CC BY
24
РОЛЬ МИКРОБИОТЫ В РАЗВИТИИ ПАТОЛОГИИ ЖЕЛУДКА
Цуканов В. В., Каспаров Э. В., Васютин А. В., Тонких Ю. Л.
Федеральное государственное бюджетное научноеучреждение «Федеральный исследовательский центр "Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук"» (ФИЦ КНЦ СО РАН), обособленное подразделение «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера» (НИИ МПС)
THE ROLE OF MICROBIOTA IN THE DEVELOPMENT OF GASTRIC PATHOLOGY
Tsukanov V. V., Kasparov E. V., Vasyutin A. V., Tonkih Yu.L.
Federal state budget scientific institution «Federal research centre "of the Krasnoyarsk scientific center of the Siberian branch of the Russian Academy of
C riAnrAr"«
Каспаров Эдуард Вильямович — Директор, д.м.н., профессор
Васютин Александр Викторович — Старший научный сотрудник клинического отделения патологии пищеварительной системы у взрослых и детей, к.м.н.
Тонких Юлия Леонгардовна — Ведущий научный сотрудник клинического отделения патологии пищеварительной системы у взрослых и детей, к.м.н.
Публикация в 1984 г. в журнале Lancet австралийских авторов R. Warren и B. Marshall об обнаружении Helicobacter pylori стала первым этапом революционных изменений взглядов на развитие патологии желудка. Начало 21 века ознаменовалось доказательством существования в желудке большого количества других микроорганизмов. Второй этап революции верифицирован Киотским консенсусом по гастриту и европейским консенсусом Маастрихт 5, подтвердившими возможность жизнедеятельности и ассоциации с патологией желудка различных бактерий, вирусов и грибов.
Ключевые слова: микробиом, микрофлора, желудок, H. pylori, патология Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017; 148 (12): 47-50
The publication in 1984 in the Lancet of Australian authors R. Warren and B. Marshall about the discovery Helicobacter pylori was the first stage of revolutionary changes of views on the development of gastric pathology. Beginning the 21st century was marked by the proof of the existence in the stomach of a large number of other microorganisms. The second stage of the revolution was verified by the Kyoto consensus about gastritis and European Maastricht 5 consensus, confirmed the possibility of vital activity and association with gastric pathology of various bacteria, viruses and fungi.
Key words: microbiome, microflora, stomach, H. pylori, pathology Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2017; 148 (12): 47-50
Sciences"»
Цуканов Владислав Владимирович — Заведующий клиническим отделением патологии пищеварительной системы у взрослых и детей, д.м.н., профессор
Цуканов
Владислав Владимирович
Tsukanov Vladislav V. [email protected]
Резюме
Summary
экспериментальная и клиническая гастроэнтерология | выпуск 148 | № 12 2017
обзор | review
В 2005 г. R. Warren и B. Marshall получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине за изучение роли Campylobacter pyloridis в развитии заболеваний желудка и двенадцатиперсной кишки [1]. В последнее время развитие молекулярных методов, основанных на определении генов 16S рРНК, например, флуоресцентной гибридизации, дот-блот-гибридизации с рРНК-целевыми пробами, клонирование и секвенирование рДНК, способствовали появлению новых данных о наличии бактерий в желудке [2, 3].
К первым методически безупречным работам относят исследование Bik et al. [4], которые проанализировали слизистую оболочку желудка у 23 здоровых взрослых испытуемых с использованием клонирования 16S рДНК. Авторы идентифицировали 1056 нехеликобактерных клонов, 127 фило-типов и пять доминирующих родов (Streptococcus, Prevotella, Rothia, Fusobacterium и Veillonella) бактерий. Несколько лет спустя, Li et al. [5] проанализировали желудочную микробиоту у 10 здоровых лиц, путем клонирования и секвенирования 16S рРНК, и определили 1223 нехеликобактерных клонов, 133 филотипов и пять доминирующих родов (Streptococcus, Prevotella, Neisseriae, Haemophilus и Porphyromonas). В 2013 году Engstrand и Lindberg [6] исследовали желудочную микрофлору у 13 здоровых пациентов с помощью пиросеквенирова-ния и идентифицировали в желудке 200 филотипов и пять доминирующую родов (Prevotella, Streptococcus, Veillonella, Rothia, Pasturellaceae). Delgado et al. [7] анализировали желудочный сок и образцы биопсии слизистой оболочки желудка у 12 здоровых лиц, используя культуральный метод и пиросеквенирование, и обнаружили, что наиболее распространенными были роды Streptococcus, Propionibacterium и Lactobacillus. У различных групп населения (афро-американцы, латиноамериканцы, китайцы и европейцы) желудочная микрофлора имела очевидное сходство. При этом общее количество родов бактерий в желудке достигает 85 (рис. 1) [8].
Активно исследуются отношения между Н. pylori и другой микрофлорой желудка. Tan et al. сообщили, что хроническая инфекция Н. pylori не приводит к существенному изменению микробио-ты в желудке у мышей [9]. Точно так же, Bik et al. не обнаружили существенных различий в желудочной микробиоте между H. Pylori-положительными и H. Pylori-отрицательными пациентами, с точки зрения 16S рДНК [4]. Khosravi et al. подтвердили эти результаты на большой выборке субъектов, включающей 131 H. Pylori-положительных и 84 H. Pylori-отрицательных пациентов [10]. Авторы систематического обзора пришли к выводу, что влияние Н. pylori на микробиом ЖКТ нуждается в дальнейшем изучении (рис. 2) [11].
В свете изучения взаимосвязи микрофлоры с патологией приобретает значение определение дисбиоза желудка. Японские авторы полагают, что дисбиоз желудка - это снижение нормальных доминантных штаммов и увеличение минорных штаммов бактерий [12].
Большое внимание в настоящее время уделяется изучению предраковых и онкологических
заболеваний органов пищеварения [13, 14]. Модель канцерогенеза в желудке, предложенная P. Correa, постулирует, что хроническая инфекция H. pylori в слизистой оболочке желудка прогрессирует через стадии хронического активного гастрита, атрофического гастрита, кишечной метаплазии, дисплазии и, в конечном счете, рака желудка [15]. Сегодня H. pylori четко идентифицируется как самый сильный фактор риска развития рака желудка [16], четвертой по распространенности злокачественной опухоли и второй ведущей причиной смертности от рака во всем мире [17]. Вместе с тем в настоящее время появляются новые работы. В исследовании шведских ученых была определена микробиота у 10 больных раком желудка и 5 лиц с диспепсией молекулярными методами. Секвенирование показало относительно низкое содержание H. pylori и доминирование у больных с раком желудка анаэробных штаммов (Клостри-дии, Бактероиды), увеличение общего количества бактерий в желудке в сравнении с лицами с нормальной слизистой желудка [18]. В другом исследовании количество бактерий семейства Helicobacteraceae было значительно снижено в группе лиц с раком желудка по сравнению с пациентами с хроническим гастритом, в то время как количество бактерий семейства Streptococcaceae значительно возросло. Разнообразие и плотность микробиоты желудка в группе рака желудка было увеличено по сравнению со здоровыми лицами [19]. Авторы одной из обзорных работ пришли к выводу, что как H. pylori, так и другая флора, могут играть роль в развитии рака желудка [8]. Американскими исследователями было проведено изучение микробиоты желудка в популяциях с высоким и низким риском рака желудка в Колумбии. Жители горного г. Тукуеррес имели в 25 раз более высокий риск развития рака желудка, чем жители прибрежного г. Тумако, несмотря на сходную распространенность H. pylori. Было обследовано по 20 человек из каждого города. Микробиота желудка изучалась с помощью глубокого секвенирования амплифицированной 16S рДНК. Были обнаружены выраженные различия в микробиоте желудка в исследованных популяциях. Leptotrichia wadei и Veillonella Бр. были значительно более распространены в Тукуерресе, а Staphylococcus Бр. чаще определялись в Тумако [20]. Авторы из Португалии в систематическом обзоре пришли к выводу, что состав микробиоты желудка значительно изменяется у больных раком желудка и предраковыми поражениями. Канцерогенез желудка может быть связан с увеличением количества бактерий (Lactobacillus coleohominis, Klebsiella pneumoniae или Acinetobacter baumannii), а также снижением других микроорганизмов (Porphyromonas spp, Neisseria spp, Prevotella pallens или Streptococcus sinensis). Вместе с тем пока нет убедительных данных, подтверждающих, являются ли эти изменения в микробиоте причиной или следствием процесса канцерогенеза [21].
Огромное значение для признания объективности изменений имеют международные рекомендации. Поэтому точка зрения авторов Киотского консенсуса, согласно которой гастрит может быть
роль микробиоты в развитии патологии желудка | the role of microbiota in the development of gastric pathology
Рисунок 1.
Состав микробиома нормального желудка (красным цветом обозначены доминирующие роды бактерий) [8].
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
Контроль Инфицир. Желудок
Контроль Инфицир. Контроль Инфицир. Слепая кишка Толстая кишка
□ not classifiable
□ Verrucomicrobia ■ Deferribacteres
Tenericutes
□ TM7 Actinobacteria Bacteroidetes Cyanobacteria Proteobacteria Firmicutes
Рисунок 2.
Влияние Н. pylori на состав микробиоты в разных участках ЖКТ [11].
0
ассоциирован не только с H. pylori, но и другими микроорганизмами, имеет большое значение [22]. Европейский консенсус Маастрихт 5 подтвердил целесообразность этого подхода, указав, что ми-кробиота желудка включает другие микробы, кроме Helicobacter pylori, которые могут играть роль в развитии заболеваний [23].
Все вышесказанное позволяет сделать вывод о значительном изменении состояния исследований, связанных с изучением микробиоты желудка. Очевидно, что дальнейшее понимание патогенеза заболеваний этого органа будет связано с определением взаимодействия бактерий, вирусов, грибов и паразитов [24].
Литература
1. Marshall B. J., Warren J. R. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration // Lancet. - 1984. - Vol. 1, № 8390. - P. 1311-1315.
2. Kazor C. E., Mitchell P. M., Lee A. M. et al. Diversity of bacterial populations on the tongue dorsa of patients
with halitosis and healthy patients // J. Clin. Microbiol. -2003. - Vol. 41, № 2. - P. 558-563.
3. Fraher M. H., O'Toole P.W., Quigley E. M. Techniques used to characterize the gut microbiota: a guide for the clinician // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2012. -Vol. 9, № 6. - P. 312-322.
экспериментальная и клиническая гастроэнтерология j выпуск 148 j № 12 2017
обзор j review
4. Bik E. M., Eckburg P. B., Gill S. R. et al. Molecular analysis of the bacterial microbiota in the human stomach // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2006. - Vol. 103, № 3. - P. 732-737.
5. Li X. X., Wong G. L., To K. F. et al. Bacterial microbiota profiling in gastritis without Helicobacter pylori infection or non-steroidal anti-inflammatory drug use // PLoS One. - 2009. Vol. 4, № 11. - P. e7985.
6. Engstrand L., Lindberg M. Helicobacter pylori and the gastric microbiota // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 27, № 1. - P. 39-45.
7. Delgado S., Cabrera-Rubio R., Mira A. et al. Microbiological survey of the human gastric ecosystem using culturing and pyrosequencing methods // Microb Ecol. -2013. - Vol. 65, № 3. - P. 763-772.
8. Cao L., Yu J. Effect of Helicobacter pylori Infection on the Composition of Gastric Microbiota in the Development of Gastric Cancer // Gastrointest. Tumors. - 2015. -Vol. 2, № 1. - P. 14-25.
9. Tan M. P., Kaparakis M., Galic M. et al. Chronic Helicobacter pylori infection does not significantly alter the microbiota of the murine stomach // Appl. Environ. Microbiol. - 2007. - Vol. 73, № 3. - P. 1010-1013.
10. Khosravi Y., Dieye Y., Poh B. H. et al. Culturable bacterial microbiota of the stomach of Helicobacter pylori positive and negative gastric disease patients // ScientificWorld-Journal. - 2014. - Vol. 2014. - P. 610421.
11. Sheh A., Fox J. G. The role of the gastrointestinal micro-biome in Helicobacter pylori pathogenesis // Gut Microbes. - 2013. - Vol. 4, № 6. - P. 505-531.
12. Iizasa H., Ishihara S., Richardo T. et al. Dysbiotic infection in the stomach // World J. Gastroenterol. - 2015. -Vol. 21, № 40. - P. 11450-11457.
13. Буторин Н. Н., Бичурина Т. Б., Цуканов В. В. и др. Распространенность и клинические аспекты пищевода Барретта у населения Восточной Сибири // Терапевт. арх. - 2013. - № 1. - С. 62-65.
14. Цуканов В. В., Третьякова О. В., Амельчугова О. С. и др. Распространенность атрофического гастрита тела желудка у населения г. Красноярска старше
4S лет // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - № 4. - С. 27-31.
15. Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process - First American Cancer Society Award Lecture on Cancer Epidemiology and Prevention // Cancer Res. - 1992. - Vol. 52, № 24. - P. 6735-6740.
16. Polk D. B., Peek R. M. Jr. Helicobacter pylori: gastric cancer and beyond // Nat. Rev. Cancer. - 2010. - Vol. 10, № 6. - P. 403-414.
17. Thiel A., Ristimaki A. Gastric cancer: basic aspects // Helicobacter. - 2012. - Vol. 17, Suppl 1. - P. 26-29.
18. Dicksved J., Lindberg M., Rosenquist M. et al. Molecular characterization of the stomach microbiota in patients with gastric cancer and in controls // J. Med. Microbiol. -2009. - Vol. 58, Pt. 4. - P. 509-516.
19. Eun C. S., Kim B. K., Han D. S. et al. Differences in gastric mucosal microbiota profiling in patients with chronic gastritis, intestinal metaplasia, and gastric cancer using pyrosequencing methods // Helicobacter. - 2014. -Vol. 19, № 6. - P. 407-416.
20. Yang I., Woltemate S., Piazuelo M. B. et al. Different gastric microbiota compositions in two human populations with high and low gastric cancer risk in Colombia // Sci. Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 18594.
21. Dias-Jacome E., Libanio D., Borges-Canha M. et al. Gastric microbiota and carcinogenesis: the role of non-He-licobacter pylori bacteria - A systematic review // Rev. Esp. Enferm. Dig. - 2016. - Vol. 108, № 9. - P. 530-540.
22. Sugano K., Tack J., Kuipers E. J. et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis // Gut. -2015. - Vol. 64, № 9. - P. 1353-1367.
23. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report // Gut. - 2017. -Vol. 66, № 1. - P. 6-30.
24. Minemura M., Shimizu Y. Gut microbiota and liver diseases // World J Gastroenterol. - 2015. - Vol. 21, № 6. -P. 1691-1702.
