CC BY
26КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИИ
© Коллектив авторов, 2011 УДК 616.8-008.64(470.57)(045)
Для корреспонденции
Гареева Анна Эмировна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека Учреждения Российской академии наук «Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН»
Адрес: 450054, г. Уфа, ул. Проспект Октября, д. 71 Телефон: (347) 235-60-88; факс: (347) 235-60-88 E-mail: annagareeva@yandex.ru
А.Э. Гареева, А.В. Казанцева, Т.Г. Носкова, Э.К. Хуснутдинова
Роль межгенных взаимодействий в развитии униполярной депрессии у жителей Республики Башкортостан
#
The role of intergenic interaction in the development of unipolar depression in residents of the Republic of Bashkortostan
A.E. Gareeva, A.V. Kazantseva, T.G. Noskova, E.K. Khusnutdinova
The authors performed analysis of 63 polymorhic markers to assess the role of intergenic interactions between genes of the serotonergic system, neurotrophic brain system, membrane proteins and glutamatergic system in the development of unipolar depression in residents of the Republic of Bashkotostan. Models of intergenic interaction between DNA loci were identified that determine the development of unipolar depression in Tatars and Russians. The analysis revealed the existence of epistatic interactions among genes which lends support to the hypothesis that unipolar depression is associated with serotonergic deficit. It also showed a significant involvement of genes engaged in serotonin metabolism and of brain-derived neurotrophic factor.
Key words: unipolar depression, polymorphic gene variants, models of intergenic interactions
Учреждение Российской академии наук «Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН»
Institute of Biochemistry and Genetics at the Ufa Research Centre under the Russian Academy of Sciences
В целях оценки роли межгенных взаимодействий генов серотонинергической системы, нейротрофической системы мозга, мембранных белков, глутаматергической системы в развитии униполярной депрессии у жителей из Республики Башкортостан нами был проведен анализ 63 полиморфных маркеров. Были выявлены модели межгенного взаимодействия ДНК-локусов, детерминирующие развитие униполярной депрессии у татар и у русских. Выявленные эпистатические взаимодействия генов свидетельствуют в пользу гипотезы серотонинергического дефицита при униполярной депрессии, а также показывают значительную вовлеченность генов, участвующих в метаболизме серотонина и системы нейротрофического фактора.
Ключевые слова: униполярная депрессия, полиморфные варианты генов, модели межгенных взаимодействий
Униполярная депрессия (УД) - это психическое расстройство, характеризующееся триадой признаков: аутохтонно возникшим чувством «витальной тоски», заторможенностью мыслительной деятельности и общим ослаблением побуждений к двигательной активности. Несмотря на высокое медико-социальное значение данного психического расстройства, до сих пор нет ясных представлений об этиологии и патогенезе его развития. В связи с этим особую актуальность приобретают исследования механизмов развития данного заболевания в целях разработки эффективных методов ранней диагностики, оптимизации терапии и выработки профилактических мероприятий.
Многофакторные признаки находятся под влиянием как генетических факторов, так и окружающей среды, причем развитие такого мультифак-ториального заболевания, как УД, опосредовано их взаимодействием. До недавнего времени считалось, что наиболее эффективным методом исследования полигенных свойств и заболеваний является изучение
16
#
А.Э. Гареева, А.В. Казанцева, Т.Г. Носкова и др.
аддитивного эффекта функционально родственных групп генов [5]. В то же время эпистатические взаимодействия генов, при которых эффект одного гена подавляется или усиливается другими генами, играют важную роль в детерминации биологических признаков [11]. Большое количество доказательств говорит о том, что существует взаимодействие дофаминер-гической, серотонинергической и норадренергичес-кой систем мозга [34], которое модулирует развитие УД. Кроме того, было показано влияние гипоталамо-гипофизарно-адренальной оси на экспрессию генов нейротрофических факторов [31]. Однако данные литературы, опубликованные в отношении молеку-лярно-генетических основ УД, во многом противоречивы, что обусловлено отсутствием рассмотрения межгенных и ген-средовых взаимодействий в большинстве проведенных исследований. Таким образом, совместное изучение большого числа генов разных систем мозга позволит повысить уровень статистической значимости и предложить возможный механизм взаимодействия генов этих систем.
Целью данного исследования являлась оценка роли межгенных взаимодействий 63 полиморфных локусов генов серотонинергической системы, ней-ротрофической системы мозга, мембранных белков, глутаматергической системы в детерминации риска развития униполярной депрессии у русских и татар.
Материал и методы
В работе использованы образцы ДНК 240 пациентов (129 - татары, 111 - русские) Республиканской психиатрической больницы № 1 г. Уфы с диагнозом «униполярная депрессия» в возрасте от 17 до 72 лет. Диагноз выставлен в соответствии с МКБ-10 и соответствует рубрикам Р33 «Рекуррентное депрессивное расстройство» и Р32 «Депрессивный эпизод различной степени тяжести», без анамнестических данных об отдельных эпизодах приподнятого настроения, которые могли отвечать критериям мании (Р30). На каждого обследованного путем опроса и анализа истории болезни была заполнена анкета, включающая возраст начала заболевания, отяго-щенность наследственного анамнеза по каким-либо психическим заболеваниям. Контрольную группу составили 377 здоровых индивидов в возрасте от 18 до 76 лет (98 русских и 279 татар) из Республики Башкортостан. Все индивиды не состояли на учете у психиатра и нарколога и отрицали у себя отягощенную наследственность психическими заболеваниями.
ДНК была выделена из лимфоцитов периферической крови стандартным методом фенольно-хло-роформной экстракции [23]. Генотипирование 15 полиморфных ДНК-локусов в генах Б№6А4, НТЯ1В, НТЯ1А, НТЯ2А, МАОА, МАОВ, ТРН1, МТНРЯ, вЫВЗ, в30, в72 осуществляли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК на амплифи-каторе «Терцик» и ПДРФ-анализа с последующим
электрофоретическим разделением фрагментов в 7-8% полиакриламидном геле.
Генотипирование 48 полиморфных ДНК-локусов в генах NTRK2, BDNF, NGF, NTRK3, NRXN1, NXPH1 было осуществлено на платформе SNPlex™ согласно протоколу «SNPlex Genotyping System 48-plex Protocol» компании Applied Biosystems.
Анализ межгенных взаимодействий проводился с помощью программы GMDR (Generalized Multifactor-Dimensionality Reduction) с использованием алгоритма направленного поиска [22], что позволило выявить оптимальную модель межгенного взаимодействия, предсказывающую наличие или отсутствие предрасположенности к заболеванию. При выборе модели одним из критериев являлась сбалансированная точность, которая зависит от чувствительности и специфичности модели. В случае выявления модели взаимодействия дальнейший анализ в целях определения сочетаний повышенного и пониженного риска развития алкоголизма проводился с использованием интерактивной таблицы сопряженности 2x2 с вычислением статистик связи OR (odds ratio), их доверительных интервалов (с поправкой Фишера в случае числа индивидов меньше 5 в какой-либо из ячеек) (http:// www.statpages.org/ctab2x2.html). Критический уровень статистической значимости принимался равным 0,05.
Результаты и обсуждение
Переносчик серотонина участвует в регуляции серотонинергической нейротрансмиссии в многочисленных отделах головного мозга и является важным регулятором морфогенетической активности в течение раннего развития ЦНС. Полиморфный локус 5-HTTLPR в 5'-регуляторной области гена SLC6A4 представлен варьирующим числом повторов в 20-23 п.о. Исследования данного полиморфного локуса, проведенные с участием клеточных линий и при изучении концентрации мРНК в мозге человека посмертно, свидетельствуют об ассоциации аллеля 5-HTTLPR*S с более низким уровнем экспрессии гена SLC6A4 [25].
Согласно данным литературы, полиморфный локус rs6296 гена рецептора 1В серотонина (HTR1B) вовлечен в изменение вторичной структуры мРНК и изменение экспрессии гена: повышение транскрипции ассоциировано с гаплотипом HTR1B*G*G (состоящим из маркеров rs6296 и rs11568817) [9].
Также было отмечено увеличение промоторной активности гена HTR2A в клетках, экспрессирую-щих конструкцию с аллелем HTR2A*A. полиморфного маркера rs6311 [28]. В отношении функционального полиморфного локуса rs6295 в промоторном регионе гена HTR1A было показано, что он может влиять на плотность рецепторов 1А серотонина на пресинаптических мембранах нейронов ядра шва, а это может приводить к уменьшению серотонино-вой активности у пациентов с депрессией [20].
17
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
#
Ген триптофангидроксилазы 1 (TPH1) выполняет ключевую роль в регуляции синтеза серотонина. Полиморфный вариант гена TPH1 rs1800532, расположенный в интроне 7, локализован в потенциальном транскрипционном факторе GATA и может модифицировать экспрессию гена путем изменения процессинга пре-мРНК [26]. Причем наличие аллеля TPH1*A приводит к повышению экспрессии этого гена [34].
Полиморфный локус rs1801133 (замена в аминокислотной последовательности в каталитическом домене Ala222Val) в гене метилентетрагидро-фолатредуктазы (MTHFR) широко исследуется в отношении различных психопатологий, включая УД, шизофрению, биполярное расстройство, а также сердечно-сосудистые заболевания [29]. Являясь основным ферментом обмена катехоламинов и серотонина, моноаминоксидаза определяет индивидуальные особенности деятельности нейромеди-аторных систем и участвует в развитии психических заболеваний [27].
В настоящей работе изучен полиморфный локус варьирующего числа тандемных повторов (VNTR), расположенных в промоторной области гена моно-аминоксидазы А (МАОА), с числом копий от 3 до 5 (длина одной копии повтора - 30 пар оснований). Транскрипционная активность аллеля, содержащего 4 повтора, более чем в 3 раза выше, чем у аллелей, содержащих 3 и 5 повторов [33]. Согласно данным литературы, у пациентов с УД был отмечен повышенный уровень MAOA в некоторых областях головного мозга (в том числе в передней поясной и префронтальной коре) [24], а ингибиторы MAOA являются эффективными фармацевтическими препаратами при лечении УД [34]. С учетом различий в транскрипционной активности гена в зависимости от наличия разных аллельных вариантов полиморфного локуса VNTR гена MAOA [33] можно предположить наличии высокоактивных аллелей MAOA*H (3,5 и 4 повтора) с развитием УД. Данная гипотеза была подтверждена рядом авторов в отношении панического расстройства [6], униполярной депрессии [38], биполярных расстройств [17], алкоголизма и импульсивного поведения [36]. В то же время другие авторы продемонстрировали противоположный результат [4] или отсутствие ассоциации [17]. В нашей работе вовлеченность этого локуса в развитие УД также не была выявлена.
Данные литературы свидетельствуют о том, что изменение уровня моноаминооксидазы B (MAOB) ассоциировано с рядом психиатрических и неврологических состояний, таких как шизофрения, депрессия, алкоголизм и нейродегенеративные расстройства [15]. Полиморфный локус rs6651806 гена МАОВ (Xp11.23) ранее не был изучен в отношении психопатологий и личностных расстройств, но он находится в полном неравновесном сцеплении (D'=1) с локусом rs1799836 в интроне 13 (по дан-
ным проекта НарМар) [13], вовлеченность которого в развитие психопатологий была продемонстрирована ранее [1, 14, 21].
Данные литературы по исследованию полиморфного локуса гз6651806 гена МАОВ весьма незначительны, единственное исследование свидетельствует о его ассоциации с чертами личности депрессивного спектра [7]. В результате сравнительного анализа распределения частот аллелей и генотипов полиморфного локуса гэ6651806 гена МАОВ в двух этнических группах из Башкортостана и некоторых популяциях мира (по данным проекта НарМар) были выявлены статистически значимые различия частот генотипов и аллелей в обеих изученных нами группах от африканских (р<0,001) и азиатских популяций (р<0,05) и сходство с европейскими популяциями.
Исследования, основанные на поиске ассоциаций полиморфных локусов генов в30 и в72, экс-прессирующихся в головном мозге, были проведены в отношении шизофрении и биполярного расстройства. Анализ ассоциаций генов в30/в72 с УД был осуществлен лишь в одном исследовании [30].
Особый интерес при изучении предрасположенности к УД представляют гены системы нейротро-фического фактора: ЫвГ - фактор роста нервов, ВйЫГ - нейротрофический фактор головного мозга, Ы7ЯК2 - тирозинкиназный рецептор ТгкВ, НТЯКЗ -тирозинкиназный рецептор ТгкС, а также гены ней-рексофилина 1 (МХРН1) и ген нейрексина 1 (NRXN1), поскольку недавно была показана их вовлеченность в формирование предрасположенности к различным аффективным расстройствам [37].
Данные литературы свидетельствуют о вовлеченности гена BDNF в развитие различных психических расстройств [10], в то же время другие работы отметили отсутствие вовлеченности полиморфного локуса Уа\66Мег (гэ6265) в развитие УД [18], что согласуется и с результатами нашей работы.
Ряд полиморфных локусов гена NTRK2 ассоциирован с униполярной депрессией [8], суицидальным поведением [19], биполярным расстройством [35]. Наша работа поддерживает гипотезу о роли гена NTRK2 в развитии депрессии, поскольку была обнаружена ассоциация некоторых гаплотипов на основе локусов гэ10465180, гэ11140800, гэ1443445, гэ1899640 с риском развития УД в этнической группе русских и татар.
Фактор роста нервов (бета-полипептид) вовлечен в процессы пролиферации и выживания клеток и является медиатором иммунного ответа организма [2]. Была показана роль фактора роста нервов (NGF) в развитие тревожности и беспричинного страха [2].
Ген NTRK3 является позиционным кандидат-ным геном для депрессивных расстройств [12, 37]. Выявленная в настоящей работе вовлеченность полиморфных маркеров в гене NTRK3 в развитие УД подтверждает ряд ранее опубликованных данных об ассоциации локусов в гене NTRK3 с УД [37].
18
■ I
А.Э. Гареева, А.В. Казанцева, Т.Г. Носкова и др.
Согласно некоторым исследованиям, вариации числа копийности (в частности, делеции размером до нескольких сот тысяч пар оснований) в гене НЯХН1 приводят к развитию шизофрении [32], задержке умственного развития [39], однако нам не удалось выявить ассоциации гена ЫЯХЫ1 с УД.
К настоящему времени существуют единичные данные, свидетельствующие о роли нейрексофи-линов в механизме чувственной обработки информации и координации движений [3]. Работы в отношении роли гена ЫХРН1 в развитии психических расстройств отсутствуют.
Нами были изучены 63 полиморфных варианта генов - серотонинергической системы: Б1С6А4 (ген переносчика серотонина,), НТЯ1Б (ген рецептора серотонина 2Б), НТЯ1А (ген рецептора серо-тонина 1А), НТЯ2А (ген рецептора серотонина 2А), ТРН1 (ген триптофангидроксилазы 1), МАОА, МАОБ; нейротрофической системы мозга: ЫТЯК2, БйНГ, ЫвГ, ЫТЯК; мембранных белков: вЫБ3, ЫЯХЫ1, ЫХРН1; глутаматергической системы: в72, в30; метилентетрагидрофолатредуктазы; МТНГЯ в детерминации риска развития УД в этнических группах татар и русских из Республики Башкортостан у больных с УД и в контрольной группе с учетом пола и этнической принадлежности.
Проведен анализ межгенных взаимодействий 63 полиморфных локусов генов путей сигнальной трансдукции, опосредуемых нейромедиаторными системами, и нейротрофической системы мозга в детерминации риска развития УД в этнических группах татар и русских из Республики Башкортостан. В результате анализа межгенных взаимодействий 63 полиморфных локусов изученных генов были установлены 6 моделей межгенных взаимодействий в этнической группе русских: ЫХРН1 х
ЫТЯК2, ЫЯХЫ1 х ЫХРН1, ЫвГ х ЫХРН1, НТЯ1Б х в30/в72, ТРН1 х в30/в72, МАОА х Б106А4, а также 6 моделей у татар: МАОА х ТРН1, НТЯ2А х ЫТЯК3, НТЯ1А х ЫХРН1, ЫЯХЫ1 х ЫХРН1, ЫЯХЫ1 х ЫТЯК2, НЯХН1 х БйНГ. Согласно полученным моделям, были выявлены сочетания генотипов повышенного и пониженного риска развития УД (см. таблицу).
На примере генов серотонинергической системы видно, что при различных межлокусных сочетаниях генотипов маркеры повышенного и пониженного риска согласуются, а в ряде случаев отличаются от результатов предыдущего этапа анализа однолокусных маркеров, что свидетельствует об эпистатических взаимодействиях генов. Иными словами, эффект гена в отношении риска болезни проявляется только тогда, когда он анализируется в сочетании с другими генами (например, модель МАОА*Н/*Н х Б106А4*1/*1 у русских/ Так, в литературе было показано, что аллель 5-НТ^РЯ*Б является рисковой для развития депрессии [16]. Однако в нашем исследовании анализ межгенных взаимодействий продемонстрировал иной результат, где гомозиготный генотип 5-НТТ1РЯ*1/*1 является маркером предрасположенности к УД. Это можно объяснить тем, что аллель 5-НТТ1РЯ*1 повышает транскрипционную активность гена Б1С6А4. Это может способствовать увеличению экспрессии белка -переносчика серотонина. Происходит активный обратный захват серотонина из синоптической щели, а в постсинаптическом нейроне, в свою очередь, идет активная деградация данного биогенного амина за счет повышенной активности моноаминооксидазы А (поскольку аллель МАОА*Н гена МАОА способствует повышению транскрипции этого гена).
Модель МАОА*Н/*Н х ТРН1*А/*А как рисковая в развитии УД у татар может быть объяснена следующим образом. При наличии аллеля ТРН1*А полиморф-
Сочетания генотипов повышенного и пониженного риска развития униполярной депрессии
Группа Сочетание генов Сочетание SNPs и генотипов X2 Р OR 95%Ы
Русские МАОА х Э106А4 VNTR*H/*H х 5-HTTLPR *и*1 4,254 0,04 2,9 1,02-8,25
ТРН1 х G30/G72 rs1800532*A/*A х ^13414024/4 7,528 0,006 2,7 1,31-5,57
HTR1B х G30/G72 rs6296*G/*G х rs2391191*G/*G 8,471 0,004 0,33 0,16-0,72
NGF х NXPH1 rs7523086*G/*G х К102729164Г0 4,745 0,03 0,35 0,13-0,92
NRXN1 х NXPH1 к1217436*0* х rs886505*G/*G 4,072 0,04 2,57 1,01-6,58
NXPH1 х NTRK2 rs4455737*A/*A х rs1899640*A/*A 4,441 0,035 0,31 0,11-0,86
Татары NRXN1 х BDNF rs2678228*A/*A х rs10767665*A/*A 5,604 0,02 2,58 1,15-5,77
NRXN1 х NTRK2 к694309*0/*0 х rs4406490*A/*A 5,998 0,01 3,38 1,21-9,42
NRXN1 х NXPH1 rs1469794*A/*T х к7795595*0/*0 6,841 0,01 0,09 0,01-0,69
rs1217436*A/*A х rs886505*A/*A 5,666 0,02 2,45 1,15-5,20
HTR1A х NXPH1 к6295*0/*0 х rs886505*G/*G 9,6 0,002 3,64 1,54-8,58
HTR2A х NTRK3 rs6311*G/*G х rs3784434*G/*A 8,807 0,003 0,29 0,13-0,69
HTR2A х NTRK3 rs6311*G/*G х rs3784434*A/*A 22,036 <0,001 3,42 2,02-5,80
rs6311*G/*G х rs11631508*A/*A 7,034 0,01 0,14 0,03-0,65
MAOA х TPH1 VNTR*H/*H х rs1800532*A/*A 4,648 0,03 2,7 1,06-6,88
Российский психиатрический журнал № 4, 2011 19
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
4
5
МАО А х ТРН1 НТЯ2А х №ТИКЗ НТП2А х NTRKЗ НТН2А х А\TRK3 ИТЯ1А х №ХРН1 NRXN1 х NXPH1 NRXN1 х NXPH1 NRXN1 х NТРК2 NRXN1 х BDNF
\ZNTR *Н/*Н_гб4537731 *А/*А гзбЗИ *С/*С_ гз!1631508 *А/*А гз6311 *6/*6_ гз3784434*А/*А гзбЗИ *6/*6_ гэ3784434*6/*А гз6295*С/*С_ гз886505*6/*6 гз1217436*А/*А_ Г3886505*А/*А гз1469794* А/* Т_ гз7795595*С/*С гз694309*С/*С_ гз4406490*А/*А гз2678228*А/*А_ гз10767665*А/*А
NXPHl х так2
Щ NRXN1 X NXPH1
§ NGF х NXPH1
§ HTR1B х 630/672 О»
ТРН1 X 630/672 МАО А х 51С6А4
2,7
: од4
=1 0,29
2,45
гз4455737*А/*А_гз1899640*А/*А гз1217436*С/*А_ Г3886505*6/*6 гз7523086*6/*6_ Г510272916* Т/*С гз6296*6/*6_ гз2391191 *6/*6 гз!800532*А/*А_ гз!341402*Т/*Т VNTR*H/*H_5-HTTLPR *£/*£
иждшим 3,4
] 0,09
" у.-ч-.-'.-г.- I 3,38
2,58
=1 0,31 ■—-У-- ' —~1 2,57
=□ 0,35 0,33
л- , ■-•..■■ - —2,7
2,9
Рис. 1. Сочетания генотипов повышенного и пониженного риска развития униполярной депрессии (справа показатели соотношения шансов, OR)
ного локуса гб1800532 гена TPH1 экспрессируется форма фермента ТРН1 (участвующего в биосинтезе серотонина), что приводит к синтезу большого числа молекул серотонина. В то же время аллель МАОА*Н гена МАОА ассоциирована с повышенной активностью фермента, т.е. происходит быстрая деградация синтезированных молекул серотонина.
При сочетании у индивида генотипов МАОА*Н/*Н х TPH1*A/*A уровень серотонина в организме должен падать. Таким образом, эти процессы могут обусловливать дефицит серотонина у больных депрессией. Полученные нами данные согласуются с гипотезой серотонинергического дефицита при УД.
Проведенный анализ межгенных взаимодействий изученных локусов в группах татар и русских дал возможность установить ДНК-локусы, взаимодействующие при формировании предрасположенности к униполярной депрессии (рис. 1).
На основе полученных данных о моделях межгенных взаимодействий, а также результатов предыдущего исследования с помощью метода MDR был проведен кластерный анализ, показывающий характер взаимодействия между полиморфными локусами отдельно для русских и для татар (рис. 2).
Кластерный анализ показал, что в обеих исследованных этнических группах между локусами наблюдался синонимичный эффект. Однако в группе русских также было замечено, что полиморфные локусы 5-HTTLPR и STin2 гена Б106А4 оказыва-
ют аддитивный эффект на все остальные локусы, что свидетельствует в пользу чрезвычайно важной роли гена переносчика серотонина в развитии униполярной депрессии.
По-видимому, проявление патологических эффектов полиморфных аллелей и генотипов генов ней-ромедиаторных систем мозга существенно зависит от характера их взаимодействия. Так, совместная комплексная оценка влияния полиморфных вариантов изученных генов на риск возникновения УД позволила не только подтвердить результаты, полученные в ходе анализов ассоциаций изученных полиморфных локусов генов по отдельности, но и показать, что основу генетической предрасположенности к УД составляют взаимодействия генов МАОА, HTR2A, HTR1A, TPH1, BDNF, NTRK2, NTRK3, NRXN1 и NXPH1 у татар и генов МАОА, HTR2A, TPH1, SLC6A4, в30/в72, NGF, NTRK2, NRXN1 и NXPH1 у русских из Республики Башкортостан.
Таким образом, в ходе исследования были установлены общие гены предрасположенности к УД, что, в свою очередь, позволило понять возможные пути, посредством которых указанные генетические маркеры способны спровоцировать развитие униполярной депрессии у носителей «неблагоприятных» вариантов изученных генов.
С помощью MDR-метода также удалось выявить характер взаимоотношений отдельных сочетаний генотипов изученных локусов в пределах каждой
20
■
А.Э. Гареева, А.В. Казанцева, ТГ. Носкова и др.
Рис. 2. Межгенные взаимодействия полиморфных локусов, вовлеченных в формирование предрасположенности к униполярной депрессии у русских (а) и у татар (б)
модели и установить направленность патологических эффектов каждого из выявленных взаимодействий генов. С биологической точки зрения выявленные модели межгенных взаимодействий свидетельствуют в пользу гипотезы серотонинергического дефицита при формировании униполярной депрессии, а также показывают значительную вовлеченность генов, участвующих в нейротрофике головного мозга и регуляции моноаминовой нейротрансмис-сии. Таким образом, межгенные взаимодействия в нейромедиаторных системах мозга могут формироваться на различных уровнях, начиная с взаимодействий транскрипционных факторов с вариабельными участками промоторов генов до нелинейных взаимодействий ферментов через общие метаболические пути.
Исследование выполнено при поддержке грантов Российского гуманитарного научного фонда (№ 08-06-00579а, 09-06-95601а/Э) и государственного контракта № 02.527.11.0006 «Сравнительное популяционно-генетическое изучение широко распространенных мультифакториальных заболеваний в популяциях Еи/АС и России», Программы президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине», 2011; ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 гг.» (госконтракт с Министерством образования и науки, П601 от 18.05.2010; ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 гг. (госконтракт с Министерством образования и науки 16.512.11.2032).
Российский психиатрический журнал № 4, 2011
21
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Сведения об авторах
Учреждение Российской академии наук «Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН»: Гареева Анна Эмировна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека E-mail: annagareeva@yandex.ru
Казанцева Анастасия Валерьевна - кандидат биологических наук, научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека E-mail: ekkh@anrb.ru
Носкова Татьяна Геннадьевна - кандидат биологических наук, младший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека E-mail: ekkh@anrb.ru
Хуснутдинова Эльза Камилевна - доктор биологических наук, профессор, заведующая лабораторией молекулярной генетики человека E-mail: elzakh@mail.ru
Литература
#
1. Фасхутдинова Г.Г., Куличкин С.С., Матвеева Н.П., и др. Анализ полиморфизма генов дофаминергической системы у больных алкоголизмом, якутов и чукчей по этнической принадлежности // Мед. генетика. - 2008. - № 4. -С. 3-8.
2. Akkad D.A., Kruse N, Arning L. et al. Genomic NGFB variation and multiple sclerosis in a case control study // BMC Med. Genet. - 2008. - Vol. 9 (107). - Р. 1-8.
3. Beglopoulos V, Montag-Sallaz M., Rohlmann A. et al. Neurexophilin 3 is highly localized in cortical and cerebellar regions and is functionally important for sensorimotor gating and motor coordination // Mol. Cell. Biol. - 2005. - Vol. 25, N 16. - P. 7278-7288.
4. Brummett B.H., Krystal A.D., Siegler I.C. et al. Associations of a regulatory polymorphism of monoamine oxidase-A gene promoter (MAOA-uVNTR) 20 U. Dannlowski et al. with symptoms of depression and sleep quality // Psychosom. Med. - 2007. -Vol. 69. - P. 396-401.
5. Comings D.E., Gade-AndaVu R., Gonzalez N. et al. Multivariate analysis of associations of 42 genes in ADHD, ODD and conduct disorder // Clin Genet. - 2000. - Vol. 58, N 1. - P. 31-40.
6. Deckert J., Catalano M., Syagailo Y.V. et al. Excess of high activity monoamine oxidase A gene promoter alleles in female patients with panic disorder // Hum. Mol. Genet. - 1999. -Vol. 8. - P. 621-624.
7. Dlugos A.M., Palmer A.A., de Wit H. Negative emotionality: monoamine oxidase B gene variants modulate personality traits in healthy humans // J. Neural Transm. - 2009. - Vol. 116, N 10. - P. 1323-1334.
8. Dong C., Wong M.L., Licinio J. Sequence variations of ABCB1, SLC6A2, SLC6A3, SLC6A4, CREB1, CRHR1 and NTRK2: association with major depression and antidepressant response in Mexican-Americans // Mol. Psychiatry. - 2009. - Vol. 14, N 12. -P. 1105-1118.
9. Duan J., Sanders A.R., Molen J.E. et al. Polymorphisms in the 5'-untranslated region of the human serotonin receptor 1B (HTR1B) gene affect gene expression // Mol. Psychiatry. -2003. - Vol. 8, N 11. - P. 901-910.
10. Dunham J.S., Deakin J.F., Miyajima F. et al. Expression of hip-pocampal brain-derived neurotrophic factor and its receptors in Stanley consortium brains // J. Psychiatr. Res. - 2009. -Vol. 43, N 14. - P. 1175-1184.
11. Ebstein R.P. The molecular genetics architecture of human personality: beyond self-report questionnaires // Mol. Psychiatry. -2006. - Vol. 11, N 5. - P. 427-445.
12. Feng Y., Vetro A, Kiss E. et al. Association of the neurotrophic tyrosine kinase receptor 3 (NTRK3) gene and childhood-onset mood disorders // Am. J. Psychiatry. - 2008. - Vol. 165, N 5. -P. 610-616.
13. Fowler J.S., Logan J., Wang G.J. et al. Monoamine oxidase and cigarette smoking // Neurotoxicology. - 2003. - Vol. 24, N 1. -P. 75-82.
14. Gao X., Scott W.K., Wang G. et al. Gene-gene interaction between FGF20 and MAOB in Parkinson disease // Ann. Hum. Genet. - 2008. - Vol. 72, N 2. - P. 157-162.
15. Garpenstrand H., Ekblom J., Forslund K. et al. Platelet monoamine oxidase activity is related to MAOB intron 13 genotype // J. Neural Transm. - 2000. - Vol. 107. - P. 523-530.
16. Hoefgen B., Schulze T.G., Ohlraun S. et al. The power of sample size and homogenous sampling: association between the 5-HTTLPR serotonin transporter polymorphismandmajor depressive disorder // Biol. Psychiatry. - 2005. - Vol. 57. -P. 247-251.
17. Huang S.Y., Lin M.T., Shy M.J. et al. Neither single-marker nor haplotype analyses support an association between monoamine oxidase A gene and bipolar disorder // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. - 2008. - Vol. 258, N 6. -P. 350-356.
18. Iga J., Ueno S., Yamauchi K. et al. The Val66Met polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor gene is associated with psychotic feature and suicidal behavior in Japanese major depressive patients // Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. - 2007. - Vol. 144B, N 8. - P. 1003-1006.
19. Kohli M.A., Salyakina D., Pfennig A. et al. Association of Genetic Variants in the Neurotrophic Receptor-Encoding Gene NTRK2 and a Lifetime History of Suicide Attempts in Depressed
22
#
А.Э. Гареева, А.В. Казанцева, Т.Г. Носкова и др.
Patients // Arch. Gen. Psychiatry. - 2010. - Vol. 67, N 4. -P. 348-359.
20. Lemonde S, Turecki G, Bakish D. et al. Impaired repression at a 5-hydroxytryptamine 1A receptor gene polymorphism associated with major depression and suicide // J. Neurosci. - 2003. -Vol. 23. - P. 8788-8799.
21. Li J., Wang Y., Hu S., Zhou R. et al. The monoamine oxidase B gene exhibits significant association to ADHD // Am. J. Med. Genet. - 2008. - Vol. 147, N 3. - P. 370-374.
22. Lou X.Y., Chen G.B., Yan L., et al. A generalized combinatorial approach for detecting gene-by-gene and gene-by-environment interactions with application to nicotine dependence // Am. J. Hum. Genet. - 2007. - Vol. 80, N 6. - P. 1125-1137.
23. Mathew C.C. The isolation of high molecular weight eucariotic DNA // Methods in Molecular Biology / Ed. J.M. Walker. - New York: Human Press, 1984. - Vol. 2. - P. 31-34.
24. Meyer J.H., Ginovart N., Boovariwala A. et al. Elevated monoamine oxidase a levels in the brain: an explanation for the monoamine imbalance of major depression // Arch. Gen. Psychiatry. - 2006. - Vol. 63. - P. 1209-1216.
25. Nakamura K., Sugawara Y., Sawabe K. et al. Late developmental stage-specific role of tryptophan hydroxylase 1 in brain serotonin levels // J. Neurosci. - 2006. - Vol. 26, N 2. - P. 530-534.
26. Nielsen D.A., Jenkins G.L., Stefanisko K.M. et al. Sequence, splice site and population frequency distribution analyses of the polymorphic human tryptophan hydroxylase intron 7 // Brain Res. Mol. Brain Res. - 1997. - Vol. 45, N 1. -P. 145-148.
27. Parsian A, Cloninger C.R., Sinha R. et al. Functional variation in promoter region of monoamine oxidase A and subtypes of alcoholism: haplotype analysis // Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. - 2003. - Vol. 117B, N 1. - P. 46-50.
28. Parsons M.J., D'Souza U.M., Arranz M.J. et al. The -1438A/G polymorphism in the 5-hydroxytryptamine type 2A receptor gene affects promoter activity // Biol. Psychiatry. - 2004. -Vol. 56, N 6. - P. 406-410.
29. Regland B. Schizophrenia and single-carbon metabolism // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2005. -Vol. 29, N 7. - P. 1124-1132.
30. Rietschel M., Beckmann L., Strohmaier J. et al. G72 and its association with major depression and neuroticism in large population-based groups from Germany // Am. J. Psychiatry. -2008. - Vol. 165, N 6. - P. 753-762
31. Roskoden T., Otten U., Schwegler H. Early postnatal corticos-terone administration regulates neurotrophins and their receptors in septum and hippocampus of the rat // Exp. Brain Res. -2004. - Vol. 154, N 2. - P. 183-191.
32. Rujescu D., Ingason A, Cichon S. et al. Disruption of the neurexin 1 gene is associated with schizophrenia // Hum. Mol. Genet. - 2009. - Vol. 18, N 5. - P. 988-996.
33. Sabol S.Z., Hu S., Hamer D. A functional polymorphism in the monoamine oxidase A gene promoter // Hum. Genet. - 1998. -Vol. 103. - P. 273-279.
34. Serretti A., Mandelli L., Lorenzi C. et al. Temperament and character in mood disorders: influence of DRD4, SERTPR, TPH and MAO-A polymorphisms // Neuropsychobiology. - 2006. -Vol. 53, N 1. - P. 9-16.
35. Smith E.N., Bloss C.S., Badner J.A. et al. Genome-wide association study of bipolar disorder in European American and African American individuals // Mol. Psychiatry. - 2009. -Vol. 14, N 8. - P. 755-763.
36. Tikkanen R., Sjoberg R.L., Ducci F. et al. Effects of MAOA-geno-type, alcohol consumption, and aging on violent behavior // Alcohol Clin. Exp. Res. - 2009. - Vol. 33, N 3. - P. 428-434.
37. Verma R., Holmans P., Knowles J.A. et al. Linkage disequilibrium mapping of a chromosome 15q25-26 major depression linkage region and sequencing of NTRK3 // Biol. Psychiatry. -2008. - Vol. 63, N 12. - P. 1185-1189.
38. Yu Y.W., Tsai S.J., Hong C.J. et al. Association study of a monoamine oxidase a gene promoter polymorphism with major depressive disorder and antidepressant response // Neuropsychopharmacology. - 2005. - Vol. 30. -P. 1719-1723.
39. Zweier C., de Jong E.K., Zweier M. et al. CNTNAP2 and NRXN1 are mutated in autosomal-recessive Pitt-Hopkins-like mental retardation and determine the level of a common synaptic protein in Drosophila // Am. J. Hum. Genet. - 2009. - Vol. 85, N 5. - P. 655-666.
23
