CC BY
19
© Коллектив авторов, 2023
Савлевич Е.Л.1' 2, Митрофанова Е.С.3, Курбачева О.М.4, Дынева М.Е.4,
Шиловский И.П.4, Егоров В.И.2, Пшенников Д.С.5' 6, Хаитов М.Р.4' 7
Роль металлопротеиназ в процессе ремоделирования слизистой оболочки околоносовых пазух при хроническом риносинусите
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение дополнительного профессионального образования «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации, 121359, г. Москва, Российская Федерация
2 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» Министерства здравоохранения Московской области, 129110, г. Москва, Российская Федерация
3 Академия постдипломного образования Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий Федерального медико-биологического агентства», 115682, г. Москва, Российская Федерация
4 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства, 115522, г. Москва, Российская Федерация
5 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 390026, г. Рязань, Российская Федерация
6 Государственное бюджетное учреждение Рязанской области «Областная клиническая больница им. Н.А. Семашко» Министерства здравоохранения Рязанской области, 390005, г. Рязань, Российская Федерация
7 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
Резюме
Хронический риносинусит (ХРС) представляет собой многообразную по этиологии и патогенезу группу заболеваний, проявляющуюся стойким воспалением слизистой оболочки носа и околоносовых пазух (ОНП), и подразделяется на ХРС без полипов, который составляет более 2/3 случаев, и полипозный риносинусит (ПРС). Патогистологически ПРС характеризуется инфильтрацией слизистой оболочки ОНП воспалительными клетками (эозинофилами, лимфоцитами, плазмацитами, нейтрофилами и т.д.), модификациями дифференцировки эпителиальных клеток и ремоделированием тканей. Последнее включает утолщение базальной мембраны, деградацию эпителия, отек и фиброз под-слизистого слоя с накоплением внеклеточного матрикса (ВКМ), базальноклеточную дисплазию. Поляризованные эпителиальные клетки трансформируются в мезенхималь-ные формы с потерей типичной морфологии. Эти клетки отличаются резистентностью к апоптозу, повышенной инвазивностью и способностью к миграции, потерей полярности, адгезивности, уменьшением плотности межклеточных контактов, а также гиперпродукцией белков ВКМ, накопление которых является критическим параметром процесса, ведущего к патологической реконструкции слизистой оболочки ОНП. Металлопротеи-назы (ММР), активация и биологическая активность которых регулируются тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТГМРб), являются основными протеолитическими ферментами, отвечающими за ремоделирование ВКМ. Баланс между ММРб и ТШРб определяет процессы продукции и деградации отдельных компонентов ВКМ, влияя на патогенез воспаления.
Обзор посвящен рассмотрению роли ММРб в процессах ремоделирования слизистой оболочки верхних дыхательных путей при ХРС. Обобщены экспериментальные данные о молекулярных и клеточных механизмах действия ММРб. Систематизация этих данных позволит выявить оптимальные биомишени для разработки средств терапии ХРС.
Ключевые слова: хронический риносинусит; полипозный риносинусит; ремоделирование слизистой оболочки околоносовых пазух; внеклеточный матрикс; матриксные металлопротеиназы; тканевые ингибиторы металлопротеиназ; таргетная терапия
Статья получена 10.02.2023. Принята в печать 04.05.2023.
Для цитирования: Савлевич Е.Л., Митрофанова Е.С., Курбачева О.М., Дынева М.Е., Шиловский И.П., Егоров В.И., Пшенников Д.С., Хаитов М.Р. Роль металлопротеиназ в процессе ремоделирования слизистой оболочки околоносовых пазух при хроническом риносинусите. Иммунология. 2023; 44 (3): 379-390. Б01: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2023-44-3-379-390
Для корреспонденции
Митрофанова Елизавета Сергеевна -аспирант, кафедра клинической иммунологии и аллергологии Академии постдипломного образования ФГБУ ФНКЦ ФМБА России, Москва, Российская Федерация E-mail: esmitrofanova@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-3379-8699
Финансирование. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда № 19-15-00272 (URL: https://rscf.ru/project/19-15-00272/).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Курбачева О.М., Савлевич Е.Л.; сбор и обработка материалов - Митрофанова Е.С., Пшенников Д.С.; анализ полученных данных - Дынева М.Е., Савлевич Е.Л.; написание текста - Савлевич Е.Л., Митрофанова Е.С.; редактирование - Хаитов М.Р., Шиловский И.П., Егоров В.И.
Savlevich E.L.1 2, Mitrofanova Е.S.3, Kurbacheva O.M.4, Dyneva M.E.4, Shilovskiy I.P.4, Egorov V.I.2, Pshennikov D.S.5 6, Khaitov M.R.4 7
The role of metalloproteinases in remodeling of the sinus mucosa in chronic rhinosinusitis
1 Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs of Russian Federation, 121359, Moscow, Russian Federation
2 M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute, Ministry of Health of the Moscow Region, 129110, Moscow, Russian Federation
3 Academy of Postgraduate Education of the «Federal Scientific and Clinical Center of Specialized Types of Medical Care and Medical Technologies of the Federal Medical-Biological Agency», 115682, Moscow, Russian Federation
4 National Research Center - Institute of Immunology of Federal Medical-Biological Agency, 115522, Moscow, Russian Federation
5 Ryazan State Medical University named after I.P. Pavlov, Ministry of Health of the Russian Federation, 390026, Ryazan, Russian Federation
6 Ryazan Regional Clinical Hospital named after N.A. Semashko, Ministry of Health of the Ryazan region, 390005, Ryazan, Russian Federation
7 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
Abstract
Chronic rhinosinusitis (CRS) is a group of diseases with different etiology and pathogenesis characterized by persistent inflammation of the mucous membrane of the nose and paranasal sinuses (PNS) and is subdivided into CRS without polyps, which is more prevalent (more than 2/3 of cases), and rhinosinusitis with nasal polyps (CRSwNP). Histologically, CRSwNP is characterized by mucosal infiltration of PNS with inflammatory cells (eosinophils, lymphocytes, plasmacytes, neutrophils, etc.), modifications in epithelial cell differentiation, tissue remodeling, including basement membrane thickening, epithelial degradation, oedema, and fibrosis of the submucosal layer with accumulation of extracellular matrix (ECM), basal cell dysplasia. Polarized epithelial cells transform into mesenchymal forms with loss of typical morphology, which are characterized by resistance to apoptosis, increased invasiveness and migratory ability, loss of polarity, adhesiveness, intercellular connections and hyperproduction of EMS proteins, the accumulation of which is critical for pathological reconstruction of the PNS mucosa. Metalloproteinases (MMPs), whose activation and biological activity is regulated by tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs), are the main proteolytic enzymes responsible for extracellular matrix remodeling. The balance between MMPs and TIMPs determines the processes of production and degradation of individual components of the ECM, thereby influencing the pathogenesis of inflammation.
The current review summarizes the data of investigation of the role of ММPs in the upper respiratory tract remodeling during chronic rhinosinusitis. Experimental data on the molecular and cellular action mechanisms of ММPs were reviewed. The systematization of these data could help to reveal promising targets for the development of new approached for CRS treatment.
Keywords: chronic rhinosinusitis; chronic rhinosinusitis with nasal polyps; remodeling of the sinus mucosa; extracellular matrix; matrix metalloproteinase; tissue inhibitors of metalloproteinases; targeted therapy
Received 10.02.2023. Accepted 04.05.2023. For citation: Savlevich E.L., Mitrofanova Е.S., Kurbacheva O.M., Dyneva M.E., Shilovskiy I.P., Egorov V.I., Pshennikov D.S., Khaitov M.R.. The role of metalloproteinases in remodeling of the sinus mucosa in chronic rhinosinusitis. Immunologiya. 2023; 44 (3): 379-90. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2023-44-3-379-390 Funding. The study was supported by the grant of Russian Science Foundation No. 19-15-00272 (URL: https://rscf. ru/project/19-15-00272).
Conflict of interests. Authors declare no conflict of interests.
Authors' contribution. The concept and design of the study - Savlevich E.L., Kurbacheva O.M.; data analysis -Dyneva M.E., Savlevich E.L.; collection and processing of material - Mitrofanova E.S., Pshennikov D.S.; text writing -Savlevich E.L., Mitrofanova E.S., Kurbacheva O.M.; editing - Khaitov M.R., Shilovskiy I.P., Egorov V.I.
For correspondence
Elizaveta S. Mitrofanova -PhD Student, Academy of Postgraduate Education, FSCC, FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: esmitrofanova@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-3379-8699
Введение
Хронический риносинусит (ХРС) представляет собой многообразную по этиологии и патогенезу группу заболеваний, проявляющуюся стойким воспалением слизистой оболочки носа и околоносовых пазух (ОНП). В зависимости от наличия или отсутствия полипов в полости носа он подразделяется на 2 подгруппы: ХРС без полипов, который составляет более 2/3 случаев, и полипозный риносинусит (ПРС) [1].
ПРС является многофакторным гетерогенным заболеванием слизистой оболочки носа и ОНП, характеризующимся формированием назальных полипов [2]. Несмотря на относительно высокую распространенность заболевания и его длительное хроническое течение, его этиология до конца не изучена. Исследования иммунопатогенеза ПРС не дали ответов на вопросы о причинах развития часто рецидивирующих назальных полипов, которые формируются, несмотря на проводимое лечение. Воспалительная реакция в назальных полипах отличается в зависимости от региона проживания пациента, его расы, возраста и наличия коморбидных заболеваний [3-6]. Согласно проведенному анализу особенностей течения ПРС на территории РФ, Европы и США, выявлено доминирование эозинофильного типа локального воспаления [7, 8], который связан с TfrZ-за-висимым иммунным ответом, повышенными уровнями интерлейкинов(ИЛ)-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13 и эозинофильного катионного белка (ECP) [3, 6]. Для ХРС без назальных полипов чаще характерен Th1-зависимый ответ с нейтрофилией, повышенным уровнем миело-пероксидазы, ИФН-у, ИЛ-2 и фактора некроза опухоли (ФНО)а. Th 17-зависимый иммунный ответ при ПРС преобладает у жителей Азии и характеризуется повышенной экспрессией ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-22 и ФНОа [9]. Вышеуказанные данные не являются всеобъемлющими, не объясняют все разнообразие патологического процесса и не указывают на причину рецидива ПРС.
Особенности строения слизистой оболочки верхних дыхательных путей
Эпителий слизистой оболочки верхних дыхательных путей (ВДП) состоит из ресничных и нересничных цилиндрических клеток, к которым относятся хемосен-сорные, нейроэндокринные, базальные и бокаловидные клетки, ионоциты, промежуточные базальные клетки-предшественники, и каждая из них обладает своими функциями [10]. Недавно обнаруженные ионоциты регулируют вязкость слизи; хемосенсорные клетки, се-кретируя ИЛ-25 и лейкотриены, способны поддерживать ТЪ2-воспаление [11], а нейроэндокринные клетки продуцируют нейропептиды, включая гамма-амино-масляную кислоту (ГАМК) и пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP, calcitonin gene-related peptide), непосредственно влияя на функцию врожденных лимфо-идных клеток 2 типа (ILC2) [12, 13].
Цилиндрические ресничные клетки имеют на апикальной поверхности 50-200 ресничек. Частота их
мерцательного движения составляет 800 ударов в минуту [14], обеспечивая работу мукоциллиарного транспорта. Базальные клетки - предшественники собой стволовые клетки-предшественники эпителиоцитов. Они также экспрессируют ИЛ-33 и тимусный стромаль-ный лимфопоэтин (TSLP), содействуя запуску патологического иммунного ответа при ПРС. Их аномальная дифференцировка и сниженная пролиферативная способность является отличительной чертой ремоделирования дыхательных путей при ТЬ2-воспалении, которая приводит к накоплению этих клеток, активизации их провоспалительных программ и нарушению барьерной защиты эпителия. Считается, что базальные клетки при ПРС играют активную роль в персистенции заболевания [10, 15].
Патоморфологические изменения и процесс ремоделирования слизистой оболочки при хроническом риносинусите
При ПРС наблюдается дезорганизованная цилиар-ная архитектура с дефектным образованием удлиненных ресничек со сниженными способностями поддержания частоты их биений, что объясняется высоким локальным уровнем ИЛ-13 [16]. Кроме того, дисфункция ресничного аппарата усугубляется повышенным содержанием провоспалительных цитокинов ФНОа, ИЛ-6 и простагландина E2 [17, 18]. Также в слизистой оболочке пациентов с ПРС отмечаются нарушение фагоцитарной активности макрофагов, низкий уровень секреторного иммуноглобулина A (sIgA) и повышенная экспрессия муцина MUC5AC и MUC5B, которые приводят к дефекту иммунной защиты слизистой оболочки и развитию ТЬ2-зависимого эозинофильного воспаления при ПРС [2, 14, 19].
Поскольку, согласно последним согласительным документам по ХРС [1], определения рецидивирующего ПРС нет, а имеется описание ПРС, не поддающегося лечению, к общепринятым критериям рецидивирующего ПРС относят агрессивный рост назальных полипов и неэффективность базисной терапии интраназальными и системными глюкокортикостероидами (ГКС), а также хирургического лечения. Описаны положительные корреляционные связи между степенью эозинофильной инфильтрации слизистой оболочки ОНП и повреждением эпителия при рефрактерных к лечению риносинуситах, которые в том числе объясняют наличием в ткани полипа внеклеточных эозинофильных ловушек, усугубляющих дефекты эпителиального барьера у пациентов [20, 21]. Также выявлены положительные корреляции между повышенной экспрессией фибробластов [22], утолщением базальной мембраны, что при ХРС является результатом отложения коллагена III и V типа, длительностью симптомов заболевания и неблагоприятным прогнозом для проведения функциональной эндоскопической хирургии околоносовых пазух (functional endoscopic sinus surgery, FESS) [23, 24].
Патогистологически ПРС характеризуется инфильтрацией слизистой оболочки ОНП воспалительными клетками (эозинофилами, лимфоцитами, плазмаци-тами, нейтрофилами и т.д.), модификациями дифферен-цировки эпителиальных клеток и ремоделированием тканей, включая утолщение базальной мембраны, деградацию эпителия, отек и фиброз подслизистого слоя с накоплением внеклеточного матрикса (ВКМ), базаль-ноклеточную дисплазию [10] и формирование псевдо-кистозных образований в виде отечных полостей из-за аномального накопления интерстициальной жидкости внутри соединительной ткани стромы полипов [25]. Поляризованные эпителиальные клетки трансформируются в мезенхимальные формы с потерей типичной морфологии. Эти клетки отличаются резистентностью к апоптозу, повышенной инвазивностью и миграционной способностью, потерей полярности, адгезивности, ослаблением межклеточных контактов и гиперпродукцией белков ВКМ. Этот процесс носит название эпи-телиально-мезенхимального перехода, в ходе которого у эпителиоцитов снижается количество эпителиальных маркеров E-кадгерина и сиртуина-1 (SIRT1) с одновременным повышением уровня экспрессии мезенхи-мальных маркеров, включая N-кадгерин, фибронектин, виментин, гладкомышечный актин-а (а-SMA) и мат-риксные металлопротеиназы (MMP) [26]. Критическим параметром процесса, ведущим к патологической либо к нормальной реконструкции, является накопление белков ВКМ [27].
Роль матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в патогенезе ХРС
Семейство MMP состоит из 26 белков. Это основные протеолитические ферменты, ответственные за внеклеточную деградацию при разных патологических процессах, в том числе при воспалении. Они представляют собой Zn-зависимые Са-активируемые эндопептидазы. Они рекрутируют иммунные клетки, изменяют клеточные взаимодействия и иммунный ответ посредством протеолитического процессинга цитокинов, хемокинов, компонентов комплемента и их рецепторов, играют важную роль в деградации базальных мембран и белков ВКМ, включая коллагены IV, V, VII, X, XIV, желатин и эластин [28].
Активация и биологическая активность ММР регулируется тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMPs). TIMPs се-кретируются теми же типами клеток, которые продуцируют ММРs. Баланс между ММPs и TIMPs определяет процессы продукции и деградации отдельных компонентов ВКМ, влияя на патогенез воспаления [26]. ВКМ играет важную роль в целостности тканей, а MMP -это основные протеолитические ферменты, участвующие в повреждении или восстановлении ВКМ. В норме определенное количество MMP в тканях слизистой оболочки ОНП необходимо для поддержания гомео-стаза внеклеточного матрикса и ремоделирования под-слизистых желез [29]. При ПРС ММРs вызывают диа-
педез и способствуют миграции воспалительных клеток внутрь ВКМ. В результате синтеза ферментов вокруг клеток формируются псевдокисты, которые постепенно заполняются тканевой жидкостью, содержащей белки плазмы, в частности альбумин [30].
ММР-9, также известная как желатиназа В или коллагеназа, секретируется нейтрофилами, эпителиальными, эндотелиальными, тучными клетками и фиб-робластами. Она вызывает расщепление желатина, эластина, аггрекана и коллагена IV типа, основного структурного компонента базальной мембраны. Его высокие концентрации выявлены при ХРС как с назальными полипами, так и без них [27].
ММР-9 играет важную роль в патофизиологии остеита при ХРС, который гистологически представляет собой сочетание периостального утолщения, фиброза, остеосклероза и остеолиза, что приводит к замещению хорошо организованной пластинчатой ткани кости незрелой костной тканью. Независимо от провоцирующего фактора, предполагается, что остеит поддерживает воспаление на прилежащей слизистой оболочке и может привести к персистирующему резистентному ХРС. При этом пероральный или интраназальный прием ГКС не снижает локальный уровень ММР-9 [31-33], и, соответственно, ГКС не являются средством для профилактики остеита. Уровень ММР-9 значительно ниже у пациентов с хорошим заживлением слизистой оболочки после проведенной ББ88 по сравнению с пациентами с неудовлетворительной репарацией [28] и выше у пациентов с рецидивирующими назальными полипами по сравнению с пациентами с впервые выявленным ПРС [34]. Поскольку повышенная экспрессия ММР-9 приводит к снижению уровня поверхностного Е-кадгерина - гли-копротеина клеточной поверхности, ответственного за организацию, поддержание и морфогенез эпителиальных тканей, неблагоприятная регенерация после операции в этом случае связана с нарушением механизмов восстановления тканей [27]. При неэозинофильном ПРС выявлены положительные корреляции уровней ММР-9 с уровнями цитокинов ИЛ-1а, ИЛ-1Р, ИЛ-6, хемокинов СХСЬ-1, СХСЬ-2 и СХСЬ-8 [35].
ММР-7, или матрилизин, представляет собой про-теазу, которая вызывает деградацию фибронектина, ла-минина, желатина, аггрекана, и эластина, стимулирует экспрессию ММР-9, обладает наименьшей молекулярной массой и широкой субстратной специфичностью. Ферментативные свойства ММР-7 и ММР-9 находятся под строгим контролем Т1МР-1, которые в соотношении 1 : 1 образуют нековалентные комплексы, блокируя доступ субстратов к каталитическому центру ММР [36]. Исследования показали, что уровень ММР-7 выше в тканях при эозинофильном типе ПРС, чем при не-эозинофильном типе, и ММР-7 является активатором ММР-9 даже в присутствии Т1МР [37]. Этим также можно объяснить отличие процесса ремоделирования при ХРС без полипов, где Т1МР-1 также активируется одновременно с ММР-9, модулируя ее активность
в тканях слизистой оболочки ОНП, что локально ограничивает функции ММР-9, от ПРС, и понять отсутствие образования псевдокист при этом заболевании.
В одном исследовании авторы не отмечали увеличение соотношения ММР-7/Т1МР-1 именно в назальной слизи при ПРС, но, поскольку ММР-7 высвобождается базально в направлении нижележащего матрикса, при любых эпителиальных дефектах, в том числе воспалительного генеза, измерение уровня этой ММР при ПРС нужно проводить непосредственно в ткани слизистой оболочки или назальных полипов [27].
Желатиназа ММР-2 также секретируется фибро-бластами, миофибробластами, эпителиальными и воспалительными клетками дыхательных путей. Помимо модуляции структурных компонентов ВКМ, ММР-2 способна регулировать деление, дифференцировку, миграцию, апоптоз клеток, ангиогенез, косвенно активируя белки, которые влияют на функцию клеток, или непосредственно связываясь с клеточными мембранными белками. Фибробласты являются более мощными источниками ММР-2, чем эозинофилы [38]. Вызывая деградацию ВКМ, ММР-2 активирует хемокины и факторы роста, в том числе трансформирующий фактор роста (ТФРР1), путем ограниченного протеолиза, способствуя прохождению лейкоцитов и фибробластов в ткани [39], ингибируя апоптоз, увеличивает выживаемость эозинофилов [38]. ММР-9 и ММР-2 участвуют в разрушении коллагена IV типа, одного из главных компонентов ВКМ и базальной мембраны клеток слизистой оболочки ОНП.
В своих исследованиях А. Bhandari и соавт. обнаружили более высокую экспрессию ММР-2 в полипах у пациентов с обострением ПРС по отношению к группе сравнения [40]. При рецидивирующих полипах и нормальном течении ПРС экспрессия ММР-9 была значительно повышена в подслизистых железах ткани полипов, а экспрессия ММР-2 - в эпителиальных клетках (базальных и ресничных клетках), но при этом обе эти ММР также выявлялись и в воспалительных клетках, и в эндотелиоцитах, эпителиоцитах, и в клетках желез. Поскольку, согласно теории эпителиального разрыва при образовании полипов, через первоначальный дефект эпителия происходит выпячивание подлежащей соединительной ткани. Участок повреждения впоследствии реэпителизируется за счет пролиферации эпителиальных базальных клеток и их миграции в нижележащую соединительную ткань, а в этом месте формируются зачатки желез. Повышенный уровень ММР-9 в ткани желез подтверждает ее участие в этих морфологических изменениях уже на начальном этапе [29].
Основной функцией ММР-8 или коллагеназы-2, которая синтезируется полиморфно-ядерными лейкоцитами и мезенхимальными клетками, является ассоциированная с воспалением деструкция коллагена, особенно I типа [41]. При ПРС обнаружено значительное увеличение концентрации изоформы мезенхимального типа ММР-8, которая далее преобразовывалась в ее активные формы, уровень которых коррелировал с по-
вышенным уровнем локального ИЛ-8. Интересно, что при обострении ПРС также повышался уровень ММР-8 нейтрофильного типа [42]. По данным клинических исследований, уровень ИЛ-8 повышается в слизистой у пациентов после операции по искривлению носовой перегородки, что способствует удлинению периода реабилитации [43].
Для сравнения, при бронхиальной астме (БА) повышен уровень ММР-8 и мезенхимального, и нейтрофильного типа [44]. В свою очередь, ИЛ-8 стимулирует выработку ММР-8 [42]. Эта взаимосвязь ИЛ-8/ММР-8 может стать мишенью для разработки нового направления антицитокиновой или антиколлагеназной терапии.
ММР-12 также представляет собой эластолитичес-кую протеиназу, которая синтезируется макрофагами М2-типа и способствует пролиферации Тк2-клеток и секреции ИЛ-4 и ИЛ-13 [28, 45]. Экспрессия ММР-12 активируется фрагментами гиалуронана, эпидермаль-ным фактором роста (ЭФР), ТФРр, ИФН-у, сериновыми протеазами (тромбин и плазмин). Спектр потенциальных субстратов ММР-12 включает эластин, коллаген IV типа, фибронектин, ламинин и желатин, а также нематриксные белки (а1-антитрипсин) [46]. Выявлено, что уровни мРНК и белка ММР-12 были повышены в образцах носовых полипов, что может влиять на пролиферацию и дифференцировку Т-клеток и регуляцию иммунного ответа при ПРС [47]. Роль ММР-12 при ХРС до конца неизвестна.
ММР-индуцированное ремоделирование тканей является последующим событием после эпителиальной дисфункции и воспаления Тк2-типа. В процессе эпите-лиально-мезенхимального перехода ММР-2 и ММР-9 начинают продуцироваться миофибробластами, что увеличивает толщину базальной мембраны и вызывает ремоделирование эпителия. ИЛ-13 способствует дифференцировке макрофагов в М2-формы и последующему сшиванию нитей фибрина [48]. Матриксный белок периостин, считающийся маркером Тк2-воспали-тельного ответа, синтезируется эпителиоцитами, мио-фибробластами и фибробластами под воздействием ИЛ-4 и ИЛ-13 [49]. Выявлено, что высокие уровни пе-риостина и другого белка ВКМ тенасцина С в полипах носа положительно коррелируют с уровнями ММР-2, ММР-3, ММР-7, ММР-8 и ММР-9. При этом периостин стимулирует экспрессию ММРs через фиброблас-ты, а тенасцин С - в основном через эпителиальные клетки, главным образом увеличивая синтез ММР-8. Таким образом, периостин и тенасцин С способствуют образованию полипов посредством регуляции экспрессии MMPs в разных клетках слизистой оболочки ОНП [48].
Т1МР-2 - эндогенный специфический ингибитор ММР, может предотвращать чрезмерную активацию ММР-9, поддерживая гомеостаз ВКМ. Увеличение уровня ММР-9 с одновременным уменьшением уровня Т1МР-2 в тканях носовых полипов усиливает деградацию ВКМ, разрушая клеточную базальную мембрану и ослабляя соединительную ткань собственной пла-
стинки слизистой оболочки ОНП. Все это способствует формированию отека, деструкции базальной мембраны сосудов и повышению проницаемости сосудов, еще больше усугубляя отек слизистой оболочки носа, что потенцирует течение патологического процесса и образование полипов [50]. Баланс между MMPs и их ингибиторами имеет решающее значение для восстановления и ремоделирования тканей, а также для разрушения и отложения ВКМ. Поскольку большинство исследований показали высокий уровень MMP-1, MMP-2, MMP-9, MMP-7 в тканях слизистой оболочки при ПРС, а уровень MMP-9 также повышен и при ХРС без полипов, важно одновременно определять уровень их тканевых ингибиторов TIMP-1 и TIMP-2 и физиологического соотношения MMP/TIMP. Например, при ПРС повышение экспрессии MMP-9 при одновременном незначительном увеличении, а в некоторых случаях, даже при снижении экспрессии TIMP-1 [38] приводит к более высоким значениям MMP-9/TIMP-1, и позволяет MMP-9 активно способствовать ремоделированию тканей поли-позно-измененной слизистой оболочки [26].
Роль факторов роста в патогенезе хронического риносинусита
Особое место в процессе ремоделирования при ХРС занимают 3 изоформы ТФРß (^Pß1, ТФРß2 и ТФРß3), представляющие собой плейотропные цито-кины, регулирующие основные функции клеток ВДП, в том числе адгезию, дифференцировку, пролиферацию, подвижность и апоптоз. При этом при ПРС наблюдается перекрест функциональных возможностей этих цитоки-нов. ТФРß1 содействует отложению компонентов ВКМ через активацию их синтеза и снижение их протеолиза MMРs, ТФРß2 и ТФРß3 стимулируют фибробласты и мезенхимальные клетки. Повышенная экспрессия ТФРß усугубляет стромальный фиброз, видимый в процессе образования назальных полипов, в основном за счет повышенной секреции коллагена и фибронектина в BKM. Выявленный при ПРС повышенный уровень белков всех трех изоформ ТФРß по отношению к группе сравнения говорит о высоком потенциале к активному ремоделированию ткани слизистой оболочки ОНП при этом заболевании [51].
В исследовании по изучению уровня экспрессии мРНК генов, кодирующих ЭФР, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), фактора роста фибробластов (ФРФ), фактора активации В-лимфоцитов (BAFF) и лиганда, индуцирующего пролиферацию (APRIL), в тканях назальных полипов выявлено увеличение экспрессии генов TNFSF13B и FGF1, кодирующих BAFF и ФРФ при всех фенотипах ПРС (изолированный ПРС и ПРС в сочетании с аллергической и неаллергической БА), в то время как экспрессия генов EGF, VEGF и APRIL была значительно ниже у пациентов группы сравнения или не обнаруживалась совсем. Эти данные свидетельствуют об участии BAFF и FGF в образовании и росте полипов, что требует дальнейшего детального изучения [5].
Разработка таргетной терапии, направленной на коррекцию активности металлопротеиназ и их ингибиторов
Способность снижать экспрессию или ингибиро-вать активность ММРs найдена у ряда лекарственных веществ. Препарат дисульфирам, применяемый при лечении алкоголизма, ингибировал экспрессию ММР-2 и ММР-9, сдерживая развитие остеосаркомы человека. Подтверждено ингибирующее действие рокситроми-цина на ММР-2 и ММР-9, дексаметазона и кларитро-мицина на ММР-9 и доксициклина на ММР-2 [52]. Пероральный прием глюкокортикоидов (ГКС) может регулировать уровень MMPs и TIMPs, приводя к запуску регенерации эпителия и снижению эозинофильной инфильтрации, а также ГКС снижают количество ТФР01-позитивных клеток и уменьшают толщину базальной мембраны клеток слизистой оболочки [26], хотя снижение уровня ММР на фоне лечения кортикостероидами или антибиотиками можно интерпретировать не только как прямой ингибирующий фармакологический эффект на ММР, но и как косвенную реакцию при подавлении воспалительного процесса.
В настоящее время ведутся работы по созданию новых препаратов для лечения ХРС [21], в том числе изучается возможность влияния на процесс ремоделирования слизистой оболочки. В сферу интересов попадают препараты таргетной терапии, направленные на молекулы ММРs и TIMPs. Препараты-ингибиторы ММР ранее показали свою эффективность в терапии онкозаболевания, где происходит активный рост клеток. Их создание началось в 1990-х гг. для лечения пациентов с онкологическими заболеваниями в случае резистентности к химиотерапии и развития метастазов. Один из первых ингибиторов ММР батимастат блокировал ММР-1, -2, -3, -7, -9 и -14 и показал эффективность при лечении асцита и плеврита при онкозаболеваниях, но исследования препарата были остановлены на III фазе из-за сложностей фармакокинетики и побочных эффектов в связи с неизбирательным действием.
Новое поколение ингибиторов ММР обладает более селективным действием и направлено против определенных ММР, к примеру ММР-2, ММР-9. Они проходят клинические испытания в основном при лечении онкологических заболеваний и обладают меньшим риском развития побочных эффектов [53]. Также в сферу научных интересов входит изучение влияния селективных ингибиторов ММР на различные воспалительные процессы. Ингибитор ММР широкого спектра действия Яо-31-9790, селективный ингибитор ММР-2 и ММР-9 Ав3340 и селективный ингибитор ММР-2 БРС-А37668 показали хороший эффект при лечении ретинопатии в экспериментальной модели у крыс [36].
Несмотря на то что ученые пытаются понять, можно ли, влияя на ММР, замедлить развитие гиперпластического воспаления слизистой оболочки ОНП и добиться стойкой ремиссии, клинические исследо-
вания ингибиторов ММР, в том числе местного применения, для терапии ХРС не проводили. Основным преимуществом локального воздействия этих препаратов будет снижение рисков развития нежелательных лекарственных реакций, что, в случае доказанности их клинической эффективности, может открыть широкие перспективы при терапии определенных эндотипов и фенотипов ХРС.
Заключение
ХРС - распространенное заболевание, существенно снижающее качество жизни пациентов. Исследования патогенеза как ХРС без полипов, так и ПРС, указывают на мультифакторность заболевания, что затрудняет выявление его механизмов и подбор терапии. Как упомянуто выше, на территории РФ в Si % преобладает эозинофильный тип воспаления при ПРС [S], что определяет формирование определенного патологического процесса в слизистой оболочке ОНП, ее ремоделирова-ние и формирование назальных полипов. Традиционно считается, что причиной ремоделирования является хроническое воспаление. Однако новые данные свидетельствуют о том, что ремоделирование может являться активным первичным процессом и само по себе способствует развитию воспаления [54]. Основной протеоли-тической ферментной системой, отвечающей за ремоделирование ВКМ, являются ММР, причем матрилизин ММР-7 является активатором MMP-9, MMP-2 и синер-гично с ММР-9 участвует в разрушении главного компонента базальной мембраны клеток ОНП коллагена IV типа [37].
Коллагеназа MMP-S вызывает деструкцию коллагена I типа и взаимозависимо усиливает секрецию ИЛ-S в очаге воспаления [4i], а ММР-П влияет на пролиферацию и дифференцировку Т-клеток и регуляцию иммунного ответа при ПРС [47]. Таким образом, на основе анализа научной литературы можно заключить, что ключевую роль в процессах ремоделирования ВДП при ХРС и ПРС играют MMP-2, ММР-7, MMP-9, MMP-S и ММР-12, что делает их перспективными биомишенями для разработки новых подходов к лечению вышеуказанных заболеваний.
В исследовании E. Katainen и соавт. определяли уровни ММР-S, ММР-9, TIMP-1 и TIMP-2 в назальном секрете и в сыворотке крови пациентов с ПРС.
■ Литература
1. Fokkens W.J., Lund V.J., Hopkins C., Hellings P.W., Kern R., Re-itsma S., Toppila-Salmi S., Bernal-Sprekelsen M., Mullol J., Alobid I., Terezinha Anselmo-Lima W., Bachert C., Baroody F., von Buchwald C., Cervin A., Cohen N., Constantinidis J., De Gabory L., Desrosiers M., Diamant Z., Douglas R.G., Gevaert P.H., Hafner A., Harvey R.J., Joos G.F., Kalogjera L., Knill A., Kocks J.H., Landis B.N., Limpens J., Lebeer S., Lourenco O., Meco C., Matricardi P.M., O'Mahony L., Philpott C.M., Ryan D., Schlosser R., Senior B., Smith T.L., Teeling T., Toma-zic P.V., Wang D.Y., Wang D., Zhang L., Agius A.M., Ahlstrom-Emanuelsson C., Alabri R., Albu S., Alhabash S., Aleksic A., Aloulah M., Al-Qudah M., Alsaleh S., Baban M.A, Baudoin T., Balvers T., Battaglia P., Bedoya J.D., Beule A., Bofares K.M., Braverman I., Brozek-Madry E., Richard B., Callejas C., Carrie S., Caulley L., Chussi D., de Corso E.,
В назальном секрете в группе сравнения определялись самые высокие титры ММР-9 и ММР-8, титры Т1МР-1 и Т1МР-2 не отличались от группы пациентов с ПРС и БА. При сравнении соотношений ММР-8/Т1МР-1, ММР-8/Т1МР-2, ММР-9/Т1МР-1 и ММР-9/Т1МР-2 наивысшие показатели были в группе сравнения. В сыворотке крови результаты отличались: уровень ММР-9 был самый низкий в группе сравнения, как и соотношение ММР-9/Т1МР-1 и ММР-9/Т1МР-2, по отношению к группам с БА и ПРС. Разница в ММР-8/Т1МР-1, ММР-8/Т1МР-2 между группами не определялась. Авторами исследования было сделано предположение, что ММР-9 и, возможно, ММР-8 имеет защитную функцию в эпителии дыхательных путей и антипротеолитическая терапия может снизить эту функцию, а это, в свою очередь, может привести к неожиданным побочным эффектам [55].
Поскольку прицельных исследований процесса ре-моделирования при различных фенотипах ПРС, кроме изучения отдельных факторов роста [5, 51], не проводилось, эта тема является перспективной для дальнейшего изучения, учитывая полученные ранее данные о разнице выраженности клинических проявлений ХРС, степени лейкоцитарной инфильтрации стромы полипов и экспрессии генов, кодирующих белки ИЛ-1Р, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ИЛ-17Б, ИЛ-25, ИФН-у, Т8ЬР в различных фенотипических группах с изолированным ПРС, с ПРС в сочетании с респираторной аллергией и БА [18, 56-58]. Так как ремоделирование влияет на тяжесть симптомов, возможность прогнозирования течения заболевания, развития рецидивов, эффективности назначаемой терапии по определению факторов риска и отдельных маркеров в ткани полипов также требует дальнейшего изучения при ПРС.
Основная цель для врачей - возможность восстановить измененную патологическим процессом ткань слизистой оболочки при ХРС как с полипами, так и без них, до нормального состояния. Возможно, разработка таргетной терапии с применением ингибиторов ММР, в том числе топического действия, для лечения рецидивирующего ПРС и ХРС без полипов приблизит нас к решению этой сложной задачи, поэтому подробное изучение роли ММРб и Т1МРб при различных фенотипах ХРС представляется перспективным направлением мультидисциплинарных исследований.
Coste A., El Hadi U., Elfarouk A., Eloy P.H., Farrokhi S., Felisati G., Ferrari M.D., Fishchuk R., Grayson W., Goncalves P.M., Grdinic B., Grgic V., Hamizan A.W., Heinichen J.V., Husain S., Ping T.I., Ivaska J., Jakimovs-ka F., Jovancevic L., Kakande E., Kamel R., Karpischenko S., Kariyawa-sam H.H., Kawauchi H., Kjeldsen A., Klimek L., Krzeski A., Kopacheva Barsova G., Kim S.W., Lal D., Letort J.J., Lopatin A., Mahdjoubi A., Mesbahi A., Netkovski J., Nyenbue Tshipukane D., Obando-Valverde A., Okano M., Onerci M., Ong Y.K., Orlandi R., Otori N., Ouennoughy K., Ozkan M., Peric A., Plzak J., Prokopakis E., Prepageran N., Psaltis A., Pugin B., Raftopulos M., Rombaux P., Riechelmann H., Sahtout S., Sarafoleanu C.C., Searyoh K., Rhee C.S., Shi J., Shkoukani M., Shuku-ryan A.K., Sicak M., Smyth D., Sindvongs K., Soklic Kosak T., Stjarne P., Sutikno B., Steinsvag S., Tantilipikorn P., Thanaviratananich S., Tran T.,
Urbancic J., Valiulius A., Vasquez de Aparicio C., Vicheva D., Virk-kula P.M., Vicente G., Voegels R., Wagenmann M.M., Wardani R.S., Welge-Lussen A., Witterick I., Wright E., Zabolotniy D., Zsolt B., Zwets-loot C.P. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020; 58 (Suppl S29): 1-464. DOI: https://doi. org/10.4193/Rhin20.600
2. Козлов В.С., Савлевич Е.Л. Полипозный риносинусит. Современные подходы к изучению патогенеза, диагностике и лечению. Вестник оториноларингологии. 2015; 80 (4): 95-9. DOI: https://doi. org/10.17116/otorino201580495-99
3. Wang X., Zhang N., Bo M., Holtappels G., Zheng M., Lou H., Wang H., Zhang L., Bachert C. Diversity of TH cytokine profiles in patients with chronic rhinosinusitis: A multicenter study in Europe, Asia, and Oceania. J. Allergy Clin. Immunol. 2016; 138 (5): 1344-53. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jaci.2016.05.041
4. Курбачева О.М., Дынева М.Е., Шиловский И.П., Савлевич Е.Л., Ковчина В.И., Никольский А.А., Савушкина Е.Ю., Хаитов М.Р. Поли-позный риносинусит в сочетании с бронхиальной астмой: клинические особенности и клеточная характеристика локального и системного воспаления. Российский Аллергологический Журнал. 2020; 17 (1): 32-49. DOI: https://doi.org/10.17116/10.36691/RAJ.2020.17.1.003
5. Курбачева О.М., Савлевич Е.Л., Егоров В.И., Дынева М.Е., Шиловский И.П., Ковчина В.И., Никольский А. А., Барвинская Е.Д., Каганова М.М., Митрофанова Е.С., Савушкина Е.Ю., Гаганов Л.Е., Хаитов М.Р. Экспрессия генов TNFSF13B, APRIL, VEGF, FGF^ EGF при различных фенотипах полипозного риносинусита. Иммунология. 2022; 43 (5): 571-82. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-5-571-582
6. Курбачева О.М., Дынева М.Е., Шиловский И.П., Савлевич Е.Л., Ковчина В.И., Никольский А.А., Савушкина Е.Ю., Хаитов М.Р. Особенности молекулярных механизмов патогенеза бронхиальной астмы в сочетании с полипозным риносинуситом. Пульмонология. 2021; 31 (1): 7-19. DOI: https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-1-7-19
7. Wynne M., Atkinson C., Schlosser R.J., Mulligan J.K. Contribution of epithelial cell dysfunction to the pathogenesis of chronic rhinosinu-sitis with nasal polyps. Am. J. Rhinol. Allergy. 2019; 33 (6): 782-90. DOI: https://doi.org/10.1177/1945892419868588
8. Савлевич E^., Гаганов Л.Е., Герасимов А.Н., Курбачева О.М., Егоров В.И., Зурочка А.В. Анализ клинического течения полипозного риносинусита и патоморфологического состава ткани носовых полипов у пациентов, проживающих в различных регионах Российской Федерации. Голова и шея. Российский журнал. 2021; 9 (3): 15-24. DOI: https://doi.org/10.25792/HN.2021.9.3.15-24
9. Radajewski K., Wierzchowska M., Grzanka D., Antosik P., Zd-renka M., Burduk P. Tissue remodelling in chronic rhinosinusitis - review of literature. Otolaryngol. Pol. 2019; 73 (5): 1-4. DOI: https://doi. org/10.5604/01.3001.0013.4121
10. Bankova L.G., Barrett N.A. Epithelial cell function and remodeling in nasal polyposis. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2020; 124 (4): 333-41. DOI: https://doi.org/10.1016/j.anai.2020.01.018
11. Bankova L.G., Dwyer D.F., Yoshimoto E., Ualiyeva S., McGin-ty J.W., Raff H., von Moltke J., Kanaoka Y., Frank Austen K., Barrett N.A. The cysteinyl leukotriene 3 receptor regulates expansion of IL-25-produ-cing airway brush cells leading to type 2 inflammation. Sci. Immunol. 2018; 3 (28): eaat9453. DOI: https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat9453
12. Nagashima H., Mahlakôiv T., Shih H. Y., Davis F. P., Meylan F., Huang Y., Harrison O. J., Yao C., Mikami Y., Urban J. F. Jr, Caron K. M., Belkaid Y., Kanno Y., Artis D., O'Shea J. J. Neuropeptide CGRP limits group 2 innate lymphoid cell responses and constrains type 2 inflammation. Immunity. 2019; 51 (4): 682-95. DOI: https://doi.org/10.1016/j.im-muni.2019.06.009
13. Wallrapp A., Burkett P. R., Riesenfeld S. J., Kim S. J., Christian E., Abdulnour R. E., Thakore P. I., Schnell A., Lambden C., Herbst R. H., Khan P., Tsujikawa K., Xavier R. J., Chiu I. M., Levy B. D., Regev A., Kuchroo V. K. Calcitonin gene-related peptide negatively regulates alar-min-driven type 2 innate lymphoid cell responses. Immunity. 2019; 51 (4): 709-23. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.09.005
14. Егоров В.И., Савлевич Е.Л. Место врожденного иммунитета в развитии хронического риносинусита и перспективы тактики консервативного лечения. Альманах клинической медицины. 2016; 44 (7): 850-6. DOI: https://doi.org/10.18786/2072-0505-2016-44-7-850-856
15. Гусниев С.А., Польнер С.А., Михалева Л.М., Ильина Н.И., Есакова А.П., Курбачева О.М., Шиловский И.П., Хаитов М.Р. Влия-
ние экспрессии гена интерлейкина-33 на клинико-морфологические характеристики слизистой оболочки носа при аллергическом рините. Иммунология. 2021; 42 (1): 68-79. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-1-68-79
16. Laoukili J., Perret E., Willems T., Minty A., Parthoens E., Hou-cine O., Coste A., Jorissen M., Marano F., Caput D., Tournier F. IL-13 alters mucociliary differentiation and ciliary beating of human respiratory epithelial cells. J. Clin. Invest. 2001; 108 (12): 1817-24. DOI: https://doi. org/10.1172/JCI13557
17. Gudis D., Zhao K.Q., Cohen N.A. Acquired cilia dysfunction in chronic rhinosinusitis. Am. J. Rhinol. Allergy. 2012; 26 (1): 1-6. DOI: https://doi.org/10.2500/ajra.2012.26
18. Савлевич E^., Курбачева О.М., Егоров В.И., Дынева М.Е., Шиловский И.П., Хаитов М.Р. Уровень экспрессии генов цитокинов при разных фенотипах полипозного риносинусита. Вестник оториноларингологии. 2019; 84 (6): 42-7. DOI: https://doi.org/10.17116/ otorino20198406142
19. Коркмазов М.Ю., Дубинец И.Д., Ленгина М.А., Солодовник А.В. Локальные концентрации секреторного иммуноглобулина А у пациентов с аденоидитом, риносинуситом и обострением хронического гнойного среднего отита на фоне применения в комплексной терапии физических методов воздействия. Российский иммунологический журнал. 2021; 24 (2): 297-304. DOI: https://doi. org/10.46235/1028-7221-999-LCO
20. Saitoh T., Kusunoli T., Yao T., Kawano K., Kojima Y., Miyahara K., Onoda J., Yokoi H., Ikeda K. Relationship between epithelial damage or basement membrane thickness and eosinophilic infiltration in nasal polyps with chronic rhinosinusitis. Rhinology. 2009; 47 (3): 275-9. DOI: https:// doi.org/10.4193/Rhin08.109
21. Савлевич Е.Л. Козлов В.С., Курбачева О.М. Современные тенденции диагностического поиска и терапии полипозного рино-синусита. Российская ринология. 2018; 26 (2): 41-7. DOI: https://doi. org/10.17116/rosrino201826241
22. Carroll W.W., O'Connell B.P., Schlosser R.J., Gudis D.A., Karne-zis T.T., Lawrence L.A., Soler Z.M., Mulligan J.K. Fibroblast levels are increased in chronic rhinosinusitis with nasal polyps and are associated with worse subjective disease severity. Int. Forum Allergy Rhinol. 2016; 6 (2): 162-8. DOI: https://doi.org/10.1002/alr.216
23. Rehl R.M., Balla A.A., Cabay R.J., Hearp M.L., Pytynia K.B., Joe S.A. Mucosal remodeling in chronic rhinosinusitis. Am. J. Rhinol. 2007; 21 (6): 651-7. DOI: https://doi.org/10.2500/ajr.2007.21.3096
24. Wang F., Yang Y., Wu Q., Chen H. Histopathologic analysis in chronic rhinosinusitis: Impact on quality of life outcomes. Am. J. Otolaryngol. 2019; 40 (3): 423-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjo-to.2019.03.014
25. Guerra G., Testa D., Salzano F.A., Tafuri D., Hay E., Schet-tino BsA., Iovine R., Marcuccio G., Motta G. Expression of matrix metal-loproteinases and their tissue inhibitors in chronic rhinosinusitis with nasal polyps: etiopathogenesis and recurrence. Ear Nose Throat J. 2021; 100 (5_suppl): 597S-605S. DOI: https://doi.org/10.1177/0145561319896635
26. Lee K., Tai J., Lee S.H., Kim T.H. Advances in the knowledge of the underlying airway remodeling mechanisms in chronic rhinosinusitis based on the endotypes: a review. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (2): 910. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22020910
27. Kostamo K., Tervahartiala T., Sorsa T., Richardson M., Toskala E. Metalloproteinase function in chronic rhinosinusitis with nasal polypo-sis. Laryngoscope. 2007; 117 (4): 638-43. DOI: https://doi.org/10.1097/ MLG.0b013e318030aca6
28. Huang C.C., Wang C.H., Wu P.W., He J.R., Huang C.C., Chang P.H., Fu C.H., Lee T.J. Increased nasal matrix metalloproteinase-1 and -9 expression in smokers with chronic rhinosinusitis and asthma. Sci. Rep. 2019; 9 (1): 15357. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-019-51813-6
29. Wang L.F., Chien C.Y., Chiang F.Y., Chai C.Y., Tai C.F. Expression of matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9 in recurrent chronic rhinosinusitis with nasal polyposis. Kaohsiung J. Med. Sci. 2013; 29 (1): 26-31. DOI: https://doi.org/10.1016/j.kjms.2012.08.004
30. Watelet J.B., Bachert C., Claeys C., Van Cauwenberge P. Matrix metalloproteinases MMP-7, MMP-9 and their tissue inhibitor TIMP-1: expression in chronic sinusitis vs nasal polyposis. Allergy. 2004; 59 (1): 54-60. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1398-9995.2003.00364.x
31. Detwiller K.Y., Smith T.L., Mace J.C., Trune D.R., Sautter N.B. Steroid-independent upregulation of matrix metalloproteinase 9 in chronic
rhinosinusitis patients with radiographic evidence of osteitis. Int. Forum Allergy Rhinol. 2013; 3 (5): 364-8. DOI: https://doi.org/10.1002/alr.21135
32. Videler W.J., Georgalas C., Menger D.J., Freling N.J., van Dru-nen C.M., Fokkens W.J. Osteitic bone in recalcitrant chronic rhinosinusitis. Rhinology. 2011; 49 (2): 139-47. DOI: https://doi.org/10.4193/Rhi-no10.158
33. Van Zele T., Gevaert P., Holtappels G., Beule A., Wormald P.J., Mayr S., Hens G., Hellings P., Ebbens F.A., Fokkens W., Van Cauwen-berge P., Bachert C. Oral steroids and doxycycline: two different approaches to treat nasal polyps. J. Allergy Clin. Immunol. 2010; 125 (5): 106976. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2010.02.020
34. Yeo N.K., Eom D.W., Oh M.Y., Lim H.W., Song Y.J. Expression of matrix metalloproteinase 2 and 9 and tissue inhibitor of metalloproteinase 1 in nonrecurrent vs recurrent nasal polyps. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2013; 111 (3): 205-10. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.anai.2013.06.023
35. Kim D.K., Eun K.M., Kim M.K., Cho D., Han S.A., Han S.Y., Seo Y., Lee D.H., Cho S.H., Kim D.W. Comparison between signature cytokines of nasal tissues in subtypes of chronic rhinosinusitis. Allergy Asthma Immunol Res. 2019; 11 (2): 201-11. DOI: https://doi.org/10.4168/ aair.2019.11.2.201
36. Can I.H., Ceylan K., Caydere M., Samim E.E., Ustun H., Kara-soy D.S. The expression of MMP-2, MMP-7, MMP-9, and TIMP-1 in chronic rhinosinusitis and nasal polyposis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2008; 139 (2): 211-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.otohns.2008.04.032
37. Xiang R., Zhang Q. P., Zhang W., Kong Y. G., Tan L., Chen S. M., Deng Y. Q., Tao Z. Z., Xu Y. Different effects of allergic rhinitis on nasal mucosa remodeling in chronic rhinosinusitis with and without nasal polyps. Eur. Arch. Otorhinolaryngol. 2019; 276 (1): 115-30. DOI: https://doi. org/10.1007/s00405-018-5195-x
38. Kuwabara Y., Kobayashi T., D'Alessandro-Gabazza C.N., Toda M., Yasuma T., Nishihama K., Takeshita A., Fujimoto H., Nagao M., Fujisawa T., Gabazza E.C. Role of matrix metalloproteinase-2 in eosino-phil-mediated airway remodeling. Front Immunol. 2018; 9: 2163. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02163
39. Churg A., Zhou S., Wright J.L. Series «matrix metalloproteina-ses in lung health and disease»: Matrix metalloproteinases in COPD. Eur. Respir. J. 2012; 39 (1): 197-209. DOI: https://doi.org/10.1183/09031936. 00121611
40. Bhandari A., Takeuchi K., Suzuki S., Harada T., Hayashi S., Imanaka-Yoshida K., Yoshida T., Majima Y. Increased expression of matrix metalloproteinase-2 in nasal polyps. Acta Otolaryngol. 2004; 124 (10): 1165-70. DOI: https://doi.org/0.1080/00016480410017152
41. Owen C.A., Hu Z., Lopez-Otin C., Shapiro S.D. Membrane-bound matrix metalloproteinase-8 on activated polymorphonuclear cells is a potent, tissue inhibitor of metalloproteinase-resistant collagenase and serpi-nase. J. Immunol. 2004; 172 (12): 7791-803. DOI: https://doi.org/10.4049/ jimmunol.172.12.7791
42. Kostamo K., Sorsa T., Leino M., Tervahartiala T., Alenius H., Richardson M., Toskala E. In vivo relationship between collagenase-2 and interleukin-8 but not tumour necrosis factor-alpha in chronic rhinosinusi-tis with nasal polyposis. Allergy. 2005; 60 (10): 1275-9. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1398-9995.2005.00888.x
43. Гизингер О.А., Коркмазов А.М., Коркмазов М.Ю. Состояние факторов антимикробной защиты назального секрета у пациентов, оперированных по поводу искривления носовой перегородки в ранний послеоперационный период. Российский иммунологический журнал. 2017; 2 (20): 117-9.
44. Prikk K., Maisi P., Pirilä E., Reintam M.A., Salo T., Sorsa T., Sepper R. Airway obstruction correlates with collagenase-2 (MMP-8) expres-
sion and activation in bronchial asthma. Lab Invest. 2002; 82 (11): 1535-5. DOI: https://doi.org/10.1097/01.lab.0000035023.53893.b6
45. Zhou Y., Xu M., Gong W., Kang X., Guo R., Wen J., Zhou D., Wang M., Shi D., Jing Q. Circulating MMP-12 as potential biomarker in evaluating disease severity and efficacy of sublingual immunotherapy in allergic rhinitis. Mediators Inflamm. 2022; 2022: 3378035. DOI: https:// doi.org/10.1155/2022/3378035
46. Lagente V., Le Quement C., Boichot E. Macrophage metal-loelastase (MMP-12) as a target for inflammatory respiratory diseases. Expert Opin Ther Targets. 2009; 13 (3): 287-95. DOI: https://doi. org/10.1517/14728220902751632
47. Lygeros S., Danielides G., Kyriakopoulos G.C., Grafanaki K., Tsapardoni F., Stathopoulos C., Danielides V. Evaluation of MMP-12 expression in chronic rhinosinusitis with nasal polyposis. Rhinology. 2022; 60 (1): 39-46. DOI: https://doi.org/10.4193/Rhin21.320
48. Du K., Wang M., Zhang N., Yu P., Wang P., Li Y., Wang X., Zhang L., Bachert C. Involvement of the extracellular matrix proteins peri-ostin and tenascin C in nasal polyp remodeling by regulating the expression of MMPs. Clin. Transl. Allergy. 2021; 11 (7): e12059. DOI: https://doi. org/10.1002/clt2.12059
49. Wang M., Wang X., Zhang N., Wang H., Li Y., Fan E., Zhang L., Zhang L., Bachert C. Association of periostin expression with eosinophilic inflammation in nasal polyps. J. Allergy Clin. Immunol. 2015; 136 (6): 1700-1703.e9. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2015.09.005
50. Li X., Tao Y., Li X. Expression of MMP-9/TIMP-2 in nasal polyps and its functional implications. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2015; 8 (11): 14556-561.
51. Савлевич Е.Л., Зурочка А.В., Курбачева О.М., Егоров В.И., Гаганов Л.Е., Любимова Е.В. Трансформирующие факторы роста TGF-ß1, TGF-ß2 и TGF-ß3 в ткани носовых полипов при разных фенотипах полипозного риносинусита. Медицинская иммунология. 2022; 24 (1): 1417-26. DOI: https://doi.org/10.15789/1563-0625-TGF-2365
52. Lygeros S., Danielides G., Grafanaki K., Riga M. Matrix metal-loproteinases and chronic rhinosinusitis with nasal polyposis. Unravelling a puzzle through a systematic review. Rhinology. 2021; 59 (3): 245-57. DOI: https://doi.org/10.4193/Rhin20.578
53. Vandenbroucke R.E., Libert C. Is there new hope for therapeutic matrix metalloproteinase inhibition? Nat. Rev. Drug Discov. 2014; 13 (12): 904-27. DOI: https://doi.org/10.1038/nrd4390
54. Watelet J.B., Dogne J.M., Mullier F. Remodeling and Repair in Rhinosinusitis. Curr. Allergy Asthma Rep. 2015; 15 (6): 34. DOI: https:// doi.org/10.1007/s11882-015-0531-3
55. Katainen E., Kostamo K., Virkkula P., Sorsa T., Tervahartiala T., Haapaniemi A., Toskala E. Local and systemic proteolytic responses in chronic rhinosinusitis with nasal polyposis and asthma. Int. Forum Allergy Rhinol. 2015; 5 (4): 294-302. DOI: https://doi.org/10.1002/alr.21486
56. Савлевич Е.Л., Дынева М.Е., Гаганов Л.Е., Егоров В.И., Герасимов А.Н., Курбачева О.М. Лечебно-диагностический алгоритм при разных фенотипах полипозного риносинусита. Российский аллерго-логический журнал. 2019; 16 (2): 50-60. DOI: https://doi.org/10.36691/ RJA1198
57. Савлевич Е.Л., Курбачева О.М. Особенности течения поли-позного риносинусита в сочетании с аллергическим ринитом. Медицинский совет. 2019; (20): 38-43. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-20-38-43
58. Шиловский И.П., Никольский А.А., Курбачева О.М., Хаитов М.Р. Современные представления о молекулярных механизмах нейтрофильной бронхиальной астмы и ее терапии. Биохимия. 2020; 85 (8): 854-68. DOI: https://doi.org/10.1134/S0006297920080027
■ References
1. Fokkens W.J., Lund V.J., Hopkins C., Hellings P.W., Kern R., Re-itsma S., Toppila-Salmi S., Bernal-Sprekelsen M., Mullol J., Alobid I., Terezinha Anselmo-Lima W., Bachert C., Baroody F., von Buchwald C., Cervin A., Cohen N., Constantinidis J., De Gabory L., Desrosiers M., Diamant Z., Douglas R.G., Gevaert P.H., Hafner A., Harvey R.J., Joos G.F., Kalogjera L., Knill A., Kocks J.H., Landis B.N., Limpens J., Lebeer S., Lourenco O., Meco C., Matricardi P.M., O'Mahony L., Philpott C.M., Ryan D., Schlosser R., Senior B., Smith T.L., Teeling T., Toma-zic P.V., Wang D.Y., Wang D., Zhang L., Agius A.M., Ahlstrom-Emanuelsson C., Alabri R., Albu S., Alhabash S., Aleksic A., Aloulah
M., Al-Qudah M., Alsaleh S., Baban M.A, Baudoin T., Balvers T., Bat-taglia P., Bedoya J.D., Beule A., Bofares K.M., Braverman I., Brozek-Madry E., Richard B., Callejas C., Carrie S., Caulley L., Chussi D., de Corso E., Coste A., El Hadi U., Elfarouk A., Eloy P.H., Farrokhi S., Feli-sati G., Ferrari M.D., Fishchuk R., Grayson W., Goncalves P.M., Grdi-nic B., Grgic V., Hamizan A.W., Heinichen J.V., Husain S., Ping T.I., Ivas-ka J., Jakimovska F., Jovancevic L., Kakande E., Kamel R., Karpischen-ko S., Kariyawasam H.H., Kawauchi H., Kjeldsen A., Klimek L., Krzeski A., Kopacheva Barsova G., Kim S.W., Lal D., Letort J.J., Lopatin A., Mahdjou-bi A., Mesbahi A., Netkovski J., Nyenbue Tshipukane D., Obando-Valverde A.,
Okano M., Onerci M., Ong Y.K., Orlandi R., Otori N., Ouennoughy K., Ozkan M., Peric A., Plzak J., Prokopakis E., Prepageran N., Psaltis A., Pugin B., Raftopulos M., Rombaux P., Riechelmann H., Sahtout S., Sarafoleanu C.C., Searyoh K., Rhee C.S., Shi J., Shkoukani M., Shuku-ryan A.K., Sicak M., Smyth D., Sindvongs K., Soklic Kosak T., Stjarne P., Sutikno B., Steinsvag S., Tantilipikorn P., Thanaviratananich S., Tran T., Urbancic J., Valiulius A., Vasquez de Aparicio C., Vicheva D., Virk-kula P.M., Vicente G., Voegels R., Wagenmann M.M., Wardani R.S., Welge-Lussen A., Witterick I., Wright E., Zabolotniy D., Zsolt B., Zwets-loot C.P. European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020; 58 (Suppl S29): 1-464. DOI: https://doi. org/10.4193/Rhin20.600
2. Kozlov V.S., Savlevich E.L. Chronic rhinosinusitis with nasal polyps. The recent trend in the studies of the pathogenesis, diagnosis and treatment of this disease. Bulletin of Otorhinolaryngology. 2015; 80 (4): 95-9. DOI: https://doi.org/10.17116/otorino201580495-99 (in Russian)
3. Wang X., Zhang N., Bo M., Holtappels G., Zheng M., Lou H., Wang H., Zhang L., Bachert C. Diversity of TH cytokine profiles in patients with chronic rhinosinusitis: A multicenter study in Europe, Asia, and Oceania. J Allergy Clin Immunol. 2016; 138 (5): 1344-53. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jaci.2016.05.041
4. Kurbacheva O.M., Dyneva M.E., Shilovskii I.P., Savlevich E.L., Kovchina V.I., Nikolsky A.A., Savushkina E.Yu., Khaitov M.R. Polypous rhinosinusitis in combination with bronchial asthma: clinical features and cellular characteristics of local and systemic inflammation. Russian Journal of Allergy. 2020; 17 (1): 32-49. DOI: https://doi.org/10.17116/10.36691/ RAJ.2020.17.1.003 (in Russian)
5. Kurbacheva O.M., Savlevich E.L., Egorov V.I., Dyneva M.E., Shilovskiy I.P., Kovchina V.I., Nikolskii A.A., Barvinskaia E.D., Kaga-nova M.M., Mitrofanova E.S., Savushkina E.Y., Gaganov L.E., Khaitov M.R. Expression of the TNFSF13B, APRIL, VEGF, FGF^ EGF genes in different phenotypes of chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Immu-nologiya. 2022; 43 (5): 571-82. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-5-571-582 (in Russian)
6. Kurbacheva O.M., Dyneva M.E., Shilovskiy I.P., Savlevich E.L., Kovchina V.I., Nikol'skiy A.A., Savushkina E.Yu., Khaitov M.R. Patho-genetic molecular mechanisms of chronic rhinosinusitis with nasal polyps associated with asthma. PULMONOLOGIYA. 2021; 31 (1): 7-19. DOI: https://doi.org/10.18093/0869-0189-2021-31-1-7-19 (in Russian)
7. Wynne M., Atkinson C., Schlosser R.J., Mulligan J.K. Contribution of epithelial cell dysfunction to the pathogenesis of chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Am J Rhinol Allergy. 2019; 33 (6): 782-90. DOI: https:// doi.org/10.1177/1945892419868588
8. Savlevich E.L., Gaganov L.E., Gerasimov A.N., Kurbacheva O.M., Egorov V.I., Zurochka A.V. Analysis of clinical course of chronic rhinosi-nusitis with nasal polyp (CRSWNP) and pathomorphological composition of nasal polyp tissue in patients living in different regions of the Russian Federation. Head and neck. Russian Journal. 2021; 9 (3): 15-24. DOI: https://doi.org/10.25792/HN.2021.9.3.15-24 (in Russian)
9. Radajewski K., Wierzchowska M., Grzanka D., Antosik P., Zdren-ka M., Burduk P. Tissue remodelling in chronic rhinosinusitis - review of literature. Otolaryngol Pol. 2019; 73 (5): 1-4. DOI: https://doi. org/10.1016/j.anai.2020.01.018
10. Bankova L.G., Barrett N.A. Epithelial cell function and remodeling in nasal polyposis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2020; 124 (4): 333-41. DOI: https://doi.org/10.1016/j.anai.2020.01
11. Bankova L.G., Dwyer D.F., Yoshimoto E., Ualiyeva S., McGin-ty J.W., Raff H., von Moltke J., Kanaoka Y., Frank Austen K., Barrett N.A. The cysteinyl leukotriene 3 receptor regulates expansion of IL-25-produc-ing airway brush cells leading to type 2 inflammation. Sci Immunol. 2018; 3 (28): eaat9453. DOI: https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat9453
12. Nagashima H., Mahlaköiv T., Shih H.Y., Davis F.P., Meylan F., Huang Y., Harrison O.J., Yao C., Mikami Y., Urban J.F. Jr, Caron K.M., Belkaid Y., Kanno Y., Artis D., O'Shea J.J. Neuropeptide CGRP limits group 2 innate lymphoid cell responses and constrains type 2 inflammation. Immunity. 2019; 51 (4): 682-95. DOI: https://doi.org/10.1016/j.im-muni.2019.06.009
13. Wallrapp A., Burkett P.R., Riesenfeld S.J., Kim S.J., Christian E., Abdulnour R.E., Thakore P.I., Schnell A., Lambden C., Herbst R.H., Khan P., Tsujikawa K., Xavier R. J., Chiu I.M., Levy B.D., Regev A., Kuchroo V.K. Calcitonin gene-related peptide negatively regulates alar-min-driven type 2 innate lymphoid cell responses. Immunity. 2019; 51 (4): 709-23. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.09.005
14. Egorov V.I., Savlevich E.L. The role of innate immunity in the development of chronic rhinosinusitis and perspectives of its conservative management. Almanac of Clinical Medicine. 2016; 44 (7): 850-6. DOI: https://doi.org/10.18786/2072-0505-2016-44-7-850-856 (in Russian)
15. Gusniev S.A., Polner S.A., Mikhaleva L.M., Ilina N.I., Esa-kova A.P., Kurbacheva O.M., Shilovskiy I.P., Khaitov M.R. Influence of interleukin-33 gene expression on clinical and morphological characteristics of the nasal mucosa in allergic rhinitis. Immunologiya. 2021; 42 (1): 68-79. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-1-68-79 (in Russian)
16. Laoukili J., Perret E., Willems T., Minty A., Parthoens E., Hou-cine O., Coste A., Jorissen M., Marano F., Caput D., Tournier F. IL-13 alters mucociliary differentiation and ciliary beating of human respiratory epithelial cells. The Journal of clinical investigation. 2001; 108 (12): 181724. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI13557
17. Gudis D., Zhao K.Q., Cohen N.A. Acquired cilia dysfunction in chronic rhinosinusitis. Am J Rhinol Allergy. 2012; 26 (1): 1-6. DOI: https://doi.org/10.2500/ajra.2012.26.3716
18. Savlevich E.L., Kurbacheva O.M., Egorov V.I., Dyneva M.E., Shilovskiy I.P., Khaitov M.R. Gene expression levels of cytokines in different phenotypes of CRSwNP. Bulletin of Otorhinolaryngology. 2019; 84 (6): 42-7. DOI: https://doi.org/10.17116/otorino20198406142 (in Russian)
19. Korkmazov M.Yu., Dubinets I.D., Lengina M.A., Solodov-nik A.V. Local concentrations of secretory immunoglobulin A in patients with adenoiditis, rhinosinusitis and exacerbation of chronic suppurative otitis media against the background of the use of physical methods in complex therapy. Russian journal of immunology. 2021; 24 (2): 297-304. DOI: https://doi.org/10.46235/1028-7221-999-LCO (in Russian)
20. Saitoh T., Kusunoli T., Yao T., Kawano K., Kojima Y., Miyaha-ra K., Onoda J., Yokoi H., Ikeda K. Relationship between epithelial damage or basement membrane thickness and eosinophilic infiltration in nasal polyps with chronic rhinosinusitis. Rhinology. 2009; 47 (3): 275-9. DOI: https://doi.org/10.4193/Rhin08.109
21. Savlevich E.L., Kozlov V.S., Kurbacheva O.M. The modern trends in the diagnostic search for and the treatment of chronic rhinosinu-sitis with nasal polyps. Russian Rhinology. 2018; 26 (2): 41-7. DOI: https://doi.org/10.17116/rosrino201826241 (in Russian)
22. Carroll W.W., O'Connell B.P., Schlosser R.J., Gudis D.A., Karne-zis T.T., Lawrence L.A., Soler Z.M., Mulligan J.K. Fibroblast levels are increased in chronic rhinosinusitis with nasal polyps and are associated with worse subjective disease severity. Int Forum Allergy Rhinol. 2016; 6 (2): 162-8. DOI: https://doi.org/10.1002/alr.21636
23. Rehl R.M., Balla A.A., Cabay R.J., Hearp M.L., Pytynia K.B., Joe S.A. Mucosal remodeling in chronic rhinosinusitis. Am J Rhinol. 2007; 21 (6): 651-7. DOI: https://doi.org/10.2500/ajr.2007.21.3096
24. Wang F., Yang Y., Wu Q., Chen H. Histopathologic analysis in chronic rhinosinusitis: Impact on quality of life outcomes. Am J Otolaryn-gol. 2019; 40 (3): 423-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.amjoto.2019.03.014
25. Guerra G., Testa D., Salzano F.A., Tafuri D., Hay E., Schet-tino BsA., Iovine R., Marcuccio G., Motta G. Expression of matrix metal-loproteinases and their tissue inhibitors in chronic rhinosinusitis with nasal polyps: etiopathogenesis and recurrence. Ear Nose Throat J. 2021; 100 (5 Suppl): 597S-605S. DOI: https://doi.org/10.1177/0145561319896635
26. Lee K., Tai J., Lee S.H., Kim T.H. Advances in the knowledge of the underlying airway remodeling mechanisms in chronic rhinosinusitis based on the endotypes: a review. Int J Mol Sci. 2021; 22 (2): 910. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms22020910
27. Kostamo K., Tervahartiala T., Sorsa T., Richardson M., Toskala E. Metalloproteinase function in chronic rhinosinusitis with nasal polypo-sis. Laryngoscope. 2007; 117 (4): 638-43. DOI: https://doi.org/10.1097/ MLG.0b013e318030aca6
28. Huang C.C., Wang C.H., Wu P.W., He J.R., Huang C.C., Chang P.H., Fu.C. H., Lee T.J. Increased nasal matrix metalloproteinase-1 and -9 expression in smokers with chronic rhinosinusitis and asthma. Sci Rep. 2019; 9 (1): 15357. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-019-51813-6
29. Wang L.F., Chien C.Y., Chiang F.Y., Chai C.Y., Tai C.F. Expression of matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9 in recurrent chronic rhinosinusitis with nasal polyposis. Kaohsiung J Med Sci. 2013; 29 (1): 26-31. DOI: https://doi.org/10.1016/j.kjms.2012.08.004
30. Watelet J.B., Bachert C., Claeys C., Van Cauwenberge P. Matrix metalloproteinases MMP-7, MMP-9 and their tissue inhibitor TIMP-1: expression in chronic sinusitis vs nasal polyposis. Allergy. 2004; 59 (1): 54-60. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1398-9995.2003.00364.x
31. Detwiller K.Y., Smith T.L., Mace J.C., Trune D.R., Sautter N.B. Steroid-independent upregulation of matrix metalloproteinase 9 in chronic rhinosinusitis patients with radiographic evidence of osteitis. Int Forum Allergy Rhinol. 2013; 3 (5): 364-8. DOI: https://doi.org/10.1002/alr.21135
32. Videler W.J., Georgalas C., Menger D.J., Freling N.J., van Dru-nen C.M., Fokkens W.J. Osteitic bone in recalcitrant chronic rhinosinusitis. Rhinology. 2011; 49 (2): 139-47. DOI: https://doi.org/10.4193/Rhi-no10.158
33. Van Zele T., Gevaert P., Holtappels G., Beule A., Wormald P.J., Mayr S., Hens G., Hellings P., Ebbens F. A., Fokkens W., Van Cauwen-berge P., Bachert C. Oral steroids and doxycycline: two different approaches to treat nasal polyps. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125 (5): 1069-76. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2010.02.020
34. Yeo N.K., Eom D.W., Oh M.Y., Lim H.W., Song Y.J. Expression of matrix metalloproteinase 2 and 9 and tissue inhibitor of metalloproteinase 1 in nonrecurrent vs recurrent nasal polyps. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013; 111 (3): 205-10. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.anai.2013.06.023
35. Kim D.K., Eun K.M., Kim M.K., Cho D., Han S.A., Han S.Y., Seo Y., Lee D.H., Cho S.H., Kim D.W. Comparison between signature cytokines of nasal tissues in subtypes of chronic rhinosinusitis. Allergy Asthma Immunol Res. 2019; 11 (2): 201-11. DOI: https://doi.org/10.4168/ aair.2019.11.2.201
36. Can I.H., Ceylan K., Caydere M., Samim E.E., Ustun H., Kara-soy D.S. The expression of MMP-2, MMP-7, MMP-9, and TIMP-1 in chronic rhinosinusitis and nasal polyposis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2008; 139 (2): 211-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.otohns.2008.04.032
37. Xiang R., Zhang Q.P., Zhang W., Kong Y.G., Tan L., Chen S.M., Deng Y.Q., Tao Z.Z., Xu Y. Different effects of allergic rhinitis on nasal mucosa remodeling in chronic rhinosinusitis with and without nasal polyps. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2019; 276 (1): 115-30. DOI: https://doi. org/10.1007/s00405-018-5195-x
38. Kuwabara Y., Kobayashi T., D'Alessandro-Gabazza C.N., Toda M., Yasuma T., Nishihama K., Takeshita A., Fujimoto H., Nagao M., Fujisawa T., Gabazza E. C. Role of matrix metalloproteinase-2 in eosino-phil-mediated airway remodeling. Front Immunol. 2018; 9: 2163. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02163
39. Churg A., Zhou S., Wright J.L. Series «matrix metalloproteinases in lung health and disease»: Matrix metalloproteinases in COPD. Eur Respir J. 2012; 39 (1): 197-209. DOI: https://doi.org/10.1183/09031936.00121611
40. Bhandari A., Takeuchi K., Suzuki S., Harada T., Hayashi S., Imanaka-Yoshida K., Yoshida T., Majima Y. Increased expression of matrix metalloproteinase-2 in nasal polyps. Acta Otolaryngol. 2004; 124 (10): 1165-70. DOI: https://doi.org/0.1080/00016480410017152
41. Owen C.A., Hu Z., Lopez-Otin C., Shapiro S.D. Membrane-bound matrix metalloproteinase-8 on activated polymorphonuclear cells is a potent, tissue inhibitor of metalloproteinase-resistant collagenase and serpi-nase. J Immunol. 2004; 172 (12): 7791-803. DOI: https://doi.org/10.4049/ jimmunol.172.12.7791
42. Kostamo K., Sorsa T., Leino M., Tervahartiala T., Alenius H., Richardson M., Toskala E. In vivo relationship between collagenase-2 and interleukin-8 but not tumour necrosis factor-alpha in chronic rhinosinusi-tis with nasal polyposis. Allergy. 2005; 60 (10): 1275-9. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1398-9995.2005.00888.x
43. Gizinger O.A., Korkmazov A.M., Korkmazov M.Yu. State of antimicrobial protection factors of nasal secretion in patients operated on for deviated nasal septum in the early postoperative period. Russian Journal of Immunology. 2017; 2 (20): 117-9. (in Russian)
44. Prikk K., Maisi P., Pirilä E., Reintam M.A., Salo T., Sorsa T., Sepper R. Airway obstruction correlates with collagenase-2 (MMP-8) expression and activation in bronchial asthma. Lab Invest. 2002;
Сведения об авторах
Савлевич Елена Леонидовна - д-р мед. наук, доц., доц. каф. оториноларингологии ФГБУ ДПО ЦГМА Управления делами Президента РФ; ст. науч. сотр. ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского» Минздрава Московской области, Москва, Российская Федерация E-mail: savllena@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-4031-308X
82 (11): 1535-45. DOI: https://doi.org/10.1097/01.lab.0000035023. 53893.b6
45. Zhou Y., Xu M., Gong W., Kang X., Guo R., Wen J., Zhou D., Wang M., Shi D., Jing Q. Circulating MMP-12 as potential biomarker in evaluating disease severity and efficacy of sublingual immunotherapy in allergic rhinitis. Mediators Inflamm. 2022; 2022: 3378035. DOI: https:// doi.org/10.1155/2022/3378035
46. Lagente V., Le Quement C., Boichot E. Macrophage metal-loelastase (MMP-12) as a target for inflammatory respiratory diseases. Expert Opin Ther Targets. 2009; 13 (3): DOI: https://doi. org/10.1517/14728220902751632
47. Lygeros S., Danielides G., Kyriakopoulos G.C., Grafanaki K., Tsapardoni F., Stathopoulos C., Danielides V. Evaluation of MMP-12 expression in chronic rhinosinusitis with nasal polyposis. Rhinology. 2022; 60 (1): 39-46. DOI: https://doi.org/10.4193/Rhin21.320
48. Du K., Wang M., Zhang N., Yu P., Wang P., Li Y., Wang X., Zhang L., Bachert C. Involvement of the extracellular matrix proteins peri-ostin and tenascin C in nasal polyp remodeling by regulating the expression of MMPs. Clin Transl Allergy. 2021; 11 (7): e12059. DOI: https://doi. org/10.1002/clt2.12059
49. Wang M., Wang X., Zhang N., Wang H., Li Y., Fan E., Zhang L., Zhang L., Bachert C. Association of periostin expression with eosinophilic inflammation in nasal polyps. J Allergy Clin Immunol. 2015; 136 (6): 1700-03.e9. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2015.09.005
50. Li X., Tao Y., Li X. Expression of MMP-9/TIMP-2 in nasal polyps and its functional implications. Int J Clin Exp Pathol. 2015; 8 (11): 14556-61.
51. Savlevich E.L., Zurochka A.V., Kurbacheva O.M., Egorov V.I., Gaganov L.E., Lyubimova E.V. Transforming growth factors TGF-ß1, TGF-ß2 and TGF-ß3 in the tissue of nasal polyps in different phenotypes of chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Medical Immunology (Russia) (Meditsinskaya Immunologiya). 2022; 24 (1): 147-56. DOI: https://doi. org/10.15789/1563-0625-TGF-2365 (in Russian)
52. Lygeros S., Danielides G., Grafanaki K., Riga M. Matrix metalloproteinases and chronic rhinosinusitis with nasal polyposis. Unravelling a puzzle through a systematic review. Rhinology. 2021; 59 (3): 245-57. DOI: https://doi.org/10.4193/Rhin20.578
53. Vandenbroucke R.E., Libert C. Is there new hope for therapeutic matrix metalloproteinase inhibition? Nat Rev Drug Discov. 2014; 13 (12): 904-27. DOI: https://doi.org/10.1038/nrd4390
54. Watelet J.B., Dogne J.M., Mullier F. Remodeling and Repair in Rhinosinusitis. Curr Allergy Asthma Rep. 2015; 15 (6): 34. DOI: https:// doi.org/10.1007/s11882-015-0531-3
55. Katainen E., Kostamo K., Virkkula P., Sorsa T., Tervahartiala T., Haapaniemi A., Toskala E. Local and systemic proteolytic responses in chronic rhinosinusitis with nasal polyposis and asthma. International forum of allergy & rhinology. 2015; 5 (4): 294-302. DOI: https://doi.org/10.1002/ alr. 21486
56. Savlevich E.L., Dyneva M.E., Gaganov L.E., Egorov V.I., Gera-simov A.N., Kurbacheva O.M. Diagnostic and treatment algorithm for different phenotypes of chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Russian Journal of Allergy. 2019; 16 (2): 50-60. DOI: https://doi.org/10.36691/ RJA1198 (in Russian)
57. Savlevich E.L., Kurbacheva O.M. Features of the course of polypous rhinosinusitis combined with allergic rhinitis. Medical Council. 2019; (20): 38-43. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2019-20-38-43 (in Russian)
58. Shilovskiy I.P., Nikolskii A.A., Kurbacheva O.M., Khaitov M.R. Modern view of neutrophilic asthma molecular mechanisms and therapy. Biochemistry [Biokhimiia]. 2020; 85 (8): 854-68. DOI: https://doi. org/10.1134/S0006297920080027 (in Russian)
Authors' information
Elena L. Savlevich - MD, PhD, Associate Prof. of the Otorhinolaryngology Chair, CSMA of the Department for Presidential Affairs of the Russian Federation; Senior Researcher, MRRCI «MONIKI» of MOH of the Moscow Region, Moscow, Russian Federation E-mail: savllena@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-4031-308X
Митрофанова Елизавета Сергеевна - аспирант каф. клинической иммунологии и аллергологии АПО ФГБУ ФНККЦ ФМБА России, Москва, Российская Федерация E-mail: esmitrofanova@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-3379-8699
Курбачева Оксана Михайловна - д-р мед. наук, проф., зав. отд. бронхиальной астмы ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация
E-mail: kurbacheva@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-3250-0694
Дынева Мирамгуль Есенгельдыевна - канд. мед. наук, мл. науч. сотр. отд. бронхиальной астмы ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация E-mail: amanturliva.miramgul@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-1965-8446
Шиловский Игорь Петрович - д-р биол. наук, зам. директора по науке и инновациям ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация
E-mail: ip.shilovsky@nrcii.ru https://orcid.org/0000-0001-5343-4230
Егоров Виктор Иванович - д-р мед. наук, зав. каф. оториноларингологии, ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского» Минздрава Московской области, Москва, Российская Федерация E-mail: evi.lor-78@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-8825-5096
Пшенников Дмитрий Сергеевич - канд. мед. наук, доц., доц. каф. хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии с курсом ЛОР-болезней ФГБОУ ВО РязГМУ Минздрава России; врач-оториноларинголог ЛОР-отделения ГБУ РО «ОКБ им. Н. А. Семашко» Минздрава Рязанской области, г. Рязани; главный внештатный оториноларинголог Министерства здравоохранения Рязанской области, Рязань, Российская Федерация E-mail: pshennikovd@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-1779-8341
Хаитов Муса Рахимович - член-корр. РАН, д-р мед. наук, проф., директор ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России; зав. каф. иммунологии МБФ ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: mr.khaitov@nrcii.ru https://orcid.org/0000-0003-4961-9640
Elizaveta S. Mitrofanova - PhD Student, Acad. Postgrad. Edu., FSCC, FMBA of Russia; Moscow, Russian Federation
E-mail: esmitrofanova@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-3379-8699
Oksana M. Kurbacheva - MD, PhD, Prof., Head of the Bronchial Asthma Dept. of NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: kurbacheva@gmail.com https://orcid.org/0000-0003-3250-0694
Miramgul' E Dyneva - PhD, Junior Researcher of the Bronchial Asthma Dept. of NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: amanturliva.miramgul@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-1965-8446
Igor P. Shilovskiy - Dr.Sci, PhD, Deputy Director on Science and Innovation, NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation E-mail: ip.shilovsky@nrcii.ru https://orcid.org/0000-0001-5343-4230
Victor I. Egorov - MD, PhD, Prof., Head of the Otorhi-nolaryngology Chair, MRRCI «MONIKI» of the MOH of Moscow Region, Moscow, Russian Federation E-mail: evi.lor-78@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-8825-5096
Dmitry S. Pshennikov - PhD, Associate Prof., Associate Prof. of Surgical Dentistry and Maxillofacial Surgery with a course of ENT diseases of the RyazSMU of the MOH of Russia; otorhinolaryngologist of the ENT Dept. of the N.A. Semashko RCH of the MOH of the Ryazan region; chief otorhinolaryngologist of the MOH of the Ryazan region, Ryazan, Russian Federation E-mail: pshennikovd@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-1779-8341
Musa R. Khaitov - Corr. Member of RAS, MD, PhD, Prof., Director, NRC Institute of Immunology, FMBA of Russia; Head of the Immunology Chair, MBF of N.I. Pi-rogov RNRMU of the MOH of Russia, Moscow, Russian Federation
E-mail: mr.khaitov@nrcii.ru https://orcid.org/0000-0003-4961-9640
