. В многочисленных клинических исследованиях продемонстрировано, что все ГИБП обладают иммуногенностью, не зависящей от структуры молекулы ингибиторов ФНО-а [15]. Персонализированный мониторинг заболевания в целях улучшения его контроля, а также, учитывая высокую стоимость ингибиторов ФНО-а, мониторинг концентрации ИФЛ и антител к инфликсимабу позволят повысить экономический эффект от терапии ГИБП.
Путями преодоления вторичной неэффективности, в зависимости от остаточного уровня препарата в крови и наличия/отсутствия антител, являются: оптимизация терапии, включающая увеличение дозы препарата и сокращение интервалов между инфузиями; дополнительное назначение иммуно-супрессоров или переход на другой анти-ФНО-а-препарат [16].
В то же время в случае, если приходится прибегать к колэктомии, применение инфликсимаба повышает риск инфекционных послеоперационных осложнений и увеличивает продолжительность пребывания пациентов в стационаре после выполнения операции [17]. Это обстоятельство, а также высокая стоимость моноклональных антител заставляет многих исследователей искать факторы, позволяющие на раннем этапе, желательно до первого введения ИФМ, предсказать появление ответа на антицитокиновую терапию. Так, М. Ferrante в 2007 г. продемонстрировал, что вероятность удовлетворительного ответа существенно снижалась у пациентов старшего возраста [18], а по данным Y. Gonzalez-Lama, единственным фактором, влияющим на эффективность биологической терапии, является протяженность поражения толстой кишки [19].
Голимумаб
Голимумаб (ГЛМ) - полностью человеческое мо-ноклональное антитело к ФНО-а, обладающее высокой аффинностью к ФНО-а и стабильностью молекулы, что обеспечивает его высокую эффективность и более низкую иммуногенность. Препарат обладает таким же сродством к трансмембранному ФНО-а, как и все препараты, относящиеся к данной группе, но большим сродством к растворимому ФНО-а [20]. Голимумаб представляет собой антитела к ФНО-а и является полностью человеческим антителом, предназначенным для подкожного введения (в отличие от инфликсимаба, который вводится в/в). Препарат ранее был зарегистрирован для терапии ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита и псориатического артрита. ГЛМ одобрен для клинического использования в Евросоюзе и США в 2009 г., в России зарегистрирован в мае 2012 г.
В исследовании PURSUIT-SC больные ЯК, рефрактерные к стандартной терапии, были рандомизиро-ваны на группы, принимающие плацебо или ГЛМ, который назначался с целью индукции ремиссии
в 2-х режимах: в дозе 400 мг и 200 мг или 200 мг и 100 мг. Через 6 нед. терапии доля пациентов, достигших клинической ремиссии, среди получавших ГЛМ составила 17,8 %, а в группе плацебо - 6,4 %. Заживление слизистой на 6-й нед. наблюдалось у 45,1 и 28,7 % больных, соответственно [21]. Пациенты, ответившие на индукционную терапию ГЛМ, были рандомизированы в исследуемые группы по поддержанию ремиссии и получали в течение 52 нед. ГЛМ (50 мг или 100 мг каждые 4 нед.) или плацебо. В группе больных, принимающих ГЛМ, длительность ремиссии наблюдалась в 49,7% случаев, в группе плацебо - в 31,2 %, а достижение заживления слизистой - у 42,4 и 26,6 % больных, соответственно [21]. Высокая частота поддержания клинической ремиссии в группе плацебо (31%) объясняется особенностью дизайна исследования, согласно которому все пациенты группы плацебо получили индукцию ГЛМ и ответили на нее. Последующая отмена препарата и переход на плацебо позволили оценить безрецидивный период после проведения индукционного курса. Результаты показали, что при проведении только индукции без последующего поддерживающего курса ремиссия сохраняется в течение 6 мес. Следует также подчеркнуть уникальность дизайна этого исследования, предусматривавшего жесткий контроль эффективности ГЛМ, который включал 15 этапов промежуточной оценки (например, оценка эффективности ИФЛ в исследовании АСТ1 предполагала только 2 этапа, а в исследовании АСТ2 - 3 этапа). Этой особенностью объясняется не очень высокая, в сравнении с ИФЛ, частота заживления слизистой оболочки (45,1%). Анализировалась эффективность исследования, включая заживление слизистой оболочки, лишь у тех пациентов, кто продемонстрировал полный клинический ответ на всех 15 этапах оценки. Если пациент не удовлетворял критериям клинического ответа хотя бы на одном этапе оценки, то он не учитывался в финальном анализе эффективности.
Результаты этих исследований позволяют рекомендовать ГЛМ для лечения ЯК, поскольку он не только эффективен, но и удобен в применении и имеет хороший профиль безопасности [22]. До сих пор не проводились прямые исследования, сравнивающие эффективность ИФЛ и ГЛМ у больных ЯК. Преимущество ГЛМ перед ИФЛ (вводится внутривенно) заключается в облегченном режиме приема - подкожное введение, с интервалом в рамках поддерживающей терапии 4 нед. Кроме того, имеются данные о значительно более низкой имму-ногенности ГЛМ. При выборе биологического препарата для лечения ЯК рекомендуется учитывать вопросы стоимости терапии, пожелания пациента относительно способа введения, а также профиль безопасности и эффективности. Пациентов, не отвечающих на предшествующую терапию, рекомендуется переводить с одного анти-ФНО-а-препарата на другой. Если применение более двух анти-ФНО-а-препаратов не позволяет достичь адекватного
ответа и/или вызывает непереносимость, то рекомендуется переход на биологические препараты с другим механизмом действия [22].
Адалимумаб
Адалимумаб (АДА) является генно-инженерным моноклональным АТ к ФНО-а, состоящим полностью из человеческого белка, в отличие от химерного (25 % мышиного белка) ИНФ и соответствует по своему строению человеческому иммуноглобулину G1. Данное обстоятельство позволяет рассчитывать на менее выраженные по сравнению с ИНФ сенсибилизирующие свойства препарата. Так же как и ИНФ, АДА блокирует циркулирующий и уже связанный с клеточными рецепторами ФНО-а. Препарат вводится подкожно.
Эффективность АДА у больных язвенным колитом в настоящее время еще исследована недостаточно. Опубликованы лишь результаты нескольких исследований, показавших эффективность и безопасность АДА в лечении больных ЯК, не ответивших на лечение ИНФ [21].
Первым РКИ, доказавшим эффективность АДА в индукции ремиссии у больных БК, было исследование CLASSIC I (Clinical Assessment of Adalimumab Safety and Efficacy Studied as Induction Therapy in Crohn's Disease). Исследование включало группы больных, получающих разные дозы препарата. Общее количество больных со среднетяжелой и тяжелой БК, не получавших до этого ингибиторы ФНО-а, составило 299 человек. Больные были рандомизированы на 4 группы: первая получала 40/20 мг, вторая — 80/40 мг, третья — 160/80 мг, четвертая
— плацебо на 0-й и 2-й неделе, соответственно [22]. Первичным критерием эффективности было достижение ремиссии на 4-й неделе, определяемой как снижение индекса клинической активности БК (ИАБК) < 150 баллов. Частота достижения ремиссии на 4-й неделе в группах АДА 40/20, 80/40, 160/80 мг составила 18 % (р = 0,36), 24 % (р = 0,06) и 36 % (р = 0,001), соответственно, в группе плацебо — 12% (достоверность разницы частоты по сравнению с группой плацебо). АДА превосходил плацебо в индукции ремиссии у больных со среднетяжелой и тяжелой БК, не получавших до этого ингибиторы ФНО-а. Режим терапии 160/80 мг приводит к наиболее выраженному клиническому ответу. В этой группе у 50% больных отмечено снижение ИАБК на 100 баллов, а у 59 % — на 70 баллов. Поддерживающее лечение 275 больных, принимавших участие в исследовании CLASSIC I, были включены в исследование CLASSIC II [23]. Они получали 40 мг на нулевой неделе (4-я неделя CLASSIC I) и на 2-й неделе. Больные, находящиеся в ремиссии как на 0-й (окончание CLASSIC I/начало CLASSIC II), так и на 4-й неделе, были рандомизированы на несколько групп. Первая получала 40 мг каждые 2 недели, вторая
— еженедельно, третья и четвертая группы получали плацебо в соответствующих режимах. Лечение
продолжалось 56 недель. Из 55 больных, включенных в эту когорту, 79 % в 1-й группе и 83 % — во 2-й поддерживали ремиссию в течение 56 недель по сравнению с 44 %, получавших плацебо (различие достоверно p < 0,05). Больные из исследования CLASSIC I, которые не были в ремиссии, включались в открытое исследование и получали АДА 40 мг каждые 2 недели и при недостаточном эффекте — еженедельно. В открытой части исследования участвовали 204 человека, и 46 % из них были в клинической ремиссии на 56-й неделе. Таким образом, исследования CLASSIC I и CLASSIC II показали, что АДА способен вызывать и поддерживать клиническую ремиссию у больных со среднетяжелой и тяжелой БК, не получавших до этого анти-Т^-терапию.
В открытом исследовании CHARM (Crohn's trial of the fully Human antibody Adalimumab for Remission Maintenance) 854 больных со среднетяжелой и тяжелой БК получали АДА в дозе 80 мг на нулевой неделе и 40 мг на 2-й неделе (эти дозы подбирались до того, как стали известны результаты исследования CLASSIC I) [24]. Больные, ранее получавшие ИНФ, и в последующем проявили интолерантность к нему, либо оказались к нему резистентными, также включались в это исследование. Приблизительно 60 % больных ответили на лечение (снижение ИАБК не менее 70 баллов) на 4-й неделе. Эти больные были рандомизированы на три группы: первая в последующем получала 40 мг АДА каждые 2 недели, вторая — 40 мг препарата еженедельно, третья — плацебо. Первичным критерием эффективности исследования являлось достижение клинической ремиссии на 26-й и 56-й неделе среди больных, ответивших на лечение. На 26-й неделе 40 % больных 1-й группы, 47 % 2-й группы и 17 % в группе плацебо были в клинической ремиссии (р=0,001 по сравнению с плацебо, между двумя группами, получающими препарат в разных режимах, статической разницы не выявлено). На 56-й неделе доля больных, находившихся в клинической ремиссии, в 1-й группе составила 36 % больных, во второй — 41 %, в группе плацебо — лишь 12 % (р=0,001). Какого-либо различия эффективности препарата в индукции и подержании ремиссии между больными, не получавшими и получавшими до включения в исследование ИНФ, не выявлено.
В публикации, представленной Американской коллегией гастроэнтерологов (ACG) в 2006 г. по результатам проведенного подгруппового анализа исследования CHARM, показано, что АДА обладает сравнимой с ИНФ [25] эффективностью в отношении избавления от стероидозависимости. На 56-й неделе ремиссия без терапии стероидами (по крайней мере, в течение предшествующих 90 дней) наблюдалась достоверно чаще среди больных, получавших поддерживающее лечение АДА, по сравнению с плацебо (29 % против 5 %). Среди больных, включенных в исследование CHARM, 117 имели активные перианальные фистулы. Хотя дизайн этого исследования не предполагал специфической оцен-
ки больных с фистулами, тем не менее в исследовании получены следующие данные: у трети больных, получавших АДА, отмечено полное и длительное заживление фистул.
Colombel и соавт. (2007 г.) проанализировали долгосрочную эффективность АДА в отношении заживления фистул. Больные из исследования CHARM, имеющие фистулы, продолжали получать АДА в тех же режимах, что и в следовании CHARM, еще в течение 12 месяцев. Таким образом, больных, удовлетворявших критериям анализа, оказалось 70. Из них полное заживление фистул у 50% отмечено на отрезке 6 и 12 нед., у 56% — на отрезке 18 нед., у 60% — на отрезке 24 мес. Если учитывать больных с неполным заживлением фистул, то частота клинического ответа составила 64% на отрезке 6 нед., 59% — на отрезке 12 нед., 71% — на отрезке 18 и 24 мес. Раздельный анализ показал, что 40 больных с зажившими фистулами на конец исследования CHARM поддерживали зажившее состояние фистул в 79% случаев через 6 нед., и 76% — через 12 мес. Feagan и соавт. (2008) проанализировали данные исследования CHARM для оценки влияния АДА на частоту госпитализаций. Так, АДА достоверно снижал риск всех госпитализаций и связанных с БК среднем на 56% (для групп с режимом терапии еженедельно и через 2 недели) по сравнению с плацебо. Частота хирургических вмешательств также оказалась достоверно ниже при терапии АДА, чем плацебо: 0,4 - 0,8 случаев (при разных режимах терапии) против 3,8 на 100 больных соответственно (p < 0,05). До исследования CHARM результаты небольших исследований позволяли надеяться, что АДА может быть эффективен у больных, у которых развилась вторичная неэффективность ИНФ или интолерантность к нему [26,27]. Исследование CHARM показало, что АДА эффективен в поддержании ремиссии БК вне зависимости от того, проводится ли параллельно иммуносупрессивная терапия или имеется ли предшествующий опыт лечения ингибиторами ФНО-а [25].
Вопрос эффективности АДА у больных, которые перестали получать ИНФ по причине интоле-рантности или развития вторичной неэффективности к нему, был поставлен в РКИ под названием GAIN (Gauging Adalimumab efficacy in Infliximab Nonresponders) [28]. В исследование было включено 325 больных с тяжелой или среднетяжелой БК. Больные получали АДА по схеме: 160 мг на нулевой неделе, далее 80 г через 2 недели, вторая группа получала плацебо. Первичной конечной точкой являлось достижение ремиссии, оценка проводилась на 4-й неделе. Из 301 больного, закончившего исследование, индукция ремиссии в группе АДА была достигнута у 21 % больных, у 7 % — в группе плацебо (p < 0,001). У 52% больных на 4-й неделе показано снижение активности болезни не менее чем на 70 баллов по шкале ИАБК, у 38% отмечено снижение активности — не менее 100 баллов по шкале ИАБК. В группе плацебо соответствующие показатели со-
ставили 34 % и 25 %, соответственно (р < 0,05). Какой-либо разницы по эффективности АДА у групп больных, потерявших способность отвечать на ИНФ или ставших интолерантными к нему, не отмечено. Эти данные противоречат данным, полученным при РА, которые указывают, что эффективность АДА выше у тех больных, которые стали интоле-рантными, нежели у тех, у которых предыдущий анти- ФНО-а стал неэффективен [29]. Несмотря на то что частота индукции ремиссии на 4-й неделе выглядит низкой, недавно опубликованные данные показывают, что частота достижения ремиссии увеличивается пропорционально продолжительности поддерживающего этапа лечения АДА [30]. На отрезке 6 и 12 нед. соответственно 57 и 40% больных среди ответивших на лечение АДА, но не достигших ремиссии на 4-й неделе, находились в клинической ремиссии. Таким образом, 4-недельный срок представляется слишком коротким для оценки клинической эффективности АДА у больных БК, имевших предшествующий опыт терапии ИНФ. В случае развития вторичной неэффективности АДА при режиме поддерживающего лечения 40 мг каждые 2 недели уменьшение интервала введения до одной недели восстанавливает действие препарата [31].
Ведолизумаб
В России зарегистрирован препарат антиинте-гринового действия - ведолизумаб. На данный момент это единственный препарат, имеющий среди показаний неадекватный ответ, неэффективность или непереносимость препаратов стандартной терапии и анти ФНО-альфа как при язвенном колите, так и при болезни Крона [32].
В рамках программы клинических исследований ведолизумаба было проведено 19 исследований с участием 3326 пациентов и здоровых добровольцев в 39 странах: 7 исследований 1 фазы с участием здоровых субъектов, 8 исследований 1Ь и 2 фазы с участием пациентов и 4 исследования (включая продолжающееся открытое исследование С13008) 3 фазы с участием пациентов со среднетяжелым или тяжелым активным язвенным колитом и болезнью Крона [32-40].
Эффективность ведолизумаба продемонстрирована при среднетяжелой и тяжелой активной болезни Крона [33]:
- в достижении клинической ремиссии: 15% пациентов (п=220), получавших ведолизумаб, достигли клинической ремиссии на 6 неделе терапии по сравнению с 7% пациентов (п=148) из группы плацебо (р<0,05); -39% пациентов (п=154), получавших ведолизумаб, достигли длительной клинической ремиссии на 52 неделе терапии по сравнению с 22% пациентов (п=153) из группы плацебо (р<0,001).
- в достижении и АБК - 100 ответа: 44% в группе ведолизумаба и 30% в группе плацебо (р=0,01);
- бесстероидную ремиссию на 52 неделе достигло в 2 раза больше пациентов при применении ведоли-
зумаба (32%; п=82), чем при применении плацебо (16%, п=82; р<0,05).
Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы 3 продемонстрировало терапевтическое превосходство ведолизумаба на 10-й неделе терапии в группе пациентов с болезнью Крона, у которых предыдущее лечение ингибиторами ФНО-альфа закончилось неудачей (доля пациентов в ремиссии возрастала до 26,6% при сравнении с 12,1% в группе плацебо (Р = 0,001) [34].
Помимо этого, среди пациентов с неудачей предшествовавшей терапии ингибиторами ФНОа на фоне терапии ведолизумабом доля пациентов с ИАБК-100 (снижение ИАБК более чем на 100 баллов по сравнению с исходным состоянием) на 6-й неделе лечения была выше, чем в группе плацебо (39,2% при сравнении с 22,3%; Р = 0,001; отношение рисков 1,8; 95% ДИ 1,2-2,5). Частота возникновения нежелательных явлений в группах была сопоставимой.
К настоящему времени в медицине накоплен большой опыт применения ведолизумаба, включая страны Европы, такие как Германия, Франция, Испания, Бельгия, Швеция, Ирландия, Греция, Нидерланды, и Соединенные штаты в Америки.
Результаты применения ведолизумаба в реальной клинической практике продемонстрировали эффективность, сопоставимую с данными, полученными в ходе клинических исследований, а в ряде случаев и более высокую эффективность. Так, применение ведолизумаба для индукционной терапии ВЗК позволило установить, что в группе пациентов с болезнью Крона клинический ответ на 6 неделе наблюдался у 67%, на 14 неделе - у 62% пациентов. В группе пациентов с язвенным колитом клинический ответ на 6 неделе наблюдался у 43%, на 14 неделе - у 58% (р<0,01) [41].
При изучении эффективности поддерживающей терапии ведолизумабом у пациентов с болезнью Крона бесстероидный ответ на 30 неделе наблюдался у 47%, бесстероидная ремиссия на 30 неделе
- у 31% пациентов. В группе пациентов с язвенным колитом бесстероидный ответ на 30 неделе наблюдался у 54%, бесстероидная ремиссия на 30 неделе
- у 39% пациентов [42].
Эндоскопическое заживление слизистой оболочки и гистологическая ремиссия наблюдались у 50 и 57% пациентов с язвенным колитом, улучшение эндоскопической и гистологической картины у 30 и 48% пациентов с болезнью Крона соответственно уже после 3 инфузии ведолизумаба [43].
Заключение
Лечение ингибиторами ФНО-а - значительный прогресс в лечении ВЗК. Формирование вторичной резистентности к наиболее изученному и широко применяемому препарату, ИНФ, или формирование непереносимости к нему, заставляющие отказываться от лечения после определенного периода
поддерживающем терапии, являются важной клинической проблемой в гастроэнтерологии. Крупные РКИ показывают эффективность адалимумаба, голимумаба и ведолизумаба у этих больных, независимо от причины отказа от лечения ИНФ.
Учитывая вышеизложенные данные следует сделать вывод, что решение о начале биологической терапии с того или другого препарата должно приниматься индивидуально в каждом конкретном случае, учитывая сопутствующую патологию и иммунологические механизмы формирования клинического ответа [44].
Литература
1. Ивашкин В. Т., Шелыгин ЮА., Абдулганиева Д.И. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению взрослых больных язвеннъгм колитом // РЖГГК.- 2015, № 1,- С. 48-65.
2. Gisbert J.P., Gomollon F., Mate J., et al. Role of 5-aminosalicylic acid (5-ASA) in treatment of inflammatory bowel disease: a systematic review. Dig Dis Sci 2002;47:471-88.
3. Baumgart D.C., Sandborn W.J. Inflammatory bowel disease: clinical aspects and established and evolving therapies. Lancet 2007; 369:1641-57
4. Irving P.M., Gearry R.B., Sparrow M.P., et al. Review article: appropriate use of corticosteroids in Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 2007;26:313-29.
5. Kwon J.H., Farrell R.J. The risk of lymphoma in the treatment of inflammatory bowel disease with immunosuppressive agents. Crit Rev Oncol Hematol 2005;56:169-78.
6. Gionchetti P., Rizzello F., Habal F., et al. Standard treatment of ulcerative colitis. Dig Dis 2003;21:157-67.
7. Colombel et al. Gastroenterology. 2007;132:52-65;
8. Armuzzi A et al. United European Gastroenterol]. 2015;3(sup-pl):A246, abstr P0346
9. Carlos Taxonera, David Olivares, Juan L Mendoza, Manuel Díaz-Rubio, Enrique Rey. Need for infliximab dose intensification in Crohn's disease and ulcerative colitis // World J Gastroenterol. 2014 July 21. Vol. 20 (27). Р. 9170-9177.
10. Hiroz Р., Vavricka S.R., Fournier N. еt al. Analysis of TNF-antagonist switch over time and associated risk factors in the Swiss Inflammatory Bowel Disease Cohort // Scandinavian J of Gastroenterology. Oct 2014. Vol.. 49. № 10. P.1207-1218.
11. Gisbert J.P., Panes J. Loss of response and requirement of infliximab dose intensification in Crohn's disease: a review // Am J Gastroenterol. 2009. Vol. 104. Р. 760-767.
12. Billioud V., Sandborn W.J., Peyrin-Biroulet L. Loss of response and needfor adalimumab dose intensification in Crohn's disease: a systematic review // Am J Gastroenterol. 2011. Vol. 106. Р. 674-684.
13. Billiert T., Rutgeerts P. et al. Targeting TNF-a for the treatment of inflammatory bowel disease // Expert Opin. Biol. Ther. 2014. Vol. 14 (1) Р. 75-101.
14. Ben-Horin S. et al. Autoimmunity reviews. 2014. Vol. 13. Р. 24-305.
15. Giganti M., Beer P.M., Lemanski N. et al. Adverse events after intravit-real Infliximab (Remicade) // Retina. 2010. Vol. 30. P. 71-80.
16. Vincent F.B. et al. Antidrug antibodies (ADAb) to tumour necrosis factor (TNF)-specific neutralising agents in chronic inflammatory diseases: a real issue, a clinical perspective //Ann Rheum Dis 2013. Vol. 72. Р. 165-178.
17. Yang Z, et al. Meta-analysis: pre-operative infliximab treatment and short-term post-operative complications in patients with ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther, 2010; 31(4):486-92.
18. Ferrante M, et al. Predictors of early response to infliximab in patients with ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis, 2007; 13 (2):123-8.
19. Gonzalez-Lama Y, et al. Open-label infliximab therapy in ulcerative colitis: a multicenter survey of results and predictors of response. Hepatogastro-
y, 2008; 55 (86-87):1609-14.
. Monoclonal antibody specific for Vol. 2. Р. 1-12.
21. Sandborn W.J., Feagan B.G., Marano C. et al. PURSUIT-SC Study Group. Subcutaneous golimumab induces clinical response and remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis // Gastroenterology. Jan 2014. Vol. 146 (1). Р. 85-95.
22. Lowenberg M., de Boer N.K.H., Hoentjen F. Golimumab for the treatment of ulcerative colitis // Clin. Exp. Gastroenterol. 2014. Vol. 7. Р.
20. Shealy D., Cai A., Staquet K. et al. Monoc, human tumor necrosis factor? // mAbs. 2010.
53-59.
23. Karmiris K., Noman M., Vermeire S. et al. Efficacy and safety of Adalimumab in ulcerative colitis patients who failed Infliximab treatment// Gut. — 2008. — Vol. 57 (Suppl II). — A 66
24. Hanauer S. B., Sandborn W. J., Rutgeerts P. et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn's disease: Th e Classic-I Trial// Gastroenterology. — 2006c. — Vol. 130. — P. 323 —
25. Sandborn W. J., Hanauer S. B., Rutgeerts P. et al. Adalimumab for maintenance treatment of Crohn's disease: results of the Classic II trial// Gut. — 2007. — Vol. — P. 1232 — 1239.
26. ColombelJ., Sandborn W. J., Rutgeerts P. et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn's disease: the charm trial// Gastroenterology. — 2007c. — Vol. 132. — P. 52 — 65
27. Hanauer S. B., D'Haens G. R., Colombel J. F. et al. Sustained clinical remission inpatients with moderate to severe Crohn's disease with adalimumab, regardless of anti-TNF history or concomitant immunosuppressant therapy // Am. J. Gastroenterol. — 2006a. — Vol. 101. — S457.
28. Hinojosa J., Gomollon F., Garcia S. et al. Effi cacy and safety^ of shortterm adalimumab treatment in patients with active Crohn s disease who lost response or showed intolerance to infliximab: a prospective, openlabel, multicentre trial // Aliment. Pharmacol. Therap. — 2007. — Vol. — P. 409 — 418.
29. Ho G.-T., Smith L., Aitken S. et al. Th e use of adalimumab in the management of refractory Crohn's disease // Aliment. Pharmacol. Th erap.
— 2008. — Vol. — P. 308 — 315.
30. Sandborn W. J., Rutgeerts P., Enns R. et al. Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximab: A randomized trial II Ann. Intern. Med. — 2007a. — Vol 146. — P. 829 —
31. Erickson A. R., Mikuls T. R Switching anti-TNF-alpha agents: what is the evidence? // Curr. Rheumatol. Rep. — 2007. — Vol. — P. 416 — 420.
32. Panaccione R., Sandborn W. J., D'Haens G. et al. Adalimumab maintains long-term remission in moderately to severely active Crohn's disease aft er infliximab failure: 1-year follow-up of GAIN trial // Gastroenterology. — 2008. — Vol.. 134. — A133.
33. Sandborn W. J., ColombelJ. F., Rutgeerts P. et al. Benefi ts of dosage adjustment with adalimumab in Crohn's disease: an analysis of the CHARM trial// Gastoenterology. — 2008. — Vol. 134. — A347.
34. Feagan B et al. Vedolizumab as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis N Engl J Med. 2013; 369:699-710.
35. Sandborn WJ et al. Vedolizumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn's Disease N Engl J Med. 2013; 369:711-721.
36. Sands BE et al. Effects of Vedolizumab Induction Therapy in Patients With Crohn's Disease in Whom Tumor Necrosis Factor Antagonist Treatment Failed. Gastroenterology. 2014;147: 618-627.
37. Jin Y, Lin Y, Lin L-J, Zheng C-Q. Meta-analysis of the effectiveness and safety of vedolizumab for ulcerative colitis. World Journal of Gastroenterology :
WjG.2015;21(20):6352-6360.
38. Wang MC, Zhang LY, Han W, et al PRISMA—Efficacy and Safety of Vedolizumab for Inflammatory Bowel Diseases: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Medicine. 2014;93(28):e326.
39. Chandar AK, Singh S, Murad MH, Peyrin-Biroulet L, Loftus EVJr. Efficacy and Safety of Natalizumab and Vedolizumab for the Management of Crohn's Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Inflamm Bowel Dis. 2015 Jul;21(7):1695-708.
40. Lam M.C.W., Fu N., Bressler B., et al. Vedolizumab for induction of remission in Crohn's disease in adults, a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2015; 148(4) Suppl.1: S.271-272.
41. Mosli MH, MacDonaldJK Bickston SJ et al. Vedolizumab for induction and maintenance of remission in ulcerative colitis: a Cochrane systematic review and meta-analysis. Inflamm Bowel Dis. 2015 May;21(5):1151-9..
42. GarnockJones K.P. Vedolizumab: A Review of Its Use in Adult Patients with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis or Crohn's Disease.
gs. 2015; 29:57—67;
43. Baumgart D.C. et al. Vedolizumab induction therapy for inflammatory bowel disease in clinicalpractice — a nationwide consecutive German cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 2016. Epub 01 April 2016.
44. Amiot A, et al. The real-life experience of vedolizumab efficacy and safety in ulcerative colitis: a prospective observational multicentre cohort study. J Crohns Colitis. 20l6; l0(Suppl1): S247-S248. Abstract P306.
45. Christensen B, et al. Endoscopic and Histologic Response and Remission in Inflammatory Bowel Disease Patients Initiating Vedolizumab. Am J Gastroenterol 2015110 (Suppl 1):S783-S784. Abstract 1843.
46. Стилиди Е., Кляритская И. Прогностическая значимость провос-палительных цитокинов при хронических вирусных гепатитах В и С // Врач. 2013, № - С 75-77.
