ЭКСПРЕССИЯ ГЕНОВ TNFSF13B, APRIL, VEGF, FGF1 И EGF ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФЕНОТИПАХ ПОЛИПОЗНОГО РИНОСИНУСИТА

Курбачева О.М.; Савлевич Е.Л.; Егоров В.И.; Дынева М.Е.; Шиловский И.П.; Ковчина В.И.; Никольский А. А.; Барвинская Е.Д.; Каганова М.М.; Митрофанова Е.С.; Савушкина Е.Ю.; Гаганов Л.Е.; Хаитов М.Р.

Курбачева О.М.1, Савлевич Е.Л.2' 3, Егоров В.И.3, Дынева М.Е.1,

Шиловский И.П.1, Ковчина В.И.1, Никольский А.А.1, Барвинская Е.Д.1,

Каганова М.М.1' 4, Митрофанова Е.С.5, Савушкина Е.Ю.3, Гаганов Л.Е.6,

Хаитов М.Р.1' 7

Экспрессия генов TNFSF13B, APRIL, VEGF, FGF1 и EGF при различных фенотипах полипозного риносинусита

1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научный центр «Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства, 115522, г. Москва, Российская Федерация

2 Федеральное государственное бюджетное учреждение дополнительного профессионального образования «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации, 121359, г. Москва, Российская Федерация

3 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» Министерства здравоохранения Московской области, 129110, г. Москва, Российская Федерация

4 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии - МВА имени К. И. Скрябина» Министерства сельского хозяйства Российской Федерации, 109472, г. Москва, Российская Федерация

5 Академия постдипломного образования Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий Федерального медико-биологического агентства», 115682, г. Москва, Российская Федерация

6 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница № 51 Департамента здравоохранения города Москвы», 121309, г. Москва, Российская Федерация

7 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация

Резюме

Введение. Полипозный риносинусит (ПРС) представляет собой хронический гиперпластический воспалительный процесс, в основе которого лежит ремоделирование слизистой оболочки околоносовых пазух (ОНП), ведущее к образованию полипов. Согласно современным представлениям, в ремоделировании респираторного тракта могут принимать участие различные факторы роста.

Цель исследования - изучить экспрессию генов факторов роста в ткани носовых полипов при разных фенотипах ПРС.

Материал и методы. 72 пациента с двусторонним ПРС были распределены на группы в соответствии с фенотипом заболевания по 24 пациента в каждой: I группа - ПРС без сопутствующей бронхиальной астмы (БА) и сенсибилизации к атопическим аллергенам; II группа - ПРС в сочетании с аллергической БА (аБА); III группа - ПРС в сочетании с неаллергической БА. Группа сравнения - пациенты с гипертрофическим ринитом без БА и атопии. С помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени в ткани полипов исследовали уровни экспрессии генов, кодирующих белки EGF, VEGF, FGF, BAFF и APRIL.

Результаты. Экспрессия генов TNFSF13B и FGF1 [кодируют факторы BAFF и фактор роста фибробластов (ФРФ)] при всех фенотипах ПРС была статистически значимо выше, чем в группе сравнения. Среди фенотипов ПРС эти показатели были достоверно ниже при сочетании ПРС с аБА. Экспрессия VEGF и APRIL в носовых полипах во всех группах была ниже, чем в группе сравнения. При этом различий в уровнях экспрессии этих генов между исследуемыми группами не обнаружено. Экспрессия гена, кодирующего эпидермальный фактор роста (ЭФР), выявлена только в группе сравнения, тогда как в ткани полипа экспрессия этого гена не детектировалась.

Заключение. Продемонстрировано увеличение экспрессии генов, кодирующих BAFF и ФРФ в ткани полипа, при всех фенотипах ПРС, в то время как в группе сравнения экспрессия генов EGF, VEGF и APRIL была значительно ниже или не обнаруживалась. Эти данные свидетельствуют об участии факторов BAFF и ФРФ в образовании и росте полипов. BAFF в ткани полипа способствует созреванию В-лимфоцитов и продукции ими иммуноглобулинов, тогда как ФРФ индуцирует фиброз ткани. Эти факторы могут быть перспективными мишенями для терапии ПРС. Повышенные уровни экспрессии генов

Для корреспонденции

Дынева Мирамгуль Есенгельдыевна -кандидат медицинских наук, младший научный сотрудник отделения бронхиальной астмы ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, Москва, Российская Федерация Е-шаП: amanturliva.miramgul@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-1965-8446

TNFSF13B и FGF1 позволяют предполагать, что их белковые продукты - факторы роста BAFF и ФРФ - можно рассматривать как предиктивные биомаркеры формирования и ре-цидивирования полипов слизистой носа и ОНП, особенно при отсутствии атопии. Стоит отметить, что у пациентов с ПРС в ткани полипа наиболее низкой из исследованных была экспрессия гена, кодирующего ЭФР. Поэтому участие ЭФР в полипообразовании представляется маловероятным, возможно, в связи с отсутствием повреждения эпителия при изучаемых нами процессах. VEGF и APRIL ответственны за гипертрофию слизистой оболочки носа и ОНП, но они не вызывают полипообразования независимо от наличия атопии. Следовательно, молекулярные механизмы патогенеза ПРС в сочетании с аБА имеют свои особенности, которые требуют дополнительного исследования.

Ключевые слова: полипозный риносинусит; фенотипы; ремоделирование слизистой оболочки; фактор активации В-лимфоцитов; лиганд, индуцирующий пролиферацию (APRIL); фактор роста эндотелия сосудов (VEGF); фактор роста фибробластов (FGF); эпидермальный фактор роста (EGF); гены

Статья получена 27.08.2022. Принята в печать 29.09.2022.

Для цитирования: Курбачева О.М., Савлевич Е.Л., Егоров В.И., Дынева М.Е., Шиловский И.П., Ковчина В.И., Никольский А.А., Барвинская Е.Д., Каганова М.М., Митрофанова Е.С., Савушкина Е.Ю., Гаганов Л.Е., Хаитов М.Р. Экспрессия генов TNFSF13B, APRIL, VEGF, FGFIu EGF при различных фенотипах полипозного риносинусита. Иммунология. 2022; 43 (5): 571-582. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-5-571-582

Финансировании. Исследование выполнено за счет гранта Российского научного фонда .№ 19-15-00272, URL: https://rscf.ru/project/19-15-00272/.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов. Вклад авторов. Авторы внесли равный вклад в написание статьи.

Kurbacheva O.M.1, Savlevich E.L.2 3, Egorov V.I.3, Dyneva M.E.1, Shilovskiy I.P.3, Kovchina V.I.1, Nikolskii A.A.1, Barvinskaia E.D.1, Kaganova M.M.1, 4, Mitrofanova E.S.5, Savushkina E.Yu.3, Gaganov L.E.6, Khaitov M.R.1 7

Expression of the TNFSF13B, APRIL, VEGF, FGF1 h EGF genes in different phenotypes of chronic rhinosinusitis with nasal polyps

1 National Research Center - Institute of Immunology of Federal Medical-Biological Agency, 115522, Moscow, Russian Federation

2 Central State Medical Academy of Department for Presidential Affairs of the Russian Federation, 121359, Moscow, Russian Federation

3 M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute, Ministry of Health of the Moscow Region, 129090, Moscow, Russian Federation

4 Moscow State Academy of Veterinary Medicine and Biotechnology - MVA named after K.I. Skryabin of the Ministry of Agriculture of the Russian Federation, 109472, Moscow, Russian Federation

5 Federal Research and Clinical Center of Federal Medical-Biological Agency, 115682, Moscow, Russian Federation

6 City Clinical Hospital No. 51 of the Department of Health of the City of Moscow, 121309, Moscow, Russian Federation

7 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation

Abstract

Введение. Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps (CRSwNP) is a chronic hyperplastic inflammatory process based on remodeling in the mucosa membrane of the paranasal sinuses leading to the formation of polyps. According to modern concepts, various growth factors can take part in the remodeling of the respiratory tract.

The aim - to study the level of growth factors genes expression in nasal polyps' tissue in different phenotypes of CRSwNP.

Material and methods. 72 patients with bilateral CRSwNP were divided into 3 groups according to disease phenotype each of 24 patients: Group I - CRSwNP without asthma (BA) and allergy; Group II - CRSwNP with allergic BA; Group III - CRSwNP with non-

For correspondence

Miramgul E. Dyneva -PhD, Junior Researcher of the Bronchial asthma Dept., NRC Institute of Immunology FMBA of Russia, Moscow, Russian Federation Е-mail: amanturliva.miramgul@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-1965-8446

allergic BA. Comparison group - patients with hypertrophic rhinitis without BA and atopy. We used real-time polymerase chain reaction in polyp' tissue to study the levels of genes expression encoding proteins EGF, VEGF, FGF, BAFF and APRIL.

Results. The expression of genes TNFSF13B h FGF1 (encoding factors BAFF and FGF) in all CRSwNP phenotypes was statistically significantly higher than in the comparison group. Among the phenotypes of CRSwNP these growth factors were significantly lower in patient with CRSwNP and allergic BA. The expression of VEGF and APRIL in nasal polyps in all groups was lower than in the comparison group without statistically significantly. The expression of the gene encoding EGF was detected only in the comparison group, whereas the expression of this gene was not detected in the polyps' tissue.

Conclusion. We demonstrated an increase of TNFSF13B u FGF1 genes in polypous tissue in all CRSwNP phenotypes, while the expression of EGF, VEGF and APRIL genes in comparison group was significantly lower or wasn't detected. These data indicate the involvement of BAFF and FGF in the formation and growth of polyps. BAFF in the polypous tissue promotes the maturation of B-lymphocytes and their production of immunoglobulins. As the same time, FGF induces tissue fibrosis. High expression level of TNFSF13B and FGF1 genes suggest that their protein products - BAFF and FGF - can be considered as predictive biomarkers of the formation and recurrence of nasal mucosal polyps and paranasal sinus polyps, especially in the absence of atopy.

It is worth noting separately that all the patients with CRSwNP have the lowest expression of EGF gene detected in the polyp tissue. Therefore, the participation of EGF in polyp formation seems unlikely. Perhaps there isn't the epithelial damage in the processes. VEGF and APRIL are responsible for hypertrophy of the nasal mucosa and paranasal sinuses, but do not cause polyp formation, regardless of the presence of atopy. This indicates that the molecular mechanisms of CRSwNP associated with allergic BA have their own characteristics that require additional research.

Keywords: chronic rhinosinusitis with nasal polyps; phenotypes, mucosal remodeling; B cell activating factor (BAFF); proliferation-inducing ligand (APRIL); vascular endothelial growth factor (VEGF); fibroblast growth factor (FGF); epidermal growth factor (EGF); genes

Received 27.08.2022. Accepted 29.09.2022.

For citation: Kurbacheva O.M., Savlevich E.L., Egorov V.I., Dyneva M.E., Shilovskiy I.P., Kovchina V.I., Nikolskii A.A., Barvinskaia E.D., Kaganova M.M., Mitrofanova E.S., Savushkina E.Y., Gaganov L.E., Khaitov M.R. Expression of the TNFSF13B, APRIL, VEGF, FGF1h EGF genes in different phenotypes of chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Immunologiya. 2022; 43 (5): 571-82. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-5-571-582 (in Russian)

Funding. The study was supported by the grant of Russian Science Foundation No. 19-15-00272, https://rscf.ru/ project/19-15-00272/.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

Author's contribution. Authors made an equal contribution to the writing the article.

Введение

Полипозный риносинусит (ПРС) - хронический многофакторный воспалительный процесс слизистой оболочки носа и околоносовых пазух (ОНП), который характеризуется агрессивной клеточной инфильтрацией и ремоделированием слизистой оболочки. Одну из важных ролей, способствующих данным процессам, играет нарушение функции макрофагов, активно стимулирующих процессы регенерации и ремоделирования тканей, а также ангиогенез [1, 2].

На сегодняшний день процесс ремоделирования при бронхиальной астме (БА) относительно хорошо изучен: полагают, что его причиной служат факторы роста, выделяемые макрофагами. В связи с этим мы предпо-

лагаем, что в процесс роста полипов также вовлечены макрофаги и продуцируемые ими факторы роста, особенно в сочетании с БА.

Идентификация воспалительных механизмов с иммунологическим эндотипированием ПРС на молекулярном и клеточном уровне наряду с выявлением дефектов функционирования отдельных звеньев системы врожденного иммунитета важна для установления прогноза тяжести заболевания, рецидива после операции и разработки критериев выбора биологических препаратов [2]. Тем не менее, основные молекулярные механизмы ре-моделирования тканей при ПРС в значительной степени остаются неизученными.

Полипептидные факторы роста способствуют клеточной пролиферации в слизистой оболочке ОНП и ре-

крутированию воспалительных клеток в полипы. В по-липозной ткани существуют эктопические лимфоидные фолликулы, синтезирующие локальный иммуноглобулин (Ig)E и аутоантитела класса IgG к двуспиральной ДНК (anti-dsDNA), элементам базальной мембраны, белку BP180 и ядру клетки, при этом системный аутоиммунный процесс у пациентов с ПРС отсутствует. Это коррелирует с недостаточным контролем заболевания [3]. Фактор активации В-лимфоцитов (B cell activating factor, BAFF) и лиганд, индуцирующий пролиферацию (proliferation-inducing ligand, APRIL), являются членами семейства фактора некроза опухоли (ФНО) и играют важную роль в выживаемости, пролиферации, созревании В-лимфоцитов и Т-клеточно-зависимой продукции иммуноглобулинов.

В ткани носовых полипов данные факторы роста синтезируются моноцитами, активированными Т-клетками, нейтрофилами, макрофагами, дендритными и эпителиальными клетками в отличие от других органов, где их основными источниками являются В-лимфоциты [4]. Отмечен высокий уровень BAFF в ткани полипов, особенно у пациентов с рецидивирующим ПРС [5]. BAFF защищает назальные В-клетки от апоптоза, способствует их агрегации, местной продукции IgA, IgE, образованию эктопических лимфоидных тканей при отсутствии атопии, усиливая дегрануляцию эозинофилов, тучных клеток и усугубляя эозинофиль-ное воспаление слизистой оболочки [4, 6]. Напротив, уровень APRIL, по ряду данных, не был повышен при ПРС [6], его содержание не отличалось при разных гистологических типах ПРС [5], а это свидетельствует о ведущей роли BAFF в индукции локальной продукции иммуноглобулинов в дыхательных путях.

Фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) индуцирует пролиферацию, миграцию, дифференцировку эндотелиальных клеток, поддерживает их выживание и увеличивает проницаемость сосудов. Он в основном синтезируется эпителио-цитами, эндотелиоцитами и фибробластами под воздействием ТФРР1 [7, 8]. Кроме того, VEGF индуцирует продукцию коллагена и матриксных металлопротеиназ (ММР), запуская процесс ремоделирования.

Экспрессия VEGF была повышена в ткани носовых полипов [7] одновременно с экспрессией мРНК мембранного рецептора VEGF на эпителиальных и эндоте-лиальных клетках и коррелировала с уровнем маркеров отека ткани - альбумином и интерлейкином(ИЛ)-5 [9]. Также отмечен более высокий уровень VEGF при неэо-зинофильном ПРС под воздействием фактора, индуцированного гипоксией (hypoxia-inducible factors, HIF)-1a с последующим рекрутированием фибробластов, метаплазией эпителия и продукцией коллагена [10]. Сообщается, что VEGF играет более активную роль в начале развития ПРС, когда идет ангиогенез и наблюдается повышение проницаемости микрососудов [7].

Фактор роста фибробластов (ФРФ) является многофункциональным белком, членом семейства гепарин-связывающих полипептидных факторов роста, вызывает

миграцию и пролиферацию эндотелиальных, эпителиальных клеток, миофибробластов и фибробластов, участвуя в развитии фиброза стромы ткани полипов и ремоделировании слизистой оболочки [11]. Уровень ФРФ может модулироваться индукцией трансформирующего фактора роста (ТФР)-Р, который синергетически взаимодействует с ФРФ, вызывая ангиогенез в ткани полипов [7]. В проведенных ранее исследованиях был зафиксирован высокий уровень ФРФ в ткани полипов, поэтому взаимодействие ФРФ с фибробластами может быть ключевым компонентом в развитии ПРС [12, 13]. При этом при неэозинофильном ПРС обнаружена более высокая концентрация ФРФ по сравнению с эозино-фильным ПРС [10].

Эпидермальный фактор роста (ЭФР), связываясь со своим рецептором (EGFR), регулирует клеточную пролиферацию, дифференцировку и миграцию клеток для восстановления поврежденного эпителиального слоя [14]. Выявлено, что ЭФР слабо экспрессирован в эпителиоцитах нормальной слизистой оболочки ОНП и повышен в ткани носовых полипов одновременно с усилением экспрессии EGFR в ее базальных клетках [15, 16]. ЭФР значительно увеличивает экспрессию трансмембранного белка ТМЕМ16А, который участвует в метаплазии бокаловидных клеток и гиперсекреции ими слизи и муцина МиС5АС [17, 18]. При активации EGFR несколькими факторами роста, включая ЭФР, ТФРа и амфирегулин, эпителиоциты слизистой оболочки продуцируют различные цитокины и хемо-кины, связанные с ремоделированием тканей, в том числе ММР [18].

Безусловно, гетерогенность ПРС проявляется в разных механизмах локального воспаления в зависимости от фенотипа заболевания, который характеризуется наличием или отсутствием коморбидной патологии в виде аллергического ринита (АР), бронхиальной астмы (БА) аллергического (аБА) и неаллергического (нБА) генеза. Исследование клинического течения ПРС [19], локального цитокинового статуса с определением ТФРр в ткани носовых полипов [20-26] позволило объяснить разницу в развитии патологического процесса при различных фенотипах ПРС. Одновременное влияние факторов роста на процесс ремоделирования слизистой оболочки при ПРС изучено мало, несмотря на открывающиеся возможности для дальнейшего осмысления иммунопатогенеза этого заболевания.

Материал и методы

Участники исследования. Участие в исследовании было добровольным: в основном набор пациентов проводился на амбулаторном приеме, а также в условиях стационара в соответствии с Хельсинской декларацией [27]. При этом до включения в исследование добровольцы давали свое письменное согласие (форма информации для пациента и информированного согласия). Протокол настоящего исследования был одобрен Комитетом по этике ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России (протокол № 13 от 16.10.2017).

Таблица 1. Последовательности праймеров и зондов

Название гена Белок Праймер Последовательность

ACTB ß-актин Прямой CATCACCATTGGCAATGAG

Обратный CACACTTCATGATGGAGTTGAAG

Зонд (ROX) CTTCCTTCCTGGGCATGGAGTCCTGTG (RTQ2)

TNFSF13B BAFF Прямой CCATGGGACATCTAATTCAG

Обратный GCTGAATAGCAGGAATTATTGG

Зонд (ROX) GGATGAATTGAGTCTGGTGACTTTGTTTCG (RTQ2)

APRIL APRIL Прямой TGCTATAGCGCAGGTGTC

Обратный ACAGTTTCACAAACCCCAG

Зонд (ROX) GGCAAGGGCGAAACTTAACCTCTCTC (RTQ2)

VEGF VEGF Прямой GCACAACAAATGTGAATGC

Обратный TCGTTTAACTCAAGCTGCC

Зонд (ROX) CAGAGCGGAGAAAGCATTTGTTTGTACAAGATC (RTQ2)

FGF1 ФРФ Прямой GCTCACAGACACCAAATGAG

Обратный GGCCATAGTGAGTCCGAG

Зонд (ROX) CATGCAGAGAAGAATTGGTTTGTTGGC (RTQ2)

EGF ЭФР Прямой AACCAGGACTGATTTGCC

Обратный ACCACTTCAGGTCTCGGTAC

Зонд (ROX) CAAGTATGCATGCAACTGTGTTGTTGGC (RTQ2)

За 2019-2021 гг. в Московском областном научно-исследовательском клиническом институте им. М.Ф. Владимирского (МОНИКИ) и ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России обследовано 72 пациента с двусторонним ПРС, 23 мужчин и 49 женщин. Диагноз был подтвержден эндоскопическим исследованием полости носа, компьютерной томографией ОНП и гистологическим исследованием ткани полипов.

Формирование групп осуществлялось на основании разработанных критериев включения: наличие ПРС в сочетании с атопической и неаллергической БА (любой степени тяжести вне обострения), а для группы «ПРС без БА» - отсутствие БА. Критерии невключения в исследование: односторонний процесс, наличие онкологической, аутоиммунной патологии, генетических синдромов (муковисцидоз, аллергический гранулема-тозный или эозинофильный ангиит, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом - ЭГПА).

Всем пациентам проведены аллергологическое обследование и диагностика БА в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России, на основании которых они были распределены на 3 группы в соответствии с фенотипом заболевания по 24 пациента в каждой: I группа - ПРС без сопутствующей БА и сенсибилизации к атопическим аллергенам, 13 мужчин и 11 женщин, средний возраст - 50,25 ± 2,22 лет; II группа - ПРС в сочетании с аБА, 6 мужчин и 18 женщин, средний возраст -50,63 ± 2,90 лет; III группа - ПРС в сочетании с нБА, 6 мужчин и 18 женщин, средний возраст - 52,83 ± 2,94 лет. Группа сравнения - пациенты с гипертрофическим ринитом на фоне длительного приема деконгестантов при отсутствии респираторной аллергии, БА, непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и другой хронической патологии верхних дыхательных путей в анамнезе - 24 человек, 13 женщин и 11 мужчин, средний возраст - 32,50 ± 2,79 лет.

Клинико-лабораторные и инструментальные исследования. У пациентов с ПРС при эндовидеоско-пической полипотомии носа был взят образец ткани носового полипа, а в группе сравнения проведена резекция задних концов нижних носовых раковин, после чего ткань очищали от крови, гомогенизировали с 4M растворе гуанидина изотиоцианата (Хеликон, Россия) с использованием SilentCrusher M (Heidolph, США), центрифугировали при 14 000 об/мин. Супернатант переносили в пластиковую микропробирку и замораживали при температуре -60 °С.

Далее образец размораживали, выделяли РНК с использованием набора RNeasy Mini Kit (Qiagen, Германия) согласно протоколу производителя. После этого РНК подвергали обратной транскрипции дли получения кДНК с использованием случайных гексамерных прай-меров набора ОТ-1 (Синтол, Россия). Для определения уровня экспрессии генов кДНК амплифицировали с использованием набора реактивов (Синтол, Россия) и амплификатора iCycler IQ5 (Bio-Rad, США). В качестве нормализующего гена использовали ген ACTB, который кодирует ß-актин. Результаты выражали в виде показателя RQ - экспрессия целевого гена относительно экспрессии нормализующего гена АСТВ. Последовательности праймеров указаны в табл. 1.

Статистическую обработку данных проводили при помощи программы STATISTICA 12.0 (StatSoft Inc., США). При сравнении двух групп между собой использовали критерий Манна-Уитни, при множественном сравнении - критерий Краскела-Уоллиса. При уровне значимости р < 0,05 различия рассматривали как статистически значимые.

Результаты

При изучении уровня экспрессии генов вышеуказанных факторов были получены статистически значимые

TNFSF13B

APRIL