CC BY
151
©О.Н. Тиходеев
Санкт-Петербургский государственный университет, кафедра генетики и селекции, Санкт-Петербург
^ Близнецовые исследования показывают, что склонность к самоубийству на 30—50 % зависит от генотипа. Во многих лабораториях мира ведутся работы по поискугенов, участвующих в контроле данного признака. В настоящем обзоре суммированы результаты этих работ. Они свидетельствуют о том, что склонность человека к самоубийствутесно связана с полиморфизмом, как минимум, двух генов: с 8-вариантом промотора гена БЬС6А4 и с гаплотипом 158Met гена СОМТ. На основании имеющихся результатов высказано предположение о необходимости дробного подхода кданной характеристике. В частности, следует различать реальные самоубийства и их разнообразные «имитации» (нереализованные попытки), насильственные и ненасильственные формы суицидного поведения, атакже единичные и множественные попытки самоубийства. При отсутствии дробного подхода к суицидному поведению анализ ассоциаций обычно оказывается безрезультатным.
'Ш Ключевые слова:
самоубийство, суицид, агрессия, предрасположенность, генетический контроль, серотонин, транспортер серотонина, катехол-О-метилтрансфераза
ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К САМОУБИЙСТВУ
ВВЕДЕНИЕ
Самоубийство — это крайняя форма агрессивного поведения, направленного индивидом непосредственно на себя самого. Такая агрессия встречается далеко не только у человека. Случаи нанесения себе тяжелых физических повреждений, иногда приводящих даже к летальному исходу, описаны и у целого ряда других млекопитающих: мышей (Jinnah et al., 1999; Blake et al., 2007), крыс (Crawley et al., 1985; Seltzer et al., 1991), макак (Angerson, Chamove, 1980; Dellinger-Ness, Handler, 2006) горилл (Bowen, 1980) и шимпанзе (Walsh et al., 1982). Подобные травмы являются результатом патологической агрессивности, спровоцированной либо заболеваниями нервной системы, либо введением некоторых фармакологических препаратов, либо различного рода стрессовыми воздействиями: болью, страхом, длительной изоляцией и т. п. Поэтому вполне вероятно, что и в основе самоубийств тоже лежат определенные физиологические отклонения, непосредственно связанные с патологическим повышением агрессивности.
Как известно, подавляющее большинство попыток самоубийства совершается людьми в состоянии тяжелой депрессии, обусловленной теми или иными обстоятельствами (Schwab et al., 1972; Vandivort, Locre, 1979). В то же время, судя по результатам близнецового анализа, вероятность суицида на 30—50 % зависит от генотипа (Roy et al., 1997; Statham et al., 1998; McGuffin et al., 2001; Roy, 1993; Baldessarini, Hennen, 2004). Эти данные свидетельствуют о том, что причиной самоубийств, скорее всего, является взаимодействие двух следующих факторов: во-первых, генетически контролируемой предрасположенности к суициду; а во-вторых, условий, способствующих ее проявлению (т. е. стрессовых ситуаций, тяжелых переживаний и т. п.).
Показано, что агрессивное поведение у крыс и мышей в значительной степени определяется системой серотониновой регуляции (Куликов, Попова, 1991; Zhuang et al., 1999; Holmes et al., 2002; Kulikov et al., 2005; Popova, 2006). To же самое характерно для макак (Newman et al., 2005), серебристо-черных лисиц (Куликов и др., 1989), некоторых птиц (Sperry et al., 2003), рыб (Adams et al., 1996) и даже ракообразных (Huber, 2005). Напрашивается естественное предположение, что и в случае человека эта система тоже вовлечена в контроль агрессивности. Идействительно, судя по результатам клинических исследований, низкое содержание 5-гидроксиинозитолуксусной кислоты (основного производного серотонина в спинномозговой жидкости) коррелирует со склонностью к агрессии, и в частности — к самоубийству (Asberg et al., 1986; Lesch, Merschdorf, 2000; Lidberg et al., 2000). Таким образом, к числу наиболее вероятных кандидатов на участие в генетическом контроле предрасположенности к суициду относятся гены, обеспечивающие функционирование серотониновой системы.
Безусловно, количество этих генов довольно велико. В настоящее время основное внимание сосредоточено на семи (ТРН1, ТРН2, SLC6A4, HTR1A, HTR1B, HTR2A и МАОА), контролирующих ключевые этапы биосинтеза серотонина, его реимпорта в клетку, рецепции идеградации.
Поскольку гибридологический метод к человеку неприменим, о роли каждого из перечисленных генов-кандидатов приходится судить по результатам анализа ассоциаций (см. Малых и др., 2008) с обязательным последующим использованием мета-анализа (см. Петри, Сэбин, 2003).
триптофан
5-гидрокситриптофан
серотонин
Рис. 1. Биосинтез серотонина
РОЛЬ ГЕНОВ, КОНТРОЛИРУЮЩИХ СИНТЕЗ СЕРОТОНИНА
Серотонин синтезируется у всех млекопитающих из триптофана. Данный процесс состоит из двух последовательных этапов (рис. 1). Первый этап обеспечивается триптофан гидроксилазой — ферментом, имеющим высокую субстратную специфичность и участвующим исключительно в процессе биосинтеза серотонина (Mocrus, Vrana, 1998). Второй обслуживается декарбоксилазой ароматических L-аминокислот. Этот фермент обладает широкой субстратной специфичностью и принимает участие во многих молекулярных процессах, затрагивающих производные триптофана, фенилаланина и тирозина (Zhu, Juorio, 1995).
Показано, что первый этап является лимитирующим (Луценко, Суворов, 1982; Тусе, 1990). Поэтому в генетических исследованиях биосинтеза серотонина основное внимание уделяют именно триптофан гидроксилазе. Данный фермент представлен у человека двумя изоформами, имеющими существенно разную тканевую локализацию (Walther, Bader, 2003; Zill et al., 2004-a). Одна изоформа (ее кодирует ген ТРН1) синтезируется преимущественно в стенках двенадцатиперстной кишки, а также в печени, сердце, легких, почках и надпочечниках. Она обнаружена и в некоторых отделах головного мозга, однако в значительно меньших концентрациях. Между тем, вторая изоформа триптофан гидроксилазы (ее кодирует ген ТРН2) характерна исключительно для нейронов головного мозга, и в первую очередь — для нейронов ядер шва.
Ген ТРН1 локализован в районе 11р15.3-р14, имеет протяженность 29 т.п.н. и состоит из 11 экзонов и 10 нитронов (Craig et al., 1991; Boularand et al., 1995). В этом гене известно более 80 нуклеотидных замен, преимущественно в промоторной области или в интронах (NCBI SNP Database). Кроме того, в нем имеется два участка, варьирующих по количеству олигонуклеотидных повторов. В работах, посвященных генетике суицидного поведения, к настоящему времени использовано 11 полиморфных сайтов: 10 замен и 1 участок с повторами..Для большинства из них показана тенденция к неслучайному комбинированию (Nielsen et al., 1997; Abbar et al., 2001; Arango et al., 2003).
Первые полученные результаты свидетельствовали о том, что замены 218А и 779С (обе локализованы в пределах интрона 7) тесно ассоциируют со склонностью к суицидному поведению (Nielsen et al., 1994; Buresi et al., 1997; Nielsen et al., 1998). Этот вывод подтвержден и в некоторых последующих работах. Однако подавляющее большинство проведенных исследований не выявило наличия какой бы то ни было ассоциации(табл. 1).
Не вносит окончательной ясности и мета-анализ. Так, анализ 17 независимых исследований (суммарные выборки 1290 / 2295) не обнаружил ассоциации ни с одной из перечисленных замен (Lalovic, Turecki, 2002). Между тем, в трех других аналитических работах (суммарные выборки 961 / 1092; 3922 / 6700 и 1462 / 4375) показана слабая, но все же статистически значимая связь между склонностью к суициду и заменой 218А (Rujescu et al., 2003-а; Bellivier et al., 2004; Li, He, 2007). Данная нуклеотидная замена встречается у самоубийц приблизительно в 1,1 — 1,6 раз чаще, чем в контрольных группах. Однако обнаруженное различие сравнительно невелико и статистически подтверждается только для очень крупных выборок. Таким образом, ни одна из исследованных нуклеотидных замен не оказывает на склонность к самоубийству ярко выраженного влияния.
Вместе с тем, необходимо отметить, что для некоторых гаплотипов продемонстрирована тесная ассоциация с суицидным поведением (Abbar et al., 2001; Turecki et al., 2001; Liu et al., 2006). Вполне возможно, что слабые эффекты отдельных замен суммируются и в итоге существенно влияют на поведение.
Ген ТРН2 обнаружен у человека сравнительно недавно (Walther et al., 2003). Этот ген протяженностью 93,5 т.п.н. локализован в районе 12q21.1 и состоит из 12 экзонов и 11 интронов. Для него характерна очень высокая степень полиморфизма: к настоящему времени известно более 500 положений, в которых встречаются замены отдельных нуклеотидов (NCBI SNP Database). Они затрагивают либо промотор, либо нитроны, и только одна, очень редкая — кодирующую область. В генетический анализ предрасположенности человека к самоубийству вовлечено приблизительно 3 десятка сайтов.
Таблица 1
Исследования ассоциации между структурой гена ТРН1Х и склонностью к самоубийству
Участок гена Полиморфизм2 Объекты исследования3 Этническая принадлежность Объем выборок Результат исследования Ссылка
Промотор Т-78100 Алк П+/ Алк П — Финны 167/153 Ассоциации не обнаружено Кйоп^ еі а1., 1999
Пси С / Норма Китайцы 297/ 184 Ассоциации не обнаружено4 Ьіи еі а1., 2006
С-7065Т Алк П+/ Алк П — Финны 167/153 Ассоциации не обнаружено Кйоп^ еі а1., 1999
Пси С / Норма Китайцы 297/ 184 Ассоциации не обнаружено4 Ьіи еі а1., 2006
А-65260 Алк П+/ Алк П — Финны 167/153 -6526А слабо ассоциирует с П (р < 0,05) Кйоп^ еі а1., 1999
С / Норма Японцы 132/132 Ассоциации не обнаружено Опо еі а1., 2000
С / Норма Японцы 10/28 Ассоциации не обнаружено Опо еі а1., 2002-а
С / Норма Канадцы 101 / 129 Ассоциации не обнаружено5 Тигескі еі аі., 2001
Алк П+/ Алк П — Немцы 80/241 Ассоциации не обнаружено Коїіег еі аі., 2005
Пси С / Норма Китайцы 297/ 184 Ассоциации не обнаружено4 Ьіи еі аі., 2006
0-5806Т Алк П+/ Алк П — Финны 167/153 Ассоциации не обнаружено Rotoпdo еі аі., 1999
С / Норма Канадцы 101 / 129 Ассоциации не обнаружено5 Тигескі еі аі., 2001
Алк П+/ Алк П — Немцы 80/241 Ассоциации не обнаружено Коїіег еі аі., 2005
Т-1606С П+/П- Европейцы 231 /281 Ассоциации не обнаружено6 АЬЬаг еі аі.,2001
Интрон 1Ь Т3792А П+/П- Европейцы 231 /281 Ассоциации не обнаружено6 АЬЬаг еі аі.,2001
Интрон 7 А218С П+ / Норма Французы 231/161 218А ассоциирует с П (р = 0,003) Вигеві еі аі., 1997
БиП+/ Норма Англичане 118/437 Ассоциации не обнаружено Furlong еі аі., 1998
Уни П+/ Норма Англичане 125/473 Ассоциации не обнаружено Furlong еі аі., 1998
Пси П+ / Норма Французы 152/94 Ассоциации не обнаружено Веіііуіег еі аі., 1998
Пси П+ / Норма Китайцы 151/200 Ассоциации не обнаружено Тзаі еі аі., 1999
Депр П+/ Норма Китайцы 41/200 218А слабо ассоциирует с П (р < 0,05) Тзаі еі аі., 1999
Пси П+ / Норма Англичане н.д. Ассоциации не обнаружено Кігоуєі аі., 1999
П + Шведы 165/99 Ассоциации не обнаружено Сеі]'ег еі аі., 2000
Депр П+/Депр П- Венгры н.д. Ассоциации не обнаружено Раїигіі еі аі., 2000
Депр П+/Депр П- Венгры 158/215 Ассоциации не обнаружено Ои еі аі., 2000-Ь
Ш П+ / Норма Корейцы 217/236 218С слабо ассоциирует с П (р = 0,04) Раік еі аі., 2000
Ш П+ / Норма Китайцы 196/251 Ассоциации не обнаружено Hong еі аі., 2001
П+ / Норма Евреи 88/89 Ассоциации не обнаружено 2а1втап еі аі., 2001-а
Пси П+ / Норма Европейцы и израильтяне 167/167 Ассоциации не обнаружено Боиегу еі аі., 0., 2001
С / Норма Хорваты 192/377 218С слабо ассоциирует с С (р < 0,05) Лете]' еі аі., 2004
Повт+ / Повт— Французы 20/56 Ассоциации не обнаружено Соигіеі еі аі., 2004
С / Норма Хорваты 247/320 Ассоциации не обнаружено Біеіиі]' еі аі., 2006
Пси П+ / Норма Бразильцы 248 / 63 Ассоциации не обнаружено Уіапа еі аі., 2006
Пси П+ / Норма Японцы 46/208 Ассоциации не обнаружено Kuпugi еі аі., 1999-а
Таблица 1 (продолжение) Исследования ассоциации между структурой гена ТРН11 и склонностью к самоубийству
Участок гена Полиморфный сайт Объекты исследования Этническая принадлежность Объем выборок Результат исследования Ссылка
Интрон 7 А218С С/Н.Д. Американцы 47 /Н.Д. Ассоциации не обнаружено Black et al., 1991
Пси П+ / Норма Немцы 86/ 154 Ассоциации не обнаружено Rujescu et al., 2002
Пси П+ / Норма Немцы 147/326 Ассоциации не обнаружено Rujescu et al., 2003-a
С / Норма Японцы 134/325 Ассоциации не обнаружено Ohtani et al., 2004
С / Норма Японцы 132/132 Ассоциации не обнаружено Ono et al., 2000
С / Норма Японцы 10/28 Ассоциации не обнаружено Ono et al., 2002-a
С / Норма Канадцы 101 / 129 Ассоциации не обнаружено5 Turecki et al., 2001
Пси С / Норма Китайцы 297/184 Ассоциации не обнаружено4 Liu et al., 2006
П+/П- Европейцы 231 /281 Ассоциации не обнаружено4 Abbar et al., 2001
А779С Алк П+ / Алк П — Финны 70/20 779С ассоциирует с П (р < 0,02) Nielsen et al., 1994
Депр П+/ Депр П- Белые американцы 29/22 779А ассоциирует с П (р < 0,009) Mann et al., 1997
Алк П+ / Алк П — Финны 1 = 804 779С ассоциирует с П (р = 0,01) Nielsen et al., 1998
МБС / Случайная выборка Шведы 24/158 779С слабо ассоциирует с С (р < 0,05) Royetal.,2001
СН+/СН- Англичане 129/329 779С слабо ассоциирует с СН (р = 0,03) Pooley et al., 2003
Пси П+ / Норма Японцы 46/208 Ассоциации не обнаружено Kunugi et al., 1999-a
с/н.д. Американцы 47 /Н.Д. Ассоциации не обнаружено Black et al., 1991
Пси П+ / Норма Немцы 86/ 154 Ассоциации не обнаружено Rujescu et al., 2002
Пси П+ / Норма Немцы 147/326 Ассоциации не обнаружено Rujescu et al., 2003-a
С / Норма Японцы 134/325 Ассоциации не обнаружено Ohtani et al., 2004
Алк П+ / Алк П — Немцы 80/241 Ассоциации не обнаружено Koller et al.,2005
Пси С / Норма Китайцы 297/184 Ассоциации не обнаружено4 Liu et al., 2006
Интрон 8 Т465С П+/П- Европейцы 231 /281 Ассоциации не обнаружено6 Abbar et al., 2001
Интрон 9 С160Т П+/П- Европейцы 231 /281 Ассоциации не обнаружено6 Abbar et al., 2001
З’-некоди- рующая область (СТ)х(СА)у(СТ)г П+/П- Европейцы 231 /281 Ассоциации не обнаружено6 Abbar et al., 2001
1 Исходно этот ген обозначали как ТРН, поскольку о существовании второго еще не было известно.
2 Для каждого участка гена используется своя нумерация нуклеотидов.
3 В таблице использованы следующие обозначения:
С — самоубийцы (самоубийство); МБС — монозиготные близнецы самоубийц; П — попытки самоубийства;
ПН----люди, совершавшие попытки самоубийства; П-------люди, не совершавшие попыток самоубийства;
ПовтН----люди, в течение года совершавшие повторные попытки самоубийства;
Повт-----люди, в течение года не совершавшие повторные попытки самоубийства;
СНН----люди, имеющие суицидные намерения; СН---------люди, не имеющие суицидных намерений;
Алк — алкоголики; Депр — пациенты, страдающиедепрессией; Уни — пациенты, страдающиеуниполярными психическими заболеваниями; Би — пациенты, страдающие биполярными психическими заболеваниями;
Пси — пациенты, страдающие различными психическими заболеваниями; Ш — шизофреники;
Н.Д. — нетданных.
4 Каждая из замен по отдельности не обнаруживает ассоциации, но гаплотип -7810Т, - 7065С, -6526А, 218Л, 779Л ассоциирует с С(р = 0,00243).
5 Каждая из замен по отдельности не обнаруживает ассоциации, но гаплотип -65260,5806Т218С ассоциирует сС(р = 0,0008).
6 Каждая из замен по отдельности не обнаруживает ассоциации, но гаплотип 218Л, 465Т, 160С ассоциирует сП(р = 0,0008).
Таблица 2
Исследование ассоциации между структурой гена ТРН2 и склонностью к самоубийству
Участок гена Полиморфный сайт1 Объекты исследования Этническая принадлежность Объем выборок Результат исследования CcbMKa
Промотор G-8396C Пси С / Пси Американцы 22/47 Ассоциации не обнаружено De Luca et al., 2006-a
С-3519Т Депр П+/Депр П- Канадцы 114/145 -3519Т слабо ассоциирует с П (р = 0,03) Lara de et al., 2007
A-2519G Депр П+/Депр П- Канадцы 114/145 Ассоциации не обнаружено Lara de et al., 2007
А-1307С Депр П+/Депр П- Канадцы 114/145 Ассоциации не обнаружено Lara de et al., 2007
Т-473А Ш П+/Ш П- Канадцы 83/170 Ассоциации не обнаружено De Luca et al., 2005-a
Пси С / Пси Американцы 22/47 Ассоциации не обнаружено De Luca et al., 2006-a
А-472Т Пси П+ / Пси П — Американцы 548/ 1470 Ассоциации не обнаружено Lopez et al., 2007
Интрон 1 G2058T Депр П+/Депр П- Канадцы 114/145 20580 ассоциируете П (р<0,01) Lara de et al., 2007
Интрон 2 A3887G Ш П+/Ш П- Канадцы 83/170 Ассоциации не обнаружено De Luca et al., 2005-a
Интрон 4 G7448T Депр П+/Депр П- Канадцы 114/145 Ассоциации не обнаружено Lara de et al., 2007
Интрон 5 С11993А С / Норма Немцы 263/265 Ассоциации не обнаружено2 Zill et al., 2004-b
A13595G Депр П+/Депр П- Канадцы 114/145 Ассоциации не обнаружено Lara de et al., 2007
G16073T С / Норма Немцы 263/265 Ассоциации не обнаружено2 Zill et al., 2004-b
С18165Т Депр П+/Депр П- Канадцы 114/145 Ассоциации не обнаружено Lara de et al., 2007
G19083A С / Норма Немцы 263/265 Ассоциации не обнаружено2 Zill et al., 2004-b
С19697Т С / Норма Немцы 263/265 Ассоциации не обнаружено2 Zill et al., 2004-b
A19918G С / Норма Немцы 263/265 199180 ассоциирует сС (р = 0,004) Zill et al., 2004-b
Пси П+ / Пси П — Американцы 548/ 1470 Ассоциации не обнаружено3 Lopez et al., 2007
Депр П+/Депр П- Канадцы 114/145 Ассоциации не обнаружено Lara de et al., 2007
A21852G С / Норма Немцы 263/265 Ассоциации не обнаружено2 Zill et al., 2004-b
С22554Т С / Норма Немцы 263/265 Ассоциации не обнаружено2 Zill et al., 2004-b
A29640G С / Норма Немцы 263/265 Ассоциации не обнаружено2 Zill et al., 2004-b
Интрон 6 A34030G Депр П+/Депр П- Канадцы 114/145 Ассоциации не обнаружено Lara de et al., 2007
A34309G С / Норма Немцы 263/265 Ассоциации не обнаружено2 Zill et al., 2004-b
Т39604А С / Норма Немцы 263/265 Ассоциации не обнаружено2 Zill et al., 2004-b
Экзон 7 A40237G Депр П+/Депр П- Китайцы 102/123 402370 ассоциирует с П (р = 0,0067) Keet al., 2006
Интрон 7 С49622Т Депр П+/Депр П- Канадцы 114/145 Ассоциации не обнаружено Lara de et al., 2007
Интрон 8 G55794T Пси П+ / Пси П — Американцы 548/ 1470 Ассоциации не обнаружено3 Lopez et al., 2007
А59665С Депр П+/Депр П- Канадцы 114/145 59665С ассоциирует сП (р<0,01) Lara de et al., 2007
A72434G Депр П+/Депр П- Канадцы 114/145 Ассоциации не обнаружено Lara de et al., 2007
A74852G Пси П+ / Пси П — Американцы 548/ 1470 Ассоциации не обнаружено3 Lopez et al., 2007
3 сайта Пси П+ / Пси П — Канадцы 267 / 69 Ассоциации не обнаружено De Luca et al., 2004
16 сайтов П+/П- Афро-американцы 104/553 Ассоциации не обнаружено Zhou et al., 2005
П+/П- Финны 150/363 Ассоциации не обнаружено Zhou et al., 2005
П+/П- Индейцы 123/359 Ассоциации не обнаружено Zhou et al., 2005
1 Используется сквозная нумерация нуклеотидов.
2 Каждаяиззаменпоотдельностинеобнаруживаетассоциации,но гаплотип 11993А, 16073Т, 19083А, 19697Т, 19918А, 218520, 22554С, 29640А, 343090, 39604А тесно ассоциирует сС (р< 0,0001).
3 Каждая из замен по отдельности не обнаруживает ассоциации, но гаплотип 199180, 55794Т, 74852А слабо ассоциирует с П (р = 0,01).
Судя по имеющимся данным, суицидное поведение ассоциирует с заменами -3519Т, 2058G, 40237G и 59665С (табл. 2). Однако пока не получено независимых подтверждений, этот вывод необходимо рассматривать только как предварительный.
РОЛЬ ГЕНА SLC6A4, КОДИРУЮЩЕГО ТРАНСПОРТЕР СЕРОТОНИНА
Серотонин является одним из важнейших нейромедиаторов. Соответствующие синапсы обнаружены в центральной нервной системе (преимущественно в миндалине, ядрах шва, гиппокампе, гипоталамусе, полосатом теле и лобных долях коры больших полушарий), пищеварительном тракте и некоторых других периферических органах (Aghajanian, Sanders-Bush, 2002). При этом в зависимости от своей конкретной локализации, они регулируют различные аспекты жизнедеятельности организма: сон, чувство голода, жажду, температуру тела, половое поведение, общее настроение и беспокойство. Два последних аспекта тесно связаны с предрасположенностью к самоубийству. Но, к сожалению, пока неизвестно, какие именно синапсы непосредственно вовлечены в контроль суицидного поведения.
Молекулы серотонина, попавшие в синаптическую щель, подвергаются эффективному реимпорту в преси-наптическое окончание. Это позволяет быстро очистить синапс и тем самым подготовить его к передаче следующего импульса. Реимпорт обеспечивается интегральным мембранным белком, получившим название «транспортер серотонина» и являющимся продуктом гена SLC6A4 (Serretti etal., 2006). Данный ген протяженностью 31 т.п.н. локализован в районе 17qll.l-ql2 и состоит из 14 экзонов и 13 интронов (Ramamoorthy et al., 1993). В нем обнаружено более 170 сайтов нуклеотидного полиморфизма, преимущественно в промоторной области или в интронах (NCBI SNP Database), а также два участка варьирующего размера. Первый — 44-нуклеотидная последовательность в промоторе, приблизительно за 1 т. п. н. до старта транскрипции (Heils et al., 1996). Эта последовательность может присутствовать или отсутствовать, приводя к существованию двух вариантов данного промотора: длинного и короткого (L и S, соответственно). Второй — тандемные 17-нуклеотидные повторы в интроне 2, их может быть 9, 10 или 12 (Ogilvie et al., 1996).
В генетическом анализе предрасположенности к суицидному поведению в настоящее время используется следующий полиморфизм:
• L- и S-варианты промотора. Показано, что S-промотор менее эффективен и обуславливает пониженное содержание транспортера серотонина (Lesch et al., 1996);
• Нуклеотидный полиморфизм A-179G. Он интересен тем, что замена -179G нарушает сайт связывания транскрипционного фактора АР2 и тоже приводит к снижению уровня транскрипции (Nakamura et al., 2000; Goldman et al., 2004];
• Количество тандемных повторов в интроне 2. Показано, что аллели, содержащие 12 повторов, транскрибируются с большей эффективностью, чем остальные (Fiskerstrand etal., 1999;MacKenzie,Quinn, 1999). Наиболее изучен полиморфизм размеров промотора (табл. 3). При этом отчетливо просматривается следующая закономерность: S-промотор достоверно повышает вероятность самоубийства, связанного с теми или иными насильственными действиями. Речь вдет о суициде с использованием различных видов оружия, самосожжении, повешении, прыжках с высоких зданий и т. п. Между тем, для ненасильственных форм суицидного поведения (применение смертельных доз снотворного или вскрытие вен) ни в одном из исследований достоверной связи не обнаружено. Таким образом, склонность к насильственному или ненасильственному самоубийству нужно рассматривать как две самостоятельные поведенческие характеристики. Этот вы-водубедительно подтвержден и мета-анализом (табл. 4).
Если обе формы самоубийства рассматривать вместе, обнаружить влияние S-промотора обычно не удается. Об этом свидетельствуют и результаты мета-анализа при обобщении данных 18 независимых работ (суммарные выборки 1521/ 2429) (Lin, Tsai, 2004). Однако вдругих аналогичных исследованиях (суммарные выборки 1168/ 1371 и 3096 / 5936) наличие искомой ассоциации статистически подтверждено (Anguelova et al., 2003; Li, He, 2007). Возможно, такая ассоциация действительно существует, но крайне слаба и значима только в многотысячных выборках.
S-промотор тесно ассоциирует не только с насильственной, но и с некоторыми другими формами суицидного поведения. В частности, показана его связь с повторными попытками (Courtet et al., 2004), а также с попытками, приводящими к тяжелым медицинским последствиям (Wasserman et al., 2007). Таким образом, на фоне S-варианта рассматриваемого промотора суицидное поведение реализуется более «жестко», нежели на фоне полноразмерного L-варианта.
Судя по результатам четырех независимых работ, нуклеотидный полиморфизм в положении -179 не оказывает существенного влияния на склонность к самоубийству (табл. 3). Ситуация с повторами в интроне 2 не столь однозначна. По некоторым данным аллели с 10 повторами достаточно тесно ассоциируют с предрасположенностью к суицидному поведению (табл. 3). Но в большинстве исследований такой ассоциации не обнаружено. Не выявляется она и при использовании мета-анализа (Li, Не, 2007). Поэтому в настоящее время принято считать, что этот полиморфизм тоже не связан со склонностью к самоубийству.
РОЛЬ ГЕНОВ, КОНТРОЛИРУЮЩИХ ДЕГРАДАЦИЮ СЕРОТОНИНА
Избыток серотонина, накапливающийся в пресинап-тическом окончании, по-видимому, подвергается достаточно быстрой деградации. Этот процесс совместно обслуживается несколькими ферментами, важнейший из
Исследование ассоциации между структурой гена БЬС6А4 и склонностью к самоубийству
Таблица 3
Полиморфный
сайт
Объекты исследования Этническая принадлежность Объем выборок Результат исследования Ссылка
Пси П+ / Норма Японцы 13/92 Ассоциации не обнаружено Ohara et al., 1998
Пси П+ / Пси П — Японцы 13/67 Ассоциации не обнаружено Ohara et al., 1998
Пси П+ / Норма Французы 97/184 Ассоциации не обнаружено Bellivier et al., 2000
Пси П+ / Пси П — Французы 97/136 Ассоциации не обнаружено Bellivier et al., 2000
Пси НН П+ / Норма Французы 72/184 Ассоциации не обнаружено Bellivier et al., 2000
Пси Н П+ / Норма Французы 25/184 8 слабо ассоциирует сНП (р = 0,023) Bellivier et al., 2000
С / Норма Белые 58/110 Ассоциации не обнаружено Bondy et al., 2000-a
НН С / Норма Белые 53/110 Ассоциации не обнаружено Bondy et al., 2000-a
НС/ Норма Белые 5/110 8 ассоциирует сНС (р = 0,001) Bondy et al., 2000-a
Ш П+ / Норма Китайцы 76/ 103 Ассоциации не обнаружено Chong et al., 2000
ШП+ /ШП- Китайцы 76/262 Ассоциации не обнаружено Chong et al., 2000
Депр С / Норма Американцы 159/51 Ассоциации не обнаружено Mann et al., 2000
П+ / Норма Европейцы 165/99 Ассоциации не обнаружено Geijer et al., 2000
3 Алк П+ / $ Норма Французы 55/61 8 слабо ассоциирует с П (р = 0,06) Gorwood et al., 2000
$ Алк П+ / $ Алк П — Французы 55/55 8 слабо ассоциирует с П (р = 0,04) Gorwood et al., 2000
Депр С / Норма Венгры 35/84 Ь ассоциирует сС (р< 0,005) Du et al., 2001
Н П+ / Норма Европейцы 51/139 8 ассоциирует сНП (р = 0,02) Courtet et al., 2001
С / Норма Канадцы 95/120 Ассоциации не обнаружено Fitch et al., 2001
Алк П+/ Норма Немцы 52/117 8 ассоциируете П (р = 0,019) Preuss et al., 2001
Алк П+/ Алк П — Немцы 52/111 8 ассоциируете П (р = 0,019) Preuss et al., 2001
МБС / Случайная выборка Шведы 21/86 Ассоциации не обнаружено Royet al., 2001
П+ / Норма Евреи-ашкинази 48/96 8 слабо ассоциирует сНП (р = 0,029) Zalsman et al., 2001-b
СН+/СН- Англичане 129/329 Ассоциации не обнаружено Pooley et al., 2003
П+ / Норма Немцы 124/185 Ассоциации не обнаружено Rujescu et al., 2001
Н П+ / Норма Немцы 43/185 Ассоциации не обнаружено Rujescu et al., 2001
НН П+ / Норма Немцы 81/185 Ассоциации не обнаружено Rujescu et al., 2001
9 П+ / 9 Норма Испанцы 121/93 8 ассоциирует сП (р = 0,02) Baca-Garcia et al., 2002
$ П+ / $ Норма Испанцы 59/119 Ассоциации не обнаружено Baca-Garcia et al., 2002
Ш П+ / Норма Французы 70/159 Ассоциации не обнаружено Bayleet al., 2003
ШП+/ШП- Французы 70/112 Ассоциации не обнаружено Bayleet al., 2003
ШННП+/ШП- Французы 18/112 Ассоциации не обнаружено Bayleet al., 2003
ШНП+/ШП- Французы 51/159 8 ассоциирует сНП (р = 0,026) Bayleet al., 2003
ШНП+/ШННП + Французы 51/18 8 ассоциируете НП (р = 0,013) Bayleet al., 2003
НП+/ННП + Бразильцы 38/55 8 слабо ассоциирует сНП (р = 0,04) Campi-Azevedo et al., 2003
НН П+ / Норма Европейцы 166/95 Ассоциации не обнаружено Courtet et al., 2003
L/S промотор
ТаблицаЗ (продолжение) Исследование ассоциации между структурой гена БЬС6А4 и склонностью к самоубийству
Полиморфный сайт Объекты исследования Этническая принадлежность Объем выборок Результат исследования Ссылка
L/S ПсиННП+/ПсиП- Европейцы 108/44 Ассоциации не обнаружено Courtet et al., 2003
промотор Повт+ / Повт— Французы 20/56 8 ассоциирует с Повт. П (р = 0,008) Courtet et al., 2004
Пси П+ / Норма Китайцы 272 / 628 Ассоциации не обнаружено Shen et al., 2004
Пси П+ / Норма Бразильцы 237/75 Ассоциации не обнаружено Correa et al., 2004
9 Алк П+/ Алк П — Французы 30/22 Ассоциации не обнаружено Limosin et al., 2005
<3 Алк П+/ Алк П — Французы 15/33 8 слабо ассоциирует с П (р = 0,05) Limosin et al., 2005
Депр П+/ Норма Бразильцы 84/152 Ассоциации не обнаружено Segal et al., 2006
С / Норма Хорваты 134/298 Ассоциации не обнаружено Hranilovic et al., 2003
Депр С / Депр Канадцы 106/ 152 Ассоциации не обнаружено Lara de et al., 2006
П+ТМП/П+ЛМП1 Украинцы и русские 11/74 88 слабо ассоциирует с П ТМП (р = 0,026) Wasserman et al., 2007
9 П+ / Норма Русские 95/112 Ь слабо ассоциирует с П (р = 0,02) Gaysina et al., 2006
3 П+ / Норма Русские 49/132 Ассоциации не обнаружено Gaysina et al., 2006
С / Норма Словенцы 233/235 Ассоциации не обнаружено Pungercic et al., 2006
Нарк П+/ Норма Афроамериканцы Н.Д. /132 Ассоциации не обнаружено Royet al., 2007
П+/ Норма Европейцы 191/125 Ассоциации не обнаружено Zalsman et al., 2006
Пси П+ / Пси П — Канадцы 86/250 Ассоциации не обнаружено Ni et al., 2006
ШП+/ШП- Канадцы 92/198 Ассоциации не обнаружено De Luca et al., 2006-b
Пси П+ / Норма Европейцы 89/269 Ассоциации не обнаружено Ni et al., 2006
A-179G2 Нарк П+/ Норма Афроамериканцы Н.Д. /132 Ассоциации не обнаружено Royet al., 2007
П+/ Норма Европейцы 191/125 Ассоциации не обнаружено Zalsman et al., 2006
Пси П+ / Пси П — Канадцы 86/250 Ассоциации не обнаружено De Luca et al., 2005-b
ШП+/ШП- Канадцы 92/198 Ассоциации не обнаружено De Luca et al., 2006-b
Пси П+ / Норма Европейцы 89/269 Ассоциации не обнаружено Ni et al., 2006
Повторы в Пси П+ / Норма Китайцы 160/169 Ассоциации не обнаружено Yen et al., 2003
интроне 2 С / Норма Хорваты 134/298 Ассоциации не обнаружено Hranilovic et al., 2003
Депр С / Депр Канадцы 106/152 10 повторов ассоциируют с С (р = 0,002) Lara de et al., 2006
9 П+ / Норма Русские 95/11 Ассоциации не обнаружено Gaysina et al., 2006
3 П+ / Норма Русские 49/132 Ассоциации не обнаружено Gaysina et al., 2006
С / Норма Словенцы 233/235 Ассоциации не обнаружено Pungercic et al., 2006
Пси П+ / Пси П — Канадцы 86/250 Ассоциации не обнаружено De Luca et al., 2005-b
ШП+/ШП- Канадцы 92/198 Ассоциации не обнаружено De Luca et al., 2006-b
Пси П+ / Норма Европейцы 89/269 10 повторов ассоциируют с П (р = 0,002) Ni et al., 2006
1 Н — насильственные формы суицидного поведения (повешение, самосожжение, использование огнестрельного или холодного оружия,
падение с высоты, удушение углекислым газом и т.п.);
НН — ненасильственные формы суицидного поведения (принятие чрезмерного количества снотворного или вскрытие вен);
ТМП — тяжелые медицинские последствия;
ЛМП — легкие медицинские последствия.
2 Нуклеотидный полиморфизм А-179С характерен только для Ь-варианта промотора.
которых — моноамин оксидаза. Данный фермент участвует вдеградации не только серотонина, но и целого ряда других биологических аминов: дофамина, адреналина и норадреналина (Ма et al., 2004). Поэтому он способен играть очень важную роль в регуляции активности многих синаптических контактов и, как следствие, влиять на различные формы поведения.
Моноамин оксидаза представлена у человека двумя высокогомологичными изоформами (А и В), являющимися продуктами генов МАОА и МАОВ (Grimsby et al., 1991). Обе функционируют в нейронах головного мозга, преимущественно в лобных долях коры больших полушарий, гиппокампе, миндалине, гипоталамусе и некото-
рых других (Grimsby et al., 1990). Однако, несмотря на сходство обеих изоформ, основное внимание пока уделяют только одной, а именно — моноамин оксидазе А.
Соответствующий ген размером около 60 т.п.н. локализован в районе Хр11.23—р11.4 и состоит из 15 экзонов и 14 интронов (Chen et al., 1991; Grimsby et al., 1991). В этом гене более 160 сайтов нуклеотидного полиморфизма (NCBI SNP Database), а также три участка варьирующего размера. Первый — 30-нуклеотидные повторы в промоторе, приблизительно за 1,2т.п.н. до начала транскрипции, встречающиеся в количестве от 2 до 6 экземпляров (Sabol et al., 1998; Huang et al., 2004). Второй — 23-нуклеотид-ные повторы в интроне 1, количество которых варьирует от
Таблица 4
Мета-анализ ассоциации Б-промотора гена БЬС6А4 и различными формами суицидного поведения (У, Не, 2007)
Анализируемые выборки Результат анализа Р
Частота аллели S
Н П+ / Норма 8 слабо ассоциирует сНП 0,0396
НН П+ / Норма Ассоциации не обнаружено 0,7558
НП+/П- 8 тесно ассоциирует сНП 0,0009
ННП+/П- Ассоциации не обнаружено 0,4901
НП+/ННП+ Ассоциации не обнаружено1 0,0952
Частота генотипов SS + SL
Н П+ / Норма и П — SS + LS тесно ассоциирует сНП < 0,0001
НН П+ / Норма и П— Ассоциации не обнаружено 0,7897
1 отсутствие достоверных различий, по-видимому, объясняется высокой гетерогенностью объединенных выборок: некоторые пациенты страдали тяжелойдепрессией, некоторые — шизофренией, а некоторые — биполярными илиуниполярными заболеваниями.
Таблица 5
Исследование ассоциации между структурой гена МАОА и склонностью к самоубийству
Участок гена Полиморфный сайт Объекты исследования Этническая принадлежность Объем выборок Результат исследования Ссылка
Промотор 30-нуклеотидные повторы 1 С / Норма Японцы н.д. Ассоциации не обнаружено Опо et al., 2002-b
Пси П+ / Норма Преимущественно белые 633/ 104 Ассоциации не обнаружено Huang et al., 2004
Нарк П+ / НаркП- Итальянцы 21/83 Ассоциации не обнаружено Gerra et al., 2004
Ш П+/Ш П- Канадцы 92/178 Ассоциации не обнаружено De Luca et al., 2006-c
Пси П+ / Пси П — Канадцы 86/250 Ассоциации не обнаружено De Luca et al., 2005-c
Пси П+ / Пси П — Японцы £ = 270 Ассоциации не обнаружено Hoet al., 2000
П+ / Норма Европейцы 738 / 222 Ассоциации не обнаружено, но аллели, содержащие 3,5 или 4 повтора, ассоциируют сНП (р< 0,05) Courtet et al., 2005
Пси П+/ Пси П — Японцы 1 = 517 Ассоциации не обнаружено Kunugi et al., 1999-b
Экзон 8 T941G 2 Пси П+ / Пси П — Японцы £ = 270 Ассоциации не обнаружено Hoet al., 2000
СН+/СН- Англичане 129/329 Ассоциации не обнаружено Pooley et al., 2003
Пси П+ / Пси П — Канадцы 86/250 Ассоциации не обнаружено De Luca et al., 2005-c
Экзон 14 С1460ТЪ Депр С / Норма Канадцы 44/92 1460Т слабо ассоциирует с С (р = 0,012) только у 3 Du et al., 2002
1 Аллели сЗ,5и4 повторами транскрибируются значительно сильнее по сравнению с остальными (Оескей е! а1., 1999; 5аЬо1 е! а1., 1998).
2 Наличие гуанина в данном положении приводит к снижению активности фермента (Но1ат1з^П, ВгеакейеШ, 1991).
3 Наличие тимина в данном положении приводит к повышению активности фермента (Ои е! а1., 2002).
одного до четырех (Hinds et al., 1992). Третий — микроса-теллитные повторы (СА)п в интроне 2 (Black et al., 1991).
В генетический анализ предрасположенности к суицидному поведению к настоящему времени вовлечено 4 полиморфных сайта. Судя по результатам большинства проведенных исследований, ни один из них не связан со склонностью к самоубийству (табл. 5). Но в двух работах ассоциация все же обнаружена. В одной — с предрасположенностью к суивдду только у мужчин (Du et al., 2002), в другой — со склонностью к насильственной форме самоубийства (Courtet et al., 2005). Поэтому нельзя исключить, что остальные исследования не смогли обнаружить влияния гена МАОА по причине недостаточно дробного анализа признака.
Основные характеристики рецепторов серотонинауче.
РОЛЬ ГЕНОВ, КОДИРУЮЩИХРЕЦЕПТОРЫ СЕРОТОНИНА
У человека существует не менее 14 типов рецепторов серотонина, каждый из которых кодируется отдельным геном (табл. 6). В исследования, посвященные генетике предрасположенности к самоубийству, пока вовлечены только 9 : НТЯ1А, НТР1В, НТЯЮа, НТЯ1Е, НТН1Г, НТЯ2А, НТЯ2С, НТР5А и НТНб. По некоторым из них имеются лишь единичные работы с использованием одного или двух полиморфных сайтов. Это касается геноъНТЯЮаиНТЯ1Е (ТигесИ е! а1., 2003), Я7^ЩТигеск1 е! а1., 2003; УёеИс е! а1., 2006), НТР2С (Роо1еу е! а1., 2003; ТигесИ е! а1., 2003; 81е1и1] е! а1.,
Таблица 6
Тип рецептора Принцип функционирования Результат активации Основная локализация Контролируемые процессы Ген
5-НТ1А Рецепторы, связанные с С1/Со-белками. Вторичный мессенджер — цАМФ (его содержание при активации рецептора снижается) Постсинаптическое торможение ЦНС Сон, насыщение, терморегуляция, беспокойство HTR1A
5-НТ1В Пресинаптическое торможение ЦНС Давление крови HTR1B
5-НТш.„ ЦНС Подвижность, давление крови HTRlDa
5-НТш.р ЦНС Подвижность, давление крови HTRlDb
5-НТ1Е н.д. ЦНС н.д. HTR1E
5-HT1f н.д. ЦНС н.д. HTR1F
5-НТ2А Рецепторы, связанные с Сч/С11-белками. Вторичные мессенджеры — инозитол-3-фосфат и диацилглицерол (их содержание при активации рецептора повышается) Постсинаптическое возбуждение ЦНС Обучение, давление крови, сокращения гладких мышц HTR2A
5-НТ2В н.д. Желудок Сокращения желудка HTR2B
5-НТ2С н.д. ЦНС Выделение спинномозговой жидкости HTR2C
5-НТ3 Серотонин-зависимый №+ и К+ канал. При активации рецептора происходит деполяризация мембраны н.д. ЦНС, ПНС Беспокойство, рвота HTR3
5-НТ4 Рецептор, связанный с С5-белками. Вторичный мессенджер — цАМФ (его содержание при активации рецептора повышается) Постсинаптическое возбуждение ЦНС, сердце, пищеварительный тракт Сокращения пищеварительного тракта HTR4
5-НТ5а Рецептор, связанный с С^-белками. Вторичный мессенджер — цАМФ (его содержание при активации рецептора снижается) н.д. ЦНС н.д. HTR5A
5-НТ6 Рецептор, связанный с С-белками. Вторичный мессенджер — цАМФ (его содержание при активации рецептора повышается) н.д. ЦНС н.д. HTR6
5-НТ7 Рецептор, связанный с С5-белками. Вторичный мессенджер — цАМФ (его содержание при активации рецептора повышается) н.д. Пищеварительный тракт, ЦНС н.д. HTR7
2004), НТЯ5А (ТигесИ е! а1., 2003) и НТНб (ТигесИ е! а1., 2003; Окатига е! а1., 2005). Ассоциации с суицидным пове-дениемдля них не обнаружено.
В гене НТР1А исследовано 3 полиморфных сайта, один из которых тесно связан со склонностью к самоубийству (табл. 7). Однако пока не получено независимых подтверждений, эти данные нужно рассматривать как предварительные.
В гене НТР1В тоже проанализировано 3 сайта, ни один из которых не ассоциирует с предрасположенностью к самоубийству. Причемдля сайта С861С этот вывод подтверждается несколькими независимыми исследованиями (табл.8).
Наиболее подробно изучен ген НТЯ2А'. в нем проанализировано 7 полиморфных сайтов (табл. 9). Для двух, локализованных в промоторной области гена (С-1420Т и ГБбЗИС), обнаружена слабая ассоциация с суицидным поведением, но эти результаты пока не получили убедительного подтверждения. Более отчет-
Исследование ассоциации между структурой гена НТЯ,1
ливая ассоциация была исходно продемонстрирована для синонимичной замены 102С в экзоне 1 (Ои е! а1, 2000-а). Однако в дальнейших исследованиях она не подтвердилась. Не удалось обнаружить ееис помощью мета-анализа (Ап§ие1оуа е!а1., 2003; и е! а1., 2006). Таким образом, в настоящее время нет четких данных о связи между генами, кодирующими рецепторы серотонина, и предрасположенностью человека к суицидному поведению.
ВЛИЯНИЕ ДРУГИХ МОЛЕКУЛЯРНЫХ СИСТЕМ НА СКЛОННОСТЬКСАМОУБИЙСТВУ
Одним из главных физиологических эффектов, обусловленных серотонином, является усиление функционирования дофаминовой системы. Поэтому в генетический анализ предрасположенности к самоубийству безоговорочно необходимо вовлекать и соответствующие гены. Но, к сожалению, пока они остаются без
Таблица 7
и склонностью к самоубийству
Полиморфный сайт Объекты исследования Этническая принадлежность Объем выборок Результат исследования Ссылка
C-1019G Депр С+/ Норма Канадцы 102/116 -10190 тесно ассоциирует сС (р = 0,00008) Lemonde et al., 2003
ProWLeu С / Норма Японцы 134/325 Ассоциации не обнаружено Ohtani et al., 2004
С / Норма Японцы н.д. Ассоциации не обнаружено Nishiguchi et al., 2002
Gly272Asp С / Норма Японцы н.д. Ассоциации не обнаружено Nishiguchi et al., 2002
Таблица 8
Исследование ассоциации между структурой гена НТИ1В и склонностью к самоубийству
Полиморфный сайт Объекты исследования Этническая принадлежность Объем выборок Результат исследования Ссылка
A-161T Пси П+/ Норма Китайцы 110/215 Ассоциации не обнаружено Hong et al., 2004
Пси П+/ Норма Китайцы 120/120 Ассоциации не обнаружено Tsai et al., 2004
C129T С/П- Различная 71 / 107 Ассоциации не обнаружено Huanget al., 1999
С / Норма Американцы 71/79 Ассоциации не обнаружено Arango et al., 2003
С / Депр Американцы 71/45 Ассоциации не обнаружено Arango et al., 2003
G861C Пси П+ / Пси П — Белые американцы 23/67 86/бассоциируетсП (р = 0,01) New et al., 2001
С / Норма Японцы н.д. Ассоциации не обнаружено Nishiguchi et al., 2001
Пси П+ / Пси П — Различная 132/47 Ассоциации не обнаружено Huang et al., 2003
СН+/СН- Англичане 129/329 Ассоциации не обнаружено Pooley et al., 2003
П+ / Норма Немцы 148/327 Ассоциации не обнаружено Rujescu et al., 2003-b
С / Норма Канадцы 106/ 120 Ассоциации не обнаружено Turecki et al., 2003
С / Норма Немцы 245 / 248 Ассоциации не обнаружено Stefulj et al., 2004
С / Норма Южные славяне 118/192 Ассоциации не обнаружено Stefulj et al., 2004
С / Норма Различная 71 / 107 Ассоциации не обнаружено Huanget al., 1999
Таблица 9
Исследование ассоциации между структурой гена НТЯ.2А и склонностью к самоубийству
Участок гена Полиморфный сайт Объекты исследования Этническая принадлежность Объем выборок Результат исследования Ссылка
Промотор A-1438G Би П+ / Норма Французы 30/142 -14380 ассоциирует сП (р = 0,008) Bonnier et al., 2002
С / Норма Японцы 151 / 163 Ассоциации не обнаружено Ono et al., 2001
С / Норма Канадцы 56/ 126 Ассоциации не обнаружено Turecki et al., 1999
С-1420Т Депр П+/Депр П- Испанцы £=159 -1420С слабо ассоциирует с П (р = 0,04) Arias et al., 2001
С / Норма Словенцы 226/225 -1420С слабо ассоциирует с П (р = 0,064) Videtic et al., 2006
rs6311 П+ / Норма Немцы 203/363 квЗИС ассоциируете П (р = 0,01) Giegling et al., 2006
Экзон 1 Т102С1 Депр СН+ / Депр СН — Канадцы 1=120 102С ассоциирует сСН (р< 0,005) Du et al., 2000-a
Алк П+/ Норма Немцы Н.Д./117 Ассоциации не обнаружено Preuss et al., 2000
С / Норма Немцы 131 / 125 Ассоциации не обнаружено Bondyetal.,2000-b
П+ / Норма Шведы 165/99 Ассоциации не обнаружено Geijer et al., 2000
П+/П- Бразильцы 66/ 107 Ассоциации не обнаружено Correa et al., 2002
Ш П+/Ш П- Китайцы н.д. Ассоциации не обнаружено Tan et al., 2002
СН+/СН- Англичане 129/329 Ассоциации не обнаружено Pooley et al., 2003
Ш П+/Ш П- Американцы 1 = 71 Ассоциации не обнаружено Ertugrul et al., 2004
П+/П- Евреи-ашкинази 30 семей Ассоциации не обнаружено Zalsman et al., 2005
Депр С / Норма Канадцы 24/31 Ассоциации не обнаружено Du et al., 1999
С / Норма Канадцы 56/ 126 Ассоциации не обнаружено Turecki et al., 1999
Интрон 1 A41565G2 П+ / Норма Немцы 203/363 Ассоциации не обнаружено Giegling et al., 2006
C12124G2 П+ / Норма Немцы 203/363 Ассоциации не обнаружено Giegling et al., 2006
Экзон 3 Т1488С1 Депр С / Норма Канадцы 24/31 Ассоциации не обнаружено Du et al., 1999
1 Нумерация нуклеотидов ведется по кДНК;
2 Нумерация нуклеотидов ведется по гену от старта транскрипции
должного внимания. Ярким примером может служить ситуация с геном ТН. Его продуктом является тирозин гидроксилаза — ключевой фермент биосинтеза дофамина и норадреналина. Однако известны лишь две экспериментальные работы, анализирующие влияние этого гена на суицидное поведение. В одной показано, что у шведов, страдающих психическими расстройствами, аллель КЗ тесно ассоциирует с попытками самоубийства (Регээоп е! а1., 1997). В другой продемонстрировано, что у носителей этой же аллели существенно снижено содержание З-метокси-4-гидроксифенилгликоля — основного метаболита норадреналина (Лопээоп е! а1., 1996). Но для четкого вывода этих данных пока недостаточно.
Генам, кодирующим различные рецепторы дофамина, тоже посвящены всего лишь единичные исследования. Изучение полиморфизма гена ОЯВ4 не обнаружило влияния количества повторов в экзоне 3 на суицидное поведение в двух независимых выборках (Регээоп е! а1., 1999; 2а1этап е!а1., 2004). Отрица-
тельный результат получен и для гена DRD2 при анализе выпадения цитозина в положении -141 (Johann et al., 2005). Однако нуклеотидная замена в интроне 8 ассоциирует у алкоголиков с множественными попытками самоубийства (Finckh et al., 1997). Этот факт хорошо согласуется с тем обстоятельством, что кодируемые данным геном рецепторы D2 непосредственно вовлечены в агрессивное поведении человека (Glazer, Dickson, 1998; Fitzgerald, 1999; Noble, 2003).
Важную роль в регуляции активности дофаминовой системы играет катехол-О-метилтрансфераза — ключевой фермент, обеспечивающий деградацию дофамина, а также адреналина и норадреналина. Этот фермент является продуктом гена СОМТ, в котором известно около 300 сайтов нуклеотидного полиморфизма (NCBI SNP Database). Но основное внимание уделяется только одному — Vall58Met в экзоне 4. Показано, что замена 158Met приводит к существенному снижению активности фермента (Lachman et al., 1996). При этом приблизительно в половине проведенных исследований
обнаружена ее ассоциация со склонностью к самоубийству (табл. 10). Наличие связи подтверждается и метаанализом (Ща-Кеа1лп§е1 а1., 2007).
Дофаминовая система регуляции тесно связана с адреналиновой. В связи с этим, в генетический анализ предрасположенности к суициду был вовлечен и ген АОЯА2А, кодирующий а2А рецептор адреналина (5едие1га е! а1., 2003). Для трех полиморфных сайтов в промоторной области (0-1800Т, С-12910 и 0-261А) не удалось обнаружить связи со склонностью к самоубийству. Вместе с тем, описана очень редкая нуклеотидная замена, встреченная только у нескольких самоубийц. Случайность ли это, пока остается неясным.
Имеются данные и по некоторым другим молекулярным системам. Для краткости они сведены в таблицу 11. Но все эти данные нуждаются в детальной проверке, а пока должны рассматриваться только как предварительные.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Итак, предрасположенность человека к суицидному поведению находится под контролем как минимум двух генов, имеющих отношение к серотониновой и дофаминовой системам. Речь идет о генах:
• 5ЬС6А4, продуктом которого является транспортер серотонина (ассоциирует Б-вариант промотора), а также
• СОМТ, кодирующем катехол-О-метилтрансферазу (ассоциирует нуклеотидная замена 158МеТ).
Исследование ассоциации между структурой гена СОМ
При этом особого внимания заслуживает тот факт, что Б-промотор гена 5ЬС6А4 ассоциирует лишь с некоторыми формами суицидного поведения, а именно: с насильственными формами самоубийства (Ы, Не, 2007), с попытками, приводящими к тяжелым медицинским последствиям (Шаззегтапе1а1., 2007), а также с повторными (множественными) попытками суицида (Соиг!е1 е! а1., 2004).
В то же время в отношении ненасильственных форм самоубийства обнаружить ассоциацию с Б-промотором, как правило, не удается (Ы, Не, 2007). Это значит, что насильственная и ненасильственная формы самоубийства обладают достаточно высокой степенью автономности и представляют собой вполне самостоятельные поведенческие характеристики. Сходный вывод напрашивается и в случае гена СОМТ. Действительно, нуклеотидная замена 158Met ассоциирует преимущественно с насильственными формами самоубийства (Ща-Кеа!;^ е! а1., 2007).
Судя по имеющимся данным, в суицидном поведении можно вычленить и некоторые другие автономные характеристики. Например, одиночные и множественные попытки самоубийства, а также попытки с летальным эффектом и без него (т. е. реальные самоубийства и их различные «имитации»).
Возможно, основной причиной отрицательного результата для прочих исследованных к настоящему времени генов является отсутствие дробного подхода к признаку. В этом плане весьма примечательно, что в гене ТРН2 одна из замен (а именно 199180) достаточно тесно ассоциирует с реальными самоубийствами (2Ш е! а1.,
2004-Ь), однако практически не связана с попытками
Таблица 10
и склонностью к самоубийству
Полиморфный сайт Объекты исследования Этническая принадлежность Объем выборок Результат исследования Ссылка
УаИ58Ме1 ШНП+/Ш п- Американцы 1 = 37 158Met ассоциирует сНП (р = 0,003) Strous et al., 1997
Ш П+ / Норма Евреи 30/415 Гомозиготиость по 158Met ассоциирует с П (р = 0,005) Kotleretal., 1999
Ш П+ / Норма Европейцы 49 семей Ассоциации не обнаружено Wei, Hemmings, 1999
ШП+/ШП- Финны и американцы 1=151 158Met ассоциирует сНП только у 3 (р < 0,05) Nolan et al., 2000
П+/ Норма Различная 51/51 Ассоциации не обнаружено Russ et al., 2000
Ш П+ / Норма Китайцы 62/188 Ассоциации не обнаружено Liou et al., 2001
ШП+/ШП- Евреи н.д. 158Met ассоциирует сНП (р = 0,005) Strous et al., 2003
П+/ Норма Немцы 149/328 Ассоциации не обнаружено Rujescu et al., 2003-c
НП+/ Норма Немцы 149/328 158Met ассоциирует сНП (р = 0,025) Rujescu et al., 2003-c
С / Норма Японцы 163/169 158Met ассоциирует с С только у в (р = 0,036) Ono et al., 2004
ШП+/ШП- Британцы £ = 646 Ассоциации не обнаружено Zammit et al., 2004
Пси П+ / Норма Канадцы 86/250 Ассоциации не обнаружено De Luca et al., 2005-c
П+/ Норма Европейцы 427/ 185 Гомозиготиость по 158Met ассоциирует с П (р < 0,05) Baud et al., 2007
Таблица 11
Исследование связи между склонностью к суицидному поведению и генами, не имеющими отношения к серотониновой, дофаминовой и адреналиновой системам регуляции
Ген Соответствующий белок Полиморфные сайты Результат Ссылка
всего исследовано
BDNF Нейротрофический фактор головного мозга ~ 160 1 Ассоциации не обнаружено Hong et al., 2003
75NTR Рецептор нейротрофинов ~ 140 1 Ассоциирует сП (р< 0,05) Kunugi et al., 2004
DHCR7 7-дегидрохолестерол редуктаза ~ 75 1 Ассоциации не обнаружено Lalovic et al., 2004
HMGCR З-гидрокси-З- метилглутарил СоА редуктаза ~ 120 1 Ассоциации не обнаружено Lalovic et al., 2004
LPL Липаза липопротеина ~ 200 1 Ассоциации не обнаружено Lalovic et al., 2004
LDLR Рецептор липопротеина ~ 340 1 Ассоциации не обнаружено Lalovic et al., 2004
APOE Аполипопротеин Е ~ 50 Ассоциации не обнаружено Lalovic et al., 2004
ABCG1 Транспортер АТФ-связывающей кассеты ~ 400 1 Ассоциации не обнаружено Rujescu et al., 2000
DCP1 Дипептидил карбоксипептидаза ~ 170 1 Ассоциации не обнаружено Hong et al., 2002
АссоциируетсС (р = 0,014) Hishimoto et al., 2006
AGT Ангиотенсиноген ~ 90 1 Ассоциации не обнаружено Hishimoto et al., 2006
AGTR1 Рецептор ангиотенсиногена ~ 440 1 Ассоциации не обнаружено Hishimoto et al., 2006
GNB3 Субъединица 3 Ср ~ 45 1 Ассоциации не обнаружено Hishimoto et al., 2006
GABRA3 Субъединица аЗ рецептора ГАМК ~ 760 4 Ассоциации не обнаружено Baca-Garcia et al., 2004
Esra а-рецептор эстрогена ~ 1700 1 Ассоциирует с П толькоу ? (р = 0,01) Tsai et al., 2003
WFS1 н.д. ~ 220 20 1 сайтассоциируетсП (р = 0,001) Sequeira et al., 2003
CCK Холецистокинин ~ 85 2 1 сайт ассоциирует сП у в (р = 0,038) Shindo, Yoshioka, 2005
TACR1 Рецептор тахикинина ~ 520 4 Ассоциации не обнаружено Giegling et al., 2007
суицида (Lara de et al., 2007; Lopez et al, 2007). Кроме того, аллели гена МАОА, несущие три с половиной или четыре повтора в промоторе, ассоциируют только с насильственной формой самоубийства (Courtet et al.,
2005). Таким образом, вполне вероятно, что при дробном подходе (т. е. учете степени реализации суицидных намерений, конкретных способов, использованных для сведения счетов с жизнью, а также причин, спровоцировавших человека на самоубийство) роль прочих генов тоже окажется статистически значимой.
Работа поддержана грантом «Ведущие научные школы» НШ-7623.2006.4.
Литература
1. Куликов А. В., Жанаева Е. Ю., Попова Н. К., 1989. Изменение активности триптофан гидроксилазы в мозге серебристо-черных лисиц и серых крыс-пасю-ков в ходе селекции по поведению // Генетика. Т. 25. С. 346-349.
2. Куликов А. В., Попова Н. К., 1991. Формы агрессивного поведения и их генетическая детерминация // Исследования погенетике.Т. 17. С. 131 — 151.
3. Луценко Н. Г. и Суворов Н. Н., 1982. Регуляция биосинтеза серотонина в центральной нервной системе // Успехи современной биологии. Т. 94. С. 243-252.
4. Малых С.Б., Егорова М.С., Мешкова Т.А., 2008 Психогенетика. Т.1. СПб.: Питер. 408 с.
5. Петри А., Сэбин К, 2003. Наглядная статистика в медицине. М.: ГЭОТАР-МЕД. 143 с.
6. Abbar М., Courtet P., Bellivier F. et al., 2001. Suicide attempts and the tryptophan hydroxylase gene // Mol. Psychiatry. Vol. 6. P. 268—273.
7. Adams C. P., Liley N. R., Gorzaika В. B., 1996. PCPA increases aggression in male firemouth cichlids // Pharmacol. Vol. 53. P. 328—330.
8. Aghajanian G. K, Sanders-Bush E., 2002. Serotonin // In: Neuropsychopharmacology: the Fifth Generation of Progress / eds. K. L. Davis, D. Charney, J. T. Coyle, C. Nemeroff, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. P. 15-34.
9. AngersonJ. R., Chamove A. S., 1980. Self-aggression and social aggression in laboratory-reared macaques // J. Abnorm. Psychol. Vol.89. P. 539-550.
10. AnguelovaM., Benkelfat C., Tutecki G., 2003. A systematic review of association studies investigating genes coding for serotonin receptors and the serotonin transporter: II. Suicidal behavior//Mol. Psychiatry. Vol. 8. P 646—653.
11 .Arango V., Huanga Y-Y, Underwood M. D., et al.,
2003. Genetics of the serotonergic system in suicidal behavior // J. Psychiatr. Res. Vol. 37. P. 375-386.
12.Arias B., Gasto C., Catalan R. et al., 2001. The 5-HT(2A) receptor gene 102T/C polymorphism is associated with suicidal behavior in depressed patients// Am. J. Med. Genet. Vol. 105. P. 801-804.
13. Asberg М., Nordstrom P., Iraskman-Bendz L., 1986. Cerebro-spinal fluid studies in suicide. An overview// Annals NY Acad. Sci. Vol. 487. P. 243-255.
\A.Baca-Garcia E., Vaquero C., Diaz-Sastre C. et al.,
2002. A gender-specific association between the serotonin transporter gene and suicide attempts // Neuropsychopharmacol. Vol. 26. P. 692—695.
15. Baca-Garcia E., Vaquero C., Diaz-Sastte C. et al., 2004. Lack of association between polymorphic variations in the alpha 3 sub-unit GABA receptor gene (GABRA3) and suicide attempts // Progr. Neuropsy-chopharmacol Biol. Psychiatry. Vol. 28. P. 409-412.
16. Baldessarini R. J., Hennen J., 2004. Genetics of suicide: an overview// Harvard Rev. Psychiatry. Vol. 12.P 1 — 13.
17. Baud P., Courtet P., Perroud N. et al., 2007. Catechol-O-methyltransferase polymorphism (COMT) in suicide attempters: A possible gender effect on anger traits // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. Vol. 144. P. 1042-1047.
18. BayleF. J., Leroy S., GourionD. et al., 2003. 5HTTLPR polymorphism in schizophrenic patients: Further support for association with violent suicide attempts // Am. J Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. Vol. 119. P. 13-17.
19.Bellivier P., Leboyer М., Courtet P. et al., 1998. Association between the tryptophan hydroxylase gene and manic-depressive illness // Arch. Gen. Psychiatry. Vol. 55. P. 33-37.
20 .Bellivier F., Szoke A., Henry C. et al., 2000. Possible
association between serotonin transporter gene polymorphism and violent suicidal behavior in mood disorders II Biol. Psychiatry. Vol. 48. P. 319 —322.
21 .Bellivier F., Chaste P., Malafosse A., 2004. Associ-
ation between the TPH gene A218C polymorphism and suicidal behavior: A meta-analysis // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. Vol. 124. P. 87-91.
22. Bennett P. J., McMahon W. М., Watabe J. et al., 2000. Tryptophan hydroxylase polymorphisms in suicide victims//Psychiatr. Genet.Vol. 10.P. 13—17.
23. Black G. C., ChenZ. Y., Craig I. W., Powell J.F., 1991. Dinucleotide repeat polymorphism at the MAOA locus // NAR. Vol. 19. P. 689.
24. Blake B. L., Muehlmann A. M., Egami K, Bree-se G. R. et al., 2007. Nifedipine suppresses self-injurious behaviors in animals. Dev. Neurosci. Vol. 29. P. 241-250.
25. BondyB.,ErfurthA., deJongeS. et al., 2000-a. Possible association of the short allele of the serotonin transporter promoter gene polymorphism (5-HTTLPR) with violent suicide II Mol. Psychiatry. Vol. 5. P. 193—195.
2<6.Bondy B., Kuznik J., Baghai T. et al., 2000-b. Lack of association of serotonin-2A receptor gene polymorphism (T102C) with suicidal ideation and suicide // Am. J. Med. Genet. Vol. 96. P. 831-835.
27. Bonnier B., Gorwood P., Hamon M. et al., 2002. Association of 5-HT(2A) receptor gene polymorphism with major affective disorders: the case of a subgroup of bipolar disorder with low suicide risk // Biol. Psychiatry. Vol. 51. P. 762—765.
28.Boularand S., Darmon M. C., Mallet J., 1995. The human tryptophan hydroxylase gene. An unusual splicing complexity in the 5’-untranslated region // J. Biol. Chem. Vol. 24. P. 3748-3756.
29. Bowen R. A., 1980. The behavior of three hand-reared lowland gorillas, Gorilla g. gorilla with emphasis on the response to a change in accommodation // Dodo, J. JerseyWildlife Preservation Trust. Vol. 17. P. 63—79.
30. BuresiC., Courtet Ph., Leboyer M. et al., 1997. Association between suicide attempt and the trytophane hydroxylase (TPH) gene II Am. Soc. Human Genet. A270.
31. Campi-Azevedo A. C., Boson W., De Marco L. et al.,
2003. Association of the serotonin transporter promoter polymorphism with suicidal behavior // Mol. Psychiatry. Vol. 8. P. 899 -900.
32.Chen Z.-Y., Hotamisligill G. S., Huang J.-K et al.,
1991. Structure of the human gene for monoamine oxidase type A // NAR. Vol. 19.P. 4537-4541.
33.Chong S. A., Lee W. L., Tan C. H. et al., 2000. Attempted suicide and polymorphism of the serotonin transporter gene in Chinese patients with schizophrenia.Psychiatr.Res.Vol.97. P. 101 — 106.
34. CorreaH., DeMarcoL., Boson W. et al., 2002. Analysis of T102C 5HT2A polymorphism in brazilian psychiatric inpatients: relationship with suicidal behavior // Cell. Mol. Neurobiol. Vol. 22. P. 813-817.
35. Correa H., Campi-Azevedo A. C., De Marco L. et al.,
2004. Familial suicide behaviour: association with probands suicide attempt characteristics and 5-HTTLPR polymorphism// Acta Psychiatr. Scandinavica. Vol. 110. P. 459—464.
36. Courtet P., Baud P., AbbarM. et al., 2001. Association between violent suicidal behavior and the low activity allele of the serotonin transporter gene // Mol. Psychiatry. Vol. 6. P 338 —341.
37. Courtet P., Buresi C., Abbar M. et al., 2003. No association between non-violent suicidal behavior and the serotonin transporter promoter polymorphism // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. Vol. 116.P 72—76.
38.Courtet P., Picot M.-C., Bellivier F. et al., 2004. Serotonin transporter gene may be involved in shortterm risk of subsequent suicide attempts // Biol. Psychiatry. Vol. 55. P. 46—51.
39. Courtet P., Jollant P., Buresi C. et al., 2005. The monoamine oxidase A gene may influence the means used in suicide attempts// Psychiatr. Genet. Vol. 15. P. 189-193.
40. Craig S. P., Boularand S., Darmon M. C. et al., 1991. Localization of human tryptophan hydroxylase (TPH) to chromosome llpl5.3—pl4 by in situ hybridization// Cytogenet. CellGenet.Vol. 56. P. 157—159.
41. Crawford J., Zielinski M. A., Fisher L. J. et al., 2002. Is there a relationship between Wolfram syndrome carrier status and suicide? // Am. J. Med. Genet. Vol. 114. P. 343-346.
42. Crawley J. N., Sutton M. E., Pickar D., 1985. Animal models of self-destructive behavior and suicide // Psychiatr. Clin. North Am. Vol. 8. P. 299—310.
AS.Deckert J., Catalano M., Syagailo Y. V. et al., 1999. Excess of high activity monoamine oxidase A gene promoter alleles in female patients with panic disorder// Human Mol. Genet. Vol. 8. P. 621—624.
44.Dellinger-Ness L. A., Handler L., 2006. Self-injurious behavior in human and non-human primates // Clin. Psychol. Rev. Vol. 26. P. 503—514.
45. De Luca V., Mueller D. J., Tharmalingam S. et al.,
2004. Analysis of the novel TPH2 gene in bipolar disorder and suicidality // Mol. Psychiatry. Vol. 90. P. 896-897.
46. De Luca V., Voineskos D., Wong G. W. H. et al., 2005-a. Promoter polymorphism of second tryptophan hydroxylase isoform (TPH2) in schizophrenia and suici-dality // Psychiatr. Res.Vol.134. P. 195-198.
47. De Luca V., Tharmalingam S., King N. et al., 2005-b. Association study of a novel functional polymorphism of the serotonin transporter gene in bipolar disorder and suicidal behaviour// Psychopharmacol. Vol. 182. P. 128-131.
48. De Luca V., Tharmalingam S., Sicari T., Kennedy J. L.,
2005-c. Gene—gene interaction between MAOA and COMT in suicidal behavior // Neurosci. Let. Vol. 383. P. 151-154.
AQ.DeLuca V., HlousekD., Likhodi O., 2006-a. The interaction between TPH2 promoter haplotypes and clinical-demographic risk factors in suicide victims with major psychoses. Genes Brain Behav. Vol. 5. P. 107-110.
50. De Luca V., Zai G., Tharmalingam S. et al., 2006-b. Association study between the novel functional polymorphism of the serotonin transporter gene and suicidal
behaviour in schizophrenia // Eur. Neuropsycho-pharmac.Vol. 16. P. 268—271.
51 .De Luca V., Tharmalingam S., Muller D. J. et al., 2006-c. Gene—gene interaction between MAOA and COMT in suicidal behavior: Analysis in schizophrenia // Brain Res. Vol. 1097.P. 26-30.
52. Du L., Faludi G., Palkovits M. et al., 1999. Frequency of long allele in serotonin transporter gene is increased in depressed suicide victims // Biol. Psychiatry. Vol. 46. P. 196-120.
53. Du L., Bakish D., Lapierre Y. D. et al., 2000-a. Association of polymorphism of serotonin 2A receptor gene with suicidal ideation in major depressive disorder // Am. J. Med. Genet. Vol. 96. P. 56-60.
54. DuL., Faludi G., PalkovitsM. et al., 2000-b. Tryptophan hydroxylase gene 218A/C polymorphism is not associated with depressed suicide// Int. J. Neuropsy-chopharmacol. Vol. 3. P. 215—220.
55. DuL., Faludi G., PalkovitsM. et al., 2001. Serotonergic genes and suicidality// Crisis. Vol. 22. P. 54—60.
56. Du L., Faludi G., Palkovits M. et al., 2002. High activity-related allele of MAO-A gene associated with depressed suicide in males // Neuroreport. Vol. 2. P. 1195-1198.
57. Ertugrul A., Kennedy J. L., Masellis M. et al., 2004. No association of the T102C polymorphism of the serotonin 2A receptor gene (HTR2A) with suicidality in schizophrenia// Schizophr. Res. Vol. 69. P. 301-305.
58. Faludi G., Du L., Palkovits M. et al., 2000. Serotonin transporters, serotonin-2A receptor and tryptophan hydroxilase gene polymorphisms in depressed suicide victims // Neurobiol. (Bp). Vol. 8. P. 269—271.
59.Finckh U., Rommelspacher H., Kuhn S. et al., 1997. Influence of the dopamine D2 receptor (DRD2) genotype on neuroadaptive effects of alcohol and the clinical outcome of alcoholism // Pharmacogenet. Vol.7. P.271—281.
60. Fiskerstrand C. E., Lovejoy E. A., Quinn J. P., 1999. An intronic polymorphic domain often associated with susceptibility to affective disorders has allele dependent differential enhancer activity in embryonic stem cells // FEBSLett.Vol.458.P. 171-174.
61 .Fitch D., Lesage A., Seguin M. et al., 2001. Suicide and the serotonin transporter gene // Mol. Psychiatry. Vol. 6. P. 127-128.
62.Fitzgerald P., 1999. Long-acting antipsychotic medication, restraint and treatment in the management of acute psychosis // Austral. New Zealand J. Psychiatry. Vol. 33. P. 660—666.
63. Furlong R. A., Ho L., Rubinsztein J. S. et al., 1998. No association of the tryptophan hydroxylase gene with bipolar affective disorder, unipolar affective disorder, or suicidal behaviour in major affective disorder // Am. J. Med. Genet. Vol. 81.P. 245-247.
64. Gaysina D., Zainullina A., Gabdulhakov R., Khus-nutdinova E., 2006. The serotonin transporter gene: polymorphism and haplotype analysis in Russian suicide attempters// Neuropsychobiol. Vol. 54. P. 70—74.
65. Geijerl., Frisch A., PerssonM. L. et al., 2000. Search for association between suicide attempt and serotonergic polymorphisms // Psychiatr. Genet. Vol. 10. P. 19—26.
66. Gerra G., Garofano L., Bosari S. et al., 2004. Analysis of monoamine oxidase A (MAO-A) promoter polymorphism in male heroin-dependent subjects: Behavioural and personality correlates // J. Neur. Transm. Vol. 111. P. 611-621.
67. Giegling I., Hartmann A. M., Moller H. J., Rujescu D.,
2006. Anger- and aggression-related traits are associated with polymorphisms in the 5-HT-2A gene // J. Affect. Disord. Vol. 96. P. 75-81.
68. Giegling I., Rujescu D., MandelU L. et al., 2007. Tachykinin receptor 1 variants associated with aggression in suicidal behavior// Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet.Vol. 144. P. 757—761.
69. Glazer W. M., Dickson R. A., 1998. Clozapine reduces violence and persistent aggression in schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. Vol. 59. Suppl. 3. P. 8-14.
70. Goldman D., Hu X., Zhu G. et al., 2004. The serotonin transporter: new alleles, function and phenotype // In: 3-rd Annual Pharmacogenetics in Psychiatry Meeting, NewYork.P. 16-17.
71. Gorwood P., Batel P., Ades J. et al., 2000. Serotonin transporter gene polymorphisms, alcoholism, and suicidal behavior// Biol. Psychiatry. Vol. 48. P. 259—264.
72.Grimsby J., Lan N. C., Neve R. et al., 1990. Tissue distribution of human monoamine oxidase A and B mRNA// J Neurochem. Vol. 55. P. 1166—1169.
73. Grimsby J., Chen K., Wang L.-J. et al., 1991. Human monoamine oxidase A and B genes exhibit identical exon-intron organization // PNAS. Vol. 88. P 3637—3641.
74. HeilsA., Teufel A., Petri S. et al., 1996. Allelic variation of human serotonin transporter gene expression // J. Neurochem.Vol. 66. P. 2621—2624.
75. Hinds H. L., Hendriks R. W„ Craig I. W„ Chen Z. Y.,
1992. Characterization of a highly polymorphic region near the first exon of the human MAOA gene containing aGT dinucleotide and a novel VNTR motif// Genomics. Vol. 13.P. 896-897.
76. HishimotoA., Shirakawa O., NishiguchiN. et al., 2006. Association between a functional polymorphism in the renin-angiotensin system and completed suicide // J. Neur. Transm. Vol. 113.P. 1915-1920.
77. Ho L. W., Furlong R. A., Rubinsztein J. S. et al., 2000. Genetic associations with clinical characteristics in bipolar affective disorder and recurrent unipolar depressive disorder// Am. J. Med. Genet. Vol. 96. P. 36—42.
78. Holmes A., Murphy D. L., Crawley J. N., 2002. Reduced aggression in mice lacking the serotonin transporter // Psychopharmacol.Vol. 161. P. 160—167.
79. Hong C. J., Tsai S. J., Wang Y. C., 2001. Association between tryptophan hydroxylase gene polymorphism (A218C) and schizophrenic disorders // Schizophr. Res.Vol.49.P. 59-63.
80. Hong C. J., Wang Y. C., Tsai S. J., 2002. Association study of angiotensin I-converting enzyme polymorphism and symptomatology and antidepressant response in major depressive disorders // J. Neur. Transm. Vol. 109.P. 1209-1214.
81. Hong C. J., Huo S. J., 'Yen F. C. et al., 2003. Association study of a brain-derived neurotrophic factor genetic polymorphism and mood disorders, age of onset and suicidal behavior// Neuropsychobiol. Vol. 48. P 186-189.
82.Hong C. J., Pan G. M., Tsai S. J., 2004. Association study of onset age, attempted suicide, aggressive behavior, and schizophrenia with a serotonin IB receptor (A-161T) genetic polymorphism // Neuropsychobiol. Vol. 49. P. 1—4.
83. HotamisligU G. S., Breakefield X. O., 1991. Human monoamine oxidase A gene determines levels of enzyme activity // Am. J. Human Genet. Vol. 49. P. 383-392.
84 .Hranilovic D., StefuljJ., Furacl. et al., 2003. Serotonin transporter gene promoter (5-HTTLPR) and intron 2 (VNTR) polymorphisms in Croatian suicide victims // Biol. Psychiatry. Vol. 54. P. 884-889.
85.Huang Y.-Y., Grailhe R., Arango V. et al., 1999. Relationship of psychopathology to the human serotonin IB genotype and receptor binding kinetics in postmortem brain tissue // Europsychopharmacol. Vol. 21.P. 238—246.
86. Huang Y.-Y., Oquendo M. A., Friedman J. M. et al., 2003. Substance abuse disorder and major depression are associated with the human 5-HT1B receptor gene (HTR1B) G861C polymorphism // Neuro-psychopharmacol. Vol. 28. P. 163—169.
87. Huang Y.-Y., Cate S. P., Battistuzzi C. et al., 2004. An association between a functional polymorphism in the monoamine oxidase A gene promoter, impulsive traits and early abuse experiences // Neuropsychophar-macol.Vol. 29. P. 1498-1505.
88. Huber R., 2005. Amines and motivated behaviors: Asimpler systems approach to complex behavioral phenomena // J. Compar. Physiol. Vol. 191. P. 231—239.
89. Jernej B., Stefulj J., Hranilovic D. et al., 2004. Intro-nic polymorphism of tryptophan hydroxylase and serotonin transporter: indication for combined effect in predisposition to suicide // J. Neur. Transm. Vol. 111. P. 733-738.
90. Jinnah H. A., Yitta S., Drew T. et al., 1999. Calcium channel activation and self-biting in mice // PNAS. Vol. 96. P 15228-15232.
91. Johann M., PutzhammerA., EichhammerP., Wodarz N.,
2005. Association of the -141C Del variant of the dopamine D2 receptor (DRD2) with positive family
history and suicidality in German alcoholics // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. Vol. 132. P. 46-49.
92. Jones G., Zamit S., Norton N. et al., 2001. Aggressive behaviour in patients with schizophrenia is associated with cathechol-O-methyltransferase genotype // Brit. J. Psychiatry. Vol. 179. P. 351-355.
93. Jonsson E., Sedvall G., Brene S. et al., 1996. Dopamine-related genes and their relationships to monoamine metabolites in CSF // Biol. Psychiatry. Vol. 40. P. 1032-1043.
94. Ke L., Qia Z. Y., Pinga Y., Renb C. Y., 2006. Effect of SNP at position 40237 in exon 7 of the TPH2 gene on susceptibility to suicide // Brain Res. Vol. 1122. P. 24-26.
95. Kennedy M. A., Miller A. L., Rogers G. et al., 2003. Polymorphic variants and association analysis of TPH2, brain tryptophan hydroxylase // Neuropsychiatr. Genet. Vol. 122B.P69.
96. Kia-Keating B. M., Glatt SJ., Tsuang M. T., 2007. Meta-analyses suggest association between COMT, but not HTR1B, alleles, and suicidal behavior // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. Vol. 144. P 1048-1053.
97. Kirov G., OwenM. J., Jones I. et al., 1999. Tryptophan hydroxylase gene and manic-depressive illness // Arch. Gen. Psychiatry. Vol. 56. P. 98—99.
98. KollerG., EngelR. R., Preuss U. W. et al., 2005. Tryptophan hydroxylase gene 1 polymorphisms are not associated with suicide attempts in alcohol-dependent individuals // Addict. Biol. Vol. 10. P. 269—273.
99. KotlerM., Barak P., Cohen H. et al., 1999. Homicidal behavior in schizophrenia associated with a genetic polymorphism determining low catechol O-methyl-transferase (COMT) activity // Am. J. Med. Genet. Vol. 88. P. 628-633.
100.Kulikov A. V., Osipova D. V., Naumenko V. S., Popova N. K, 2005. Association between Tph2 gene polymorphism, brain tryptophan hydroxylase activity and aggressiveness in mouse strains // Genes Brain Behav.Vol.4.P. 482-485.
101 .KunugiH., Ishida S., Koto T. et al., 1999-a. No evidence for an association of polymorphisms of the tryptophan hydroxylase gene with affective disorders or attempted suicide among Japanese patients// Am. J. Psychiatry. Vol. 156. P. 774—776.
102.KunugiH., Ishida S., Kato T. et al., 1999-b. Afunctional polymorphism in the promoter region of monoamine oxidase-Agene and mood disorders//Mol. Psychiatry. Vol. 4. P. 393-395.
103.Kunugi H., Hashimoto R., Yoshida M. et al., 2004.//
A. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. Vol. 129. P. 44—46.
104.Lachman H. M., Papolos D. F., Saito T. et al., 1996. Human catechol-O-methyltransferase pharmacoge-
netics: Description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders // Pharmacogenet. Vol. 6. P. 243—250.
105.Lalovic A., Turecki G., 2002. Meta-analysis of the association between tryptophan hydroxylase and suicidal behavior // Neuropsychiatr. Genet. Vol. 114. P. 533-540.
106.Lalovic A., Sequeira A., DeGuzman R. et al., 2004. Investigation of completed suicide and genes involved in cholesterol metabolism// J. Affect. Disord. Vol. 79. P. 25-32.
107.Lara de C. L., Dumais A., Rouleau G. et al., 2006. STin2 variant and family history of suicide as significant predictors of suicide completion in major depression // Biol. Psychiatry. Vol. 59. P. 114-120.
108.Lara de C. L., Brezo J., Rouleau G. et al., 2007. Effect of tryptophan hydroxylase-2 gene variants on suicide risk in major depression // Biol. Psychiatry. Vol. 62. P. 72-80.
109.Lemonde S., Turecki G., Bakish D. et al., 2003. Impaired repression at a 5-hydroxytryptamine 1A receptor gene polymorphism associated with major depression and suicide // J. Neurosci. Vol. 23. P. 8788-8799.
110.LeschK P., BengelD.,HeilsA. et al., 1996. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science. Vol. 274. P. 1527-1531.
111.Lesch K. P., Merschdorf U., 2000. Impulsivity, aggression, and serotonin: a molecular psychobio-logical perspective II Behav. Sci. Law. Vol. 18. P. 581-604.
112.Li D., Duan Y., He L., 2006. Association study of serotonin 2A receptor (5-HT2A) gene with schizophrenia and suicidal behavior using systematic meta-analysis // Biochem. Biophys. Res. Commun. Vol. 340. P. 1006-1015.
113.LiD., HeL., 2007. Meta-analysis supports association between serotonin transporter (5-HTT) and suicidal behavior//Mol. Psychiatry. Vol. 12. P. 47—54.
WA.Lidberg L., Belfrage H., Bertilsson L. et al., 2000. Suicide attempts and impulse control disorder are related to low cerebrospinal fluid 5-HIAA in mentally disordered violent offenders // Acta Psychiatr. Scandinavica. Vol. 101. P. 395—402.
115.Limosin F., Loze J.-Y., Boni C. et al., 2005. Male-specific association between the 5-HTTLPR S allele and suicide attempts in alcohol-dependent subjects // J. Psychiatr. Res.Vol.39. P. 179-182.
116 .LinP.-Y., TsaiG., 2004. Association between serotonin transporter gene promoter polymorphism and suicide: Results of a meta-analysis // Biol. Psychiatry. Vol. 55. P. 1023-1030.
m.Liou Y. J., Tsai S. J., Hong C. J. et al., 2001. Association analysis of a functional catechol-
O-methyltransferase gene polymorphism in schizophrenic patients in Taiwan. Neuropsychobiol. Vol. 43. P. 11-14.
W8.Li.uX., LiH, Qin W. et al., 2006. Association of TPH1 with suicidal behaviour and psychiatric disorders in the Chinese population // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. Vol. 43. e4.
119.Lopez V. A., Detera-Wadleigh S., Cardona I. et al.,
2007. Nested association between genetic variation in tryptophan hydroxylase II, bipolar affective disorder, and suicide attempts // Biol. Psychiatry. Vol.61. P. 181-186.
120.Ma J., Yoshimura M., Yamashita E. et al., 2004. Structure of rat monoamine oxidase A and its specific recognitions for substrates and inhibitors // J. Mol. Biol. Vol. 338. P. 103-114.
\2\.MacKenzieA., QuinnJ., 1999. A serotonin transporter gene intron 2 polymorphic region, correlated with affective disorders, has allele-dependent differential enhancer-like properties in the mouse embryo // PNAS.Vol.96.P. 15251-15255.
122.Mann J. J., Malone K M., Nielsen D. A. et al., 1997. Possible association of a polymorphism of the tryptophan hydroxytase gene with suicidal behavior in depressed patients // Am. J. Psychiatry. Vol. 154. P. 1451-1453.
123 .MannJ.J.,HuangY. Y., UnderwoodM. D. et al., 2000. A serotonin transporter gene promoter polymorphism (5-HTTLPR) and prefrontal cortical binding in major depression and suicide // Arch. Gen. Psychiatry. Vol. 57. P. 729-738.
\2A.McGuffin P., Marusic A., Farmer A., 2001. What can psychiatric genetics offer suicidology? // Crisis. Vol. 22. P. 61-65.
125.Mockus S. M., Vrana K E., 1998. Advances in the molecular characterization of tryptophan hydroxy-lase//J.Mol.Neurosci.Vol. 10.P. 163—179.
126.Nakamura S., SanoA., Tanabe H., 2000. The human serotonin transporter gene linked polymorphism (5-HTTLPR) shows ten novel allelic variants // Mol. Psychiatry. Vol. 5.P. 32—38.
127.New A. S., Gelernter J., Goodman M. et al., 2001. Suicide, impulsive aggression, and HTR1B genotype // Biol. Psychiatry. Vol. 50. P. 62—65.
128.Newman T. K, Syagailo Y. V., BarrC. S. et al., 2005. Monoamine oxidase A gene promoter variation and rearing experience influences aggressive behavior in Rhesus monkeys // Biol. Psychiatry. Vol. 57. P. 167-172.
129.Ni X., Chan K, Bulgin N. et al., 2006. Association between serotonin transporter gene and borderline personality disorder // J. Psychiatr. Res. Vol. 40. P. 448-453.
130.Nielsen D. A., Goldman O., Virkkunen M. et al., 1994. Suicidality and 5-hydroxyindoleacetic acid concentration
associated with a tryptophan hydroxyllase polymorphism// Arch. Gen. Psychiatry. Vol. 51. P. 34—38. \?>\.Nielsen D. A., Jenkins G. L., Stefanisko K.M. et al.,
1997. Sequence, splice site and population frequency distribution analyses of the polymorphic human tryptophan hydroxylase intron 7 // Mol. Brain Res. Vol.45.P. 145-148.
132.NielsenD. A., VirkkunenM.,LappatainenJ. et al., 1998. A tryptophan hydroxylase gene marker for suicidatity and alcoholism//Arch. Gen. Psychiatry. Vol. 55. P 593—602.
133.Nishiguchi N., Shirakawa O., Ono H. et al., 2001. No evidence of an association between 5HT1B receptor gene polymorphism and suicide victims in a Japanese population// Am. J Med. Genet.Vol. 105. P 343-345.
134.Nishiguchi N., Shirakawa O., Ono H. et al., 2002. Lack of an association between 5-HT1A receptor gene structural polymorphisms and suicide victims // Am. J. Med. Genet. Vol. 114. P. 423-425.
135.Noble E. P., 2003. D2 dopamine receptor gene in psychiatric and neurologic disorders and its phenotypes // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatric Genet. Vol. 116.P. 103-125.
IS&.NolanKA., VolavkaJ., CzoborP. et al., 2000. Suicidal behavior in patients with schizophrenia is related to COMT polymorphism // Psychiatr. Genet. Vol. 10. P. 117-124.
137.0gHvie A. D., Battersby S., Bubb V. J. et al., 1996. Polymorphism in serotonin transporter gene associated with susceptibility to major depression // Lancet. Vol. 347. P. 731-733.
138.Ohara K, Nagai M., Tsukamoto T. et al., 1998. Functional polymorphism in the serotonin transporter promoter at the SLC6A4 locus and mood disorders // Biol. Psychiatry. Vol. 44. P. 550 —554.
139. OhtaniM., ShidoS., YoshiokaN., 2004. Polymorphism of the tryptophan hydroxylase gene and serotonin 1A receptor gene in suicide victims among Japanese // Tohoku J. Exp. Med. Vol. 202. P. 123-133. \AO.Okamura K, Shirakawa O., Nishiguchi N. et al.,
2005. Lack of an association between 5-HT receptor gene polymorphisms and suicide victims // Psychiatry Clin. Neurosci. Vol. 59. P. 345-349.
141.Ono H., Shirakawa O., Nishiguchi N. et al., 2000. Tryptophan hydroxylase gene polymorphisms are not associated with suicide // Am. J. Med. Genet. Vol. 96. P. 861-863.
142.Ono H., Shirakawa O., Nishiguchi N. et al., 2001. Serotonin 2A receptor gene polymorphism is not associated with completed suicide // J. Psychiatr. Res. Vol. 35. P. 173-176.
143.Ono H., Shirakawa O., Kitamura N. et al., 2002-a. Tryptophan hydroxylase immunoreactivity is altered by the genetic variation in postmortem brain samples of both suicide victims and controls // Mol. Psychiatry. Vol.7.P. 1127-1132.
144.Ono H., Shirakawa 0., Nishiguchi N. et al., 2002-b. No evidence of an association between a functional monoamine oxidase a gene polymorphism and completed suicides // Am. J. Med. Genet. Vol. 8. P. 340—342.
145.Ono H., Shirakawa 0., Nushida H. et al., 2004. Association between catechol-O-methyl transfe-rase functional polymorphism and male suicide completers // Neuropsychopharmacol. Vol. 29. P. 1374—1377.
146.Paik I., Toh K, Kim J., Lee C., 2000. TPH gene may be associated with suicidal behavior, but not with schizophrenia in the Korean population // Human Hered.Vol. 50. P. 365—369.
147.Persson M. L., Wasserman D., Geijer T. et al., 1997. Tyrosine hydroxylase allelic distribution in suicide attempters // Psychiatry Res. Vol. 72. P. 73-80.
148.Persson M. L., Geijer T., Wasserman D. et al., 1999. Lack of association between suicide attempt and a polymorphism at the dopamine receptor D4 locus // Psychiatr. Genet. Vol. 9. P. 97-100.
XAQ.Pooley E. C., Houston K, Hawton K, Harrison P. J., 2003. Deliberate self-harm is associated with allelic variation in the tryptophan hydroxylase gene (TPH A779C), but not with polymorphisms in five other serotonergic genes // Psychol. Med. Vol. 33. P. 775-783.
\50.PopovaN. K, 2006. From genes to aggressive behavior: the role of serotonergic system // Bioessays. Vol. 28. P. 495-503.
151 .Preuss U. W., KollerG., Bahlmann M. et al., 2000. No association between suicidal behavior and 5-HT2A-T102C polymorphism in alcohol dependents // Am. J. Med. Genet. Vol. 96. P. 877-878.
152.Preuss U. W., Koller G., Soyka M., Bondy B., 2001. Association between suicide attempts and 5-HTTLPR-S-allele in alcohol-dependent and control subjects: Further evidence from a German alcohol-dependent inpatient sample // Biol. Psychiatry. Vol. 50. P. 636—639.
153.Pungercic G., Videtic A., Pestotnik A. et al., 2006. Serotonin transporter gene promoter (5-HTTLPR) and intron 2 (VNTR) polymorphisms: a study on Slovenian population of suicide victims // Psychiatr. Genet. Vol. 16. P 187—191.
154.Ramamoorthy S., Bauman A. L., Moore K. R. et al.,
1993. Antidepressant- and cocaine-sensitive human serotonin transporter: Molecular cloning, expression, and chromosomal localization // PNAS. Vol. 90. P. 2542-2546.
155.Rotondo A., Schuebel K, Bergen A. et al., 1999. Identification of four variants in the tryptophan hydroxylase promoter and association to behavior // Mol. Psychiatry. Vol. 4. P. 360—368.
156.Roy A., 1993. Genetic and biologic risk factors for suicide in depressive disorders // Psychiatr. Quarterly. Vol. 64. P. 345—358.
157.Roy A., RytanderG., Sarchiapone M., 1997. Genetics of suicide. Family studies and molecular genetics // Annals NY Acad. Sci. Vol. 836. P. 135-157.
158.Roy A., Rylander G., Forslund K et al., 2001. Excess tryptophan hydroxylase A7779C allele in surviving cotwins of monozygotic twin suicide victims // Neuropsychobiol. Vol. 43. P. 233-236.
159.Roy A., Hu X. Z., Janal M. N., Goldman D., 2007. Interaction between childhood trauma and serotonin transporter gene variation in suicide // Neuropsychopharmacol. Vol. 32. P. 2046—2052.
160.Rujescu D., Giegling I., Dahmen N. et al., 2000. Association study of suicidal behavior and affective disorders with a genetic polymorphism in ABCG1, a positional candidate on chromosome 21q22.3 // Neuropsychobiol. Vol. 42. Suppl. 1. P. 22-25.
161 .Rujescu D., Giegling I., Sato T., Moeller H.J., 2001. A polymorphism in the promoter of the serotonin transporter gene is not associated with suicidal beha-vior//Psychiatr.Genet.Vol. ll.P. 169—172.
162.Rujescu D., Giegling I., Bondy B., 2002. Association of anger-related traits with SNPs in the TPH gene // Mol. Psychiatry. Vol. 7. P. 1023-1029.
163.RujescuD., Gieglingl., Sato T. et al., 2003-a. Genetic variations in tryptophan hydroxylase in suicidal behavior: Analysis and meta-analysis // Biol. Psychiatry. Vol. 54. P. 465-473.
164.Rujescu D., Gieglingl., SatoT., MollerH. J., 2003-b. Lack of association between serotonin 5-HT1B receptor gene polymorphism and suicidal behavior// Am. J Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. Vol. 116. P. 69-71.
165.RujescuD., Gieglingl., GietlA. etal., 2003-c. Afunctional single nucleotide polymorphism (V158M) in the COMT gene is associated with aggressive personality traits // Biol. Psychiatry. Vol. 54. P. 34—39.
166.Russ M. J., Lachman H. M., Kashdan T. et al., 2000. Analysis of catechol-O-methyltransferase and 5-hydroxytryptamine transporter polymorphisms in patients at riskforsuicide// Psychiatry Res.Vol. 93. P 73-78.
16T.Sabol S. Z., Hu S., Hamer D., 1998. A functional polymorphism in the monoamine oxidase A gene promoter// Human Genet. Vol. 103. P. 273—279.
168.Schwab J. J., Warheit G. J., Holzer C. E. 3rd., 1972. Suicidal ideation and behaviorin a general population // Dis. Nerv. Syst. Vol. 33. P. 745-748.
169.Segal J., Pujol C., Birck A. et al., 2006. Association between suicide attempts in south Brazilian depressed patients with the serotonin transporter polymorphism II Psychiatry Res. Vol. 143. P. 289—291.
170.Seltzer Z., Beilin B. Z., GinzburgR. et al., 1991. The role of injury discharge in the induction of neuropathic pain behavior in rats // Pain. Vol. 46. P. 327—36.
m.Sequeira A., Kim C., SeguinM. et al., 2003. Wolfram syndrome and suicide: Evidence for a role of WFS1 in
suicidal and impulsive behavior// Am. J. Med. Genet.
B. Neuropsychiatr. Genet. Vol. 119. P. 108—113. \72.SequeimA., GwadryF. G., Ffrench-MullenJ. M. et al.,
2006. Implication of SSAT by gene expression and genetic variation in suicide and major depression // Arch. Gen. Psychiatry. Vol. 63. P. 35—48.
173. SerrettiA., CalatiR., MandelHL.,DeRonchiD., 2006. Serotonin transporter gene variants and behavior: A comprehensive review // Cur. Drug Targets. Vol. 7. P. 1659-1669.
174.Shen Y., LiH., GuN. et al., 2004. Relationship between suicidal behavior of psychotic inpatients and serotonin transporter gene in Han Chinese // Neurosci. Lett. Vol. 372. P. 94-98.
175.Shindo S., Yoshioka N., 2005. Polymorphisms of the cholecystokinin gene promoter region in suicide victims inJapan// Forens. Sci. Int.Vol. 150. P. 85—90.
176.Souery D., Van Gestel S., Massat I. et al., 2001. Tryptophan hydroxylase polymorphism and suicidality in unipolar and bipolar affective disorders: a multicenter association study // Biol. Psychiatry. Vol. 49. P. 405-409.
177. Sperry T. S., Thomson C. K, Wingfield J. C., 2003. Effect of acute treatment with 8-OH-DPAT and fluexine on aggressive behavior in male song sparrows (Melospiza melodia morphina)// J. Neuroendocrinol. Vol. 15. P. 150-160.
178.Statham D. J., Heath A. C., Madden P. A. F. et al.,
1998. Suicidal behaviour: an epidemiological and genetic study// Psychol. Med. Vol. 28. P. 839-855. 179.StefuljJ., ButtnerA., SkavicJ. et al., 2004. Serotonin 1B (5HT-1B) receptor polymorphism (G861C) in suicide victims: association studies in German and Slavic population // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. Vol. 127.P. 48-50.
180.Stefulj J., Kubat M., Balija M., Jernej B., 2006. TPH gene polymorphism and aging: indication of combined effect on the predisposition to violent suicide // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. Vol. 141. P. 139-141.
181.Strous R. D., Bark N., Parsia S. S. et al., 1997. Analysis of a functional catechol-O-methyltransfe-rase gene polymorphism in schizophrenia: Evidence for association with aggressive and antisocial behavior// Psychiatry Res.Vol.69. P.71—77.
182.Strous R. D., Nolan K. A., Lapidus R. et al., 2003. Aggressive behavior in schizophrenia is associated with the low enzyme activity COMT polymorphism: A replication study // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. Vol. 120. P. 29—34.
183. Tan E. C., Chong S. A., Chan A. O., Tan C. H., 2002. No evidence for association of the T102C polymorphism in the serotonin type 2A receptor with suicidal behavior in schizophrenia // Am. J. Med. Genet. Vol. 114. P. 321—322.
184.7sai S. J., Hong C. J., Wang Y. C., 1999. Tryptophan hydroxylase gene polymorphism (A218C) and suicidal behaviors // Neuroreport. Vol. 10. P. 3773-3775.
185. TsaiS.J., WangY.C.,HongC.J.etal.,2003. Association study of estrogen receptor alpha gene polymorphism and suicidal behaviors in major depressive disorder// Psychiatr. Genet. Vol. 13. P. 19—22.
186. Tsai S. J., Hong C. J., Yu Y. W. et al., 2004. Association study of serotonin IB receptor (A-161T) genetic polymorphism and suicidal behaviors and response to fluoxetine in major depressive disorder // Neuropsychobiol. Vol. 50. P. 235-238.
187. Turecki G., Briere R., DewarK et al., 1999. Prediction of level of serotonin 2A receptor binding by serotonin receptor 2A genetic variation in postmortem brain samples from subjects who did or did not commit suicide II Am. J. Psychiatry. Vol. 156. P. 1456—1458.
188. Turecki G., Zhu Z., Tzenova J. et al., 2001. TPH and suicidal behavior: a study in suicide completers // Mol. Psychiatry. Vol. 6. P. 98-102.
189. Tutecki G., SequeiraA., Gingras Y., et al., 2003. Suicide and serotonin: study of variation at seven serotonin receptor genes in suicide completers // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. Vol. 118. P. 36-40.
190.7i/ce G. M., 1990. Origin and metabolism of serotonin II J. Cardiovasc. Pharmacol. Vol. 16. Suppl 3.
S. 1-7.
191 .Vandivort D. S., Locke B. Z., 1979. Suicide ideation: its relation to depression, suicide and suicide attempt// Suicide Life-Threat. Behav.Vol. 9. P 205—218.
192.Viana M. M., De Marco L. A., Boson W. L. et al.,
2006. Investigation of A218C tryptophan hydroxylase polymorphism: association with familial suicide behavior and proband’s suicide attempt characteristics// Genes Brain Behav. Vol. 5. P. 340—345.
193.Videtic A., Pungercic G., Pajnic I. Z. et al., 2006. Association study of seven polymorphisms in four serotonin receptor genes on suicide victims // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. Vol. 141. P. 669-672.
\94.Walsh S., Bramblett C. A., Alford P. L., 1982. A vocabulary of abnormal behaviors in restrictively reared chimpanzees // Am. J. Primatol. Vol. 3. P. 315—319.
195.Walther D. J., Bader M. A., 2003. Unique central tryptophan hydroxylase isoform // Biochem. Phar-macol.Vol. 66. P. 1673-1680.
196.'Walther D. J., Peter J. U., Bashammakh S. et al., 2003. Synthesis of serotonin by a second tryptophan hydroxylase isoform// Science. Vol. 299. P. 76.
197.WassermanD., GeijerT., Sokolowski M. et al., 2007. Association of the serotonin transporter promoter polymorphism with suicide attempters with a high medical damage // Eur. Neuropsychopharmacol. Vol. 17. P. 230-233.
198.Wei J., Hemmings G. P., 1999. Lack of evidence for association between the COMT locus and schizophrenia // Psychiatr. Genet. Vol. 9. P. 183-186.
199. Yen F. C., Hong C. J., Hou S. J., Wang J. K, Tsai S. J., 2003. Association study of serotonin transporter gene VNTR polymorphism and mood disorders, onset age and suicide attempts in a Chinese sample // Neuropsychobiol. Vol. 48. P. 5—9.
200.Zalsman G., Frisch A., KingR. A. et al., 2001-a. Case control and family-based studies of tryptophan hydroxylase gene A218C polymorphism and suicida-lity in adolescents // Am. J. Med. Genet. Vol. 105. P. 451-457.
201 .Zalsman G., Frisch A., Bromberg M. et al., 2001-b. Family-based association study of serotonin transporter promoter in suicidal adolescents: no association with suicidality but possible role in violence traits // Am J. Med. Genet. Vol. 105. P. 239-245.
202.Zalsman G., Frisch A., Lewis R. et al., 2004. DRD4 receptor gene exon III polymorphism in inpatient suicidal adolescents // J. Neur. Transm. Vol. 111. P. 1593-1603.
203.Zalsman G., Frisch A., Baruch-Movshovits R. et al.,
2005. Family-based association study of 5-HT(2A) receptor T102C polymorphism and suicidal behavior in Ashkenazi inpatient adolescents // Int. J. Adol. Med. Health. Vol. 17.P. 231-238.
204.Zalsman G., Huang Y. Y., Oquendo M. A. et al., 2006. Association of a triallelic serotonin transporter gene promoter region (5-HTTLPR) polymorphism with stressful life events and severity of depression // Am. J. Psychiatry. Vol. 163.P. 1588-1593.
205.Zammit S., Jones G., Jones S. J. et al., 2004. Polymorphisms in the MAOA, MAOB, and COMT genes and aggressive behavior in schizophrenia // Am. J. Med. Genet. Vol.l28B. P. 19-20.
206.Zhou Z., Roy A., Lipsky R. et al., 2005. Haplotype-based linkage of tryptophan hydroxylase 2 to suicide attempt, major depression, and cerebrospinal fluid 5-hydroxyindoleacetic acid in 4 populations // Arch. Gen. Psychiatry. Vol. 62. P. 1109-1118.
207.ZhuM. Y, Juorio A. V., 1995. Aromatic L-amino acid decarboxylase: biological characterization and functio-nalrole// Gen. Pharmacol.Vol. 26. P. 681—696.
208.ZhuangX., Gross C., SantarelUL. et al., 1999. Altered emotional states in knockout mice lacking5-HTlAor5-HT1B receptors// Neuropsychopharmacol. Suppl. 2. P. 52-60.
209.ZUl P., Buettner A., Eisenmenger W. et al., 2004-a. Regional mRNA expression of a second tryptophan hydroxylase isoform in postmortem tissue samples of two human brains // Eur. Neuropsychopharmacol. Vol. 14. P. 282-284.
210.ZUl P., Buttner A., Eisenmenger W. et al., 2004-b. Single nucleotide polymorphism and haplotype analysis of a novel tryptophan hydroxylase isoform (TPH2) gene in suicide victims // Biol. Psychiatry. Vol. 56. P. 581-586.
Genetic control of predisposition for suicide
O. N. Tikhodeyev
* SUMMARY:
From multiple twin studies, it is known that predisposition for suicide significantly depends on the genotype, approximately for 30-50 %. Many laboratories search for the genes controlling this trait. In the present article, the obtained data are briefly reviewed. Suicidal behavior strongly associates with at least two polymorphisms: with short promoter of the SLC6A4 gene and 158Met haplotype of the COMT gene. Moreover, the data observed lead to proposition that some manifestations of suicidal behavior are quite autonomous and therefore should be analyzed as separate traits. Among them are completed suicide and its various simulations (non-lethal attempts), violent and non-violent forms of suicidal behaviour, as well as single and multiple attempts. Otherwise, when suicidal behavior is analyzed in general, association approach is usuallyvain.
* KEYWORDS:
Suicide, suicidal attempt, aggression, predisposition, genetic control, serotonin, serotonin transporter, catechol-O-methyltransferase
