CC BY
26
Роль мелатонина в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний
Будневский А. В., Овсянников Е. С., Филина Н. В.
ГБОУ ВПО Воронежский государственный медицинский университет имени Н. Н. Бурденко Минздрава России. Воронеж, Россия
Представлены результаты экспериментальных и клинических исследований, посвященных изучению возможной роли мелатонина в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний, таких как артериальная гипертензия, коронарная патология. Описывается участие мелатонина в атерогенезе, влияние его на агрегацию тромбоцитов. Повышение продукции мелатонина у больных сердечнососудистыми заболеваниями, возможно, является свидетельством активизации компенсаторных механизмов на стадии функциональных расстройств с последующим истощением резервных возможностей на стадии формирования соматического заболевания. По мере увеличения степени тяжести сердечно-сосудистой пато-
логии снижается не только продукция мелатонина в целом, но и резко нарушается ритмика его продукции. Ключевые слова: мелатонин, артериальная гипертензия, ишеми-ческая болезнь сердца, атеросклероз.
Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2016; 15(5): 97-101 http://dx.doi.org/10.15829/1728-8800-2016-5-97-101
Поступила 07/04-2016 Принята к публикации 20/06-2016
The role of melatonin in pathogenesis of cardiovascular diseases
Budnevsky A. V., Ovsyannikov E. S., Filina N. V.
N. N. Burdenko Voronezh State Medical University, Voronezh, Russia
The results presented, of laboratory and clinical studies of melatonine role in pathogenesis of cardiovascular diseases as arterial hypertension, coronary pathology. The influence of melatonin on atherogenesis is described, its impact on platelet aggregation. Increase of melatonin production in cardiovascular patients is probably the result of compensatory mechanisms activation at the stage of functional disorders with further exhaustion of compensatory mechanisms towards somatic disease development. As the severity of cardiovascular
pathology increases, general production of melatonin declines, as well
as its rhythmic of production turns disordered.
Key words: melatonin, arterial hypertension, coronary heart disease,
atherosclerosis.
Cardiovascular Therapy and Prevention, 2016; 15(5): 97-101 http://dx.doi.org/10.15829/1728-8800-2016-5-97-101
АГ — артериальная гипертензия, АД — артериальное давление, ДАД — диастолическое артериальное давление, САД — систолическое артериальное давление, ЭМПЗ — электромагнитное поле Земли.
Введение
Мелатонин — гормон шишковидной железы, который регулирует ритм сна-бодрствования, кроме того, обладает рядом дополнительных эффектов [1]. Источником мелатонина у людей является эпифиз. Секреция мелатонина одновременно регулируется супрахиазматическим ядром гипоталамуса, генерирующим эндогенный цирка-дианный ритм с периодом 23-25 ч, и корректирующим эндогенные ритмы относительно ритмов внешней среды, имеющих период 24 ч [2]. Изменения продукции мелатонина, строго следующие за изменениями продолжительности дневного и вечернего времени сут., вызывают суточные
и сезонные перестройки в организме человека и животных. Экспериментальные исследования показали, что кроме света на продукцию мелато-нина оказывают влияние активность электромагнитных полей и температура окружающей среды. Мелатонин вырабатывается не только в эпифизе, его синтез происходит почти во всех органах: в сетчатке глаза, желудочно-кишечном тракте, тимусе, иммунных клетках, сердце, половых железах.
Интерес к проблеме влияния колебаний естественного электромагнитного поля Земли (ЭМПЗ) на продукцию мелатонина обусловлена как теоретическими, так и практическими аспектами этой проблемы [3]. В литературе имеются единичные
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): Тел.: +7 (910) 340-52-81 e-mail: ovses@yandex.ru
[Будневский А. В. — д. м.н., зав. кафедрой факультетской терапии, Овсянников Е. С.* — к.м.н., доцент кафедры, Филина Н. В. — интерн кафедры].
исследования, в которых рассматривалось влияние колебаний естественных, а не искусственно смоделированных ЭМПЗ на продукцию мелатонина. В эксперименте на крысах, при содержании их в течение 2 лет в условиях искусственного фотопериода, продемонстрировано наличие сезонной ритмики продукции мелатонина, совпадающей с ритмом горизонтальной Н-компоненты ЭМПЗ [4]. В исследованиях, проведенных на людях в условиях Крайнего Севера, обнаружено изменение суточной ритмики продукции мелатонина в периоды геомагнитных возмущений и бурь [5].
Мелатонин и артериальная гипертензия
Артериальная гипертензия (АГ) является одной из важных медико-социальных проблем. Это обуславлено обширной распространенностью заболевания и тем, что АГ является важнейшим фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда и инсульт, главным образом определяющих высокую смертность в мире [6]. В норме артериальное давление (АД) ниже во время сна по сравнению с периодом бодрствования. Цир-кадианные колебания АД могут быть связаны с вероятным регулирующим влиянием мелатонина [7]. Фактор уменьшения выработки мелатонина является одной из немногих причин отсутствия адекватного снижения АД во время сна у пациентов с АГ, несмотря на прием антигипертензивных препаратов. Использование препаратов мелатонина рассматривается как одно из приоритетных направлений коррекции нарушений сна у пациентов с АГ, наряду с адекватной антигипертензивной терапией. Мелатонин может играть роль адаптогена у больных с повышенной метеорологической и геомагнитной зависимостью. Сочетание традиционных лечебных стратегий с приемом мелатонина способствует уменьшению взаимосвязи между погодными факторами, интенсивностью геомагнитной активности и величиной АД, что проявляется усилением анти-гипертензивного действия традиционной терапии и нормализацией суточного профиля АД [8].
Наличие циркадианной ритмики АД и центрального венозного давления у людей можно объяснить участием мелатонина в регуляции функций сердечно-сосудистой системы. В пользу этого свидетельствует также присутствие рецепторов к мела-тонину в мышечном слое и эндотелии сосудов [9]. В экспериментах на животных выявлено, что пине-алэктомия (удаление эпифиза) приводит к стойкому повышению АД, уровень которого снижается до нормальных цифр при экзогенном введении мелатонина. У животных после пинеалэктомии также наблюдается повышенная чувствительность рецепторного аппарата сосудов к вазоконстриктор-ным агентам [10]. В большом числе исследований на животных в условиях повышенного тонуса артериальных сосудов in vitro и in vivo продемонстриро-
вано, что как физиологические, так и фармакологические дозировки мелатонина оказывают значимый сосудорасширяющий эффект. В многочисленных экспериментальных исследованиях на крысах с генетически обусловленной спонтанной АГ введение фармакологических и физиологических доз мелатонина снижало величину среднего АД (АДср), систолического (САД) и диастолического АД (ДАД), частоту сердечных сокращений, в то время как у здоровых крыс введение мелатонина не оказывало значимого влияния на уровень АД [11, 12].
В исследовании с участием больных эссенци-альной АГ интраназальное введение 2 мг мелато-нина ежедневно в течение 7 сут. сопровождалось снижением ДАД, в среднем на 30 мм рт.ст. [13]. В то же время прием per os 1 мг мелатонина здоровыми добровольцами приводил к незначительному снижению САД и ДАД в пределах нормальных физиологических колебаний АД [14]. С учетом этого влияние мелатонина на сосудистый тонус неоднозначно и, вероятно, зависит от исходного состояния сосудов. В одном из исследований на модели эндо-токсического бактериального шока у мышей в условиях искусственно созданной гипотонии введение мелатонина приводило к достоверному повышению резко сниженного АД, что объясняют возможным влиянием мелатонина на продукцию NO-синтазы Th-хелперами и макрофагами. Наблюдалось уменьшение частоты летальных исходов [15].
Механизмы, посредством которых мелатонин оказывает влияние на сосудистый тонус, включают в себя: связывание мелатонина с собственными рецепторами гладкомышечных клеток и эндотелия сосудов [16], воздействие на пептидергические (ВИП и субстанция Р) окончания периваскулярных нервов [17], воздействие на адренергические рецепторы и вторичные мессенджеры в цепи адренерги-ческой стимуляции мышечного сокращения [16], блокирование серотонинергической стимуляции гладкомышечного сокращения, ингибирование секреции серотонина структурами центральной нервной системы и тромбоцитами [18, 19], вазо-прессина гипоталамусом и норадреналина надпочечниками [20]. Помимо вышеперечисленных эффектов, в эксперименте на крысах со спонтанной АГ выявили стимулирующее влияние мелатонина на продукцию NO-синтазы клетками эндотелия сосудов с последующим увеличением продукции оксида азота и вазодилатацией. У женщин в постме-нопаузальный период, получавших гормональную заместительную терапию, ежедневный прием мела-тонина в дозе 1 мг сопровождался повышением продукции оксида азота, и приводил к снижению САД в среднем на 8 мм рт.ст., ДАД — на 4 мм рт.ст. [21]. Полученные результаты позволяют рекомендовать добавление мелатонина к гормональной заместительной терапии у этого контингента пациентов для
профилактики возникновения и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний.
Исследование, выполненное с участием 47 больных АГ, получавших пролонгированный нифе-дипин в суточной дозе 30 или 60 мг, показало, что на фоне терапии мелатонином у всех пациентов наблюдалось достоверное повышение среднесуточного САД на 6,5 мм рт.ст., ДАД — на 4,9 мм рт.ст. и увеличение среднесуточной частоты сердечных сокращений на 3,9 уд./мин [22]. Основываясь на экспериментальных исследованиях на крысах, в котором была продемонстрирована способность мелатонина блокировать поступление ионов Са2+ в кардиомиоциты, представляется, что мелатонин мог конкурентно ингибировать Са2+-каналы клеточных мембран гладкомышечных клеток сосудов, ослабляя эффекты нифедипина [23].
Результаты некоторых экспериментальных исследований, в которых изучались эффекты мела-тонина у крыс с генетически обусловленной спонтанной АГ, свидетельствуют о том, что антигипер-тензивные эффекты мелатонина обусловлены в т.ч. его антиокислительной активностью. У животных, принимавших мелатонин, по сравнению с крысами контрольной группы достоверно снижалось содержание в почечной ткани супероксида и малонового диальдегида. При длительном, в течение 6 нед., введении мелатонина в дозе 10 мг на 100 мл питьевой воды крысам со спонтанной АГ продемонстрировано, что антигипертензивный эффект мелатонина обусловлен помимо вышеперечисленных эффектов также его способностью снижать на 40-60% инфильтрацию почечной ткани лимфоцитами, макрофагами и ангиотензин II-позитив-ными клетками [24].
Несмотря на многочисленность экспериментальных исследований механизмов антигипертен-зивного эффекта мелатонина при исходно повышенном АД, в литературе имеются единичные экспериментальные работы, посвященные изучению продукции самого мелатонина на моделях животных с генетически обусловленной спонтанной АГ. Эти исследования позволяют выяснить то, что является первопричиной: генетически обусловленное снижение продукции мелатонина, приводящее к формированию АГ, или относительная недостаточность его продукции, возникающая в процессе формирования самого заболевания [25]. О правомочности первого предположения свидетельствуют вышеприведенные экспериментальные данные о стойком повышении АД у животных после пине-алэтомии, у которых введение мелатонина приводило к снижению АД. В пользу второго предположения свидетельствует исследование, в котором выявлено, что у молодых крыс (5 нед.) с генетически обусловленной спонтанной АГ в "догиперто-ническую" стадию уровень мелатонина в крови
в ночное время (12 ч ночи) был достоверно выше, чем у крыс с нормальным АД аналогичного возраста. У взрослых крыс (15 нед.) с сформированной АГ уровень в крови мелатонина в ночное время был достоверно ниже, чем у крыс с нормальным АД того же возраста. Дневные уровни мелатонина в крови крыс разного возраста со спонтанной АГ не отличались от таковых у крыс с нормальным АД. Авторы исследования считают, что механизм низкой продукции мелатонина в ночное время у крыс со спонтанной АГ обусловлен относительной недостаточностью ферментных систем, участвующих в трансформации триптофана в мелатонин. В связи с тем, что, по мнению авторов, мела-тонин является одним из главных эндогенных центральных антигипертензивных факторов, повышенная потребность в нем в условиях сформированной АГ приводит к истощению ферментных систем его синтеза с последующим снижением его продукции в интервале времени, когда в физиологических условиях отмечается пик эпифизарной секреции мелатонина [26].
Мелатонин и атеросклероз
Представляет интерес гипотеза о том, что патология беременности с нарушением внутриутробного питания плода, может приводить к гипоплазии эпифиза с последующим снижением продукции мелатонина и, как следствием этого, ранним развитием атеросклероза с поражением коронарных артерий и артерий мозга [27]. Представляется, что данная гипотеза имеет право на существование только при сочетании данной патологии с другими факторами риска возникновения раннего атеросклероза. С учетом антиокислительных эффектов мелатонина, роль снижения его продукции в патогенетических механизмах ате-росклеротического поражения артерий в настоящее время активно обсуждается [28]. Имеются результаты исследования продукции мелатонина у больных с гиперхолестеринемией [29]. Автор указывает на обратную корреляционную зависимость между уровнем в крови холестерина липопротеи-нов низкой плотности и уровнем продукции мела-тонина эпифизом.
На современном этапе не вызывает сомнений, что нарушение продукции мелатонина может играть значимую роль в патогенетических механизмах возникновения коронарной патологии. Об этом свидетельствуют как эффекты самого мелатонина, так и клинические исследования, в которых продемонстрировано снижение его ночной продукции у больных ишемической болезнью сердца [30], а также достоверно более низкая ночная продукция мелатонина у больных со стенокардией покоя по сравнению с больными со стенокардией напряжения [31], отсутствие у больных коронарной патологией возрастной динамики секреции
мелатонина эпифизом, характерной для здоровых, выявленное в большинстве исследований отсутствие эффекта подавления продукции мелатонина при приеме p-адреноблокаторов у больных ише-мической болезнью сердца [32].
В экспериментальных работах на животных продемонстрированы протективные эффекты мела-тонина при моделировании ишемического поражения миокарда, мозга, почек, кишечника [28, 32, 33]. Авторы исследований связывают протективные свойства мелатонина с его антиокислительными эффектами, торможением миграции нейтрофилов в очаг поражения, ингибированием секреции активных факторов воспаления иммунокомпетентными клетками, торможением агрегации тромбоцитов, улучшением микроциркуляции в очаге ишемии. Кардиопротективные эффекты мелатонина при ишемическом поражении миокарда обусловлены не только его способностью оказывать влияние на размеры очага поражения, но и уменьшать частоту появления и тяжесть желудочковых аритмий и фибрилляций, а, следовательно, в целом снижать летальность [32]. В исследовании на крысах продемонстрировано, что физиологические дозы мелатонина обладают не меньшим кардиопротек-тивным эффектом, чем фармакологические дозы мелатонина. Авторы считают, что применение мела-тонина в низких дозах, близких к физиологическим, у лиц пожилого возраста, когда уровень и амплитуда продукции мелатонина снижены, позволило бы уменьшить частоту внезапной коронарной смерти [34].
Мелатонин и агрегация тромбоцитов Изучению антиагрегационных свойств мелатонина посвящен целый ряд работ. В исследовании на тромбоцитах человека продемонстрировано ингибирующее влияние мелатонина на их агрегацию. Определено, что чувствительность тромбоцитарных рецепторов к мелатонину на тромбоцитах имеет циркадианную ритмику с минимумом в утренние часы и максимумом в вечерние и ночные. В ночное время пик чувствительности этих рецепторов предшествует секретор-
Литература
1. Tosches MA. Melatonin Signaling Controls Circadian Swimming Behavior in Marine Zooplankton 2014; 159(1): 46-57.
2. Komarov FI, Rapoport SI, Malinovskaya NK, et al. Melatonin is normal and pathology. Moscow: 2006; 308. Russian (Комаров Ф. И., Рапопорт С. И., Малиновская Н. К. и др. Мелатонин в норме и патологии. М.: 2004; 308).
3. Breus TK, Rapoport SI. Magnetic storms: medicobiological and geophysical aspects. Sovetskyi sport 2011; 192. Russian (Бреус Т. К., Рапопорт С. И. Магнитные бури: медико-биологические и геофизические аспекты. Советский спорт 2011; 192).
4. Girotti L, Lago M, lanovsky O, et al. Low urinary 6-sulphatoxymelatonin levels in patients with coronary artery disease. J Pineal Res 2010; 29: 138-42.
5. Weydah A, Sothern RB, Cornelissen G, et al. Geomagnetic activity influences the melatonin secretion at latitude 70 degrees. N Biomed Pharmacother 2006; 55(1): 57-62.
6. Chazova IE, Ratova LG, Boytsov SA, et al. Diagnostics and treatment of arterial hypertension. Recommendations of the Russian medical society about an arterial hypertension and All-Russian science foundation of cardiologists. Sistemnye
ному пику самого мелатонина. Показано, что количество мелатонина, необходимое для ингиби-рования агрегации тромбоцитов in vitro в утренние часы в 100 раз выше, чем количество мелатонина, требуемого для получения аналогичного эффекта в вечернее и ночное время [35]. Одним из механизмов, посредством которых мелатонин оказывает ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов, является подавление мелатонином выделения серотонина тромбоцитами, оказывающего местное вазоконстрикторное действие. Авторами исследования показано, что эффективность ингибирова-ния мелатонином выделения серотонина тромбоцитами также минимальна в утренние часы. Совокупность выявленного снижения чувствительности тромбоцитарных рецепторов к мелатонину в утренние часы и минимального ингибирующего эффекта мелатонина в отношении выделения серотонина тромбоцитами в это же время сут. позволила авторам исследования предположить наличие взаимосвязи между выявленными феноменами и частым возникновением острых коронарогенных состояний у больных ишемической болезнью сердца в утренние часы [36].
Заключение
Таким образом, приведенные результаты исследований отчетливо демонстрируют изменения продукции мелатонина у больных с сердечно-сосудистой патологией. Однако нельзя однозначно ответить на вопрос, что первично: генетически обусловленные нарушения продукции мелатонина, приводящие к формированию патологии сердечнососудистой системы, или то, что в результате повышенной потребности в мелатонине в связи с наличием сердечно-сосудистой патологии истощаются резервные возможности ферментных систем, участвующих в его синтезе, с последующим снижением его ночной секреции эпифизом. Эти вопросы требуют дальнейшего изучения, а получение ответов на них возможно послужит одним из перспективных направлений в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
gipertenzii 2010; 3: 5-26. Russian (Чазова И. Е., Ратова Л. Г., Бойцов С. А. и др. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. Системные гипертензии 2010; 3: 5-26) .
7. Dolan E, Stanton A, Thijs L, et al. Superiority of ambulatory over clinic blood pressure measurement in predicting mortality: the Dublin outcome study. Hypertension 2006; 46(1): 156-61.
8. Komarov FI, Rapoport SI, Malinovskaya NK. Daily rhythms in clinic of internal diseases. Klinicheskaya meditsina 2005; 8: 8-12. Russian (Комаров Ф. И., Рапопорт С.И., Малиновская Н. К. Суточные ритмы в клинике внутренних болезней. Клиническая медицина 2005; 8: 8-12).
9. Kovalzon VM. Somnology bases: physiology and neurochemistry of the cycle "dream-wakefulness". M.: BINOM. Laboratoriya znaniy. 2011. Russian (Ковальзон В. М. Основы сомнологии: физиология и нейрохимия цикла "сон-бодрствование". М.: БИНОМ. Лаборатория знаний. 2011).
10. Wilson SJ, Nutt DJ, Alford C, et al. British Association for Psychopharmacology 23. consensus statement on evidence based treatment of insomnia, parasomnias and circadian rhythm disorders. J Psychopharmacol 2010; 24(11): 1577-601.
11. Huang L, Zhang C, Hou Y et al. Blood pressure reducing effects of piromelatine and melatonin in spontaneously hypertensive rats. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013; 17(18): 2449-56.
12. Jonas M, Garfinkel D, Zisapel N, et al. Impaired nocturnal melatonin secretion in non- 24. dipper hypertensive patients. Blood Press 2006; 12(1): 19-24.
13. Birau N, Peterssen U, Meyer C, et al. Hypotensive effect of melatonin in essential hypertension. IRSC Med Sci 2006; 9: 906. 25.
14. Cagnacci A, Arangino S, Angiolucci M, et al. Potentially beneficial cardiovascular effects of melatonin administration in women. J Pineal Res 2007; 22: 16-9.
15. Cagnacci A, Arangino S, Angiolucci M, et al. Effect of exogenous melatonin on vascular reactivity and nitric oxide in postmenopausal women: role of hormone replacement therapy. Clin Endocrinol 2006; 54: 261-6. 26.
16. Girouard H, Chulak C, Lejossec M, et al. Vasorelaxant effects of the chronic treatment
with melatonin on mesenteric artery and aorta of spontaneously hypertensive rats. 27. J Hypertens 2006; 19(8): 1369-77.
17. Martynov AI, Vane AM, Ostroumova OD, et al. Application of a zopiklon for correction 28. of the increased arterial pressure in a cycle a dream-wakefulness in elderly patients
with essential arterial hypertension and an insomniya. Kardiologiia 2007; 8: 11-4. 29. Russian (Мартынов А. И., Вейн А. М., Остроумова О. Д. и др. Применение зопи-клона для коррекции повышенного артериального давления в цикле сон-бодр- 30. ствование у пожилых больных с эссенциальной артериальной гипертензией и инсомнией. Кардиология 2007; 8: 11-4). 31.
18. Grossman E, Laudon M, Xalcin R, et al. Melatonin reduces night blood pressure in patients with nocturnal hypertension. Am J Med 2006; 119(10): 898-902. 32.
19. Cagnacci A, Cannoletta M, Renzi A, et al. Prolonged melatonin administration decreases nocturnal blood pressure in women. Am J Hypertens 2006; 12(18): 33. 1614-8.
20. Rechcinski T, Trzos E, Wierzbowska-Drabik K, et al. Melatonin for nondippers
with coronary artery disease: assessment of blood pressure profile and heart rate 34. variability. Hypertens Res 2010; 33(1): 56-61.
21. Grossman E, Laudon M, Zisapel N. Effect of melatonin on nocturnal blood pressure: meta-analysis of randomized controlled trials. Vasc Health Risk Manag 2011; 7: 35. 577-84.
22. Rapoport SI, Shatalova AM, Malinovsky NK. Produrtion of melatonin in patients
with an idiopathic hypertensia. Klinicheskaya meditsina 2006; 6: 21-4. Russian 36. (Рапопорт С. И., Шаталова А. М., Малиновская Н. К. Продукция мелатонина у больных гипертонической болезнью. Клиническая медицина 2006; 6: 21-4).
Zamotaev XuN. Use of melatonin for correction of sleep disorders in persons with arterial hypertension occupied with shift work on conveyor production. Klinicheskaya meditsina 2012; 3: 44-6. Russian (Замотаев Ю. Н. Применение мелатонина для коррекции нарушений сна у лиц с артериальной гипертензией, занятых сменной работой на конвейерном производстве. Клиническая медицина 2012; 3: 44-6).
Nava M, Quiroz X Vaziri N, et al. Melatonin reduces renal interstitial inflammation and improves hypertension in spontaneously hypertensive rats. Am J Physiol Renal Physiol 2006; 284: 447-54.
Zaslavskaya RM, Logvinenko SI, Shcherban EA. Melatonin in complex treatment of patients with stable angina and arterial hypertension. Klinicheskaya meditsina 2008; 9: 64-7. Russian (Заславская Р. М., Логвиненко С. И., Щербань Э. А. Мелатонин в комплексном лечении больных стабильной стенокардией и артериальной гипертонией. Клиническая медицина 2008; 9: 64-7).
Kawashima K, Nagakura A, Wurzburger RJ, et al. Melatonin in serum and the pineal of spontaneously hypertensive rats. Clin Exp Hypertens A 2006; 6: 1517-28. Maurizi CP. Short note: The fetal origins hypothesis: linking pineal gland hypoplasia with coronary heart disease and stroke. Med Hypotheses 2008; 50: 357-8. Cuzzocrea S, Reiter RJ. Pharmacological action of melatonin in shock, inflammation and ischemia reperfusion injury. Eur J Pharmacol 2010; 426: 1-10. Sewerynek E. Melatonin and the cardiovascular system. Neuroendocrinol. Lett 2006; 23(1): 79-83.
Altun A, Xaprak M, Aktoz M, et al. Impaired nocturnal synthesis of melatonin in
patients with cardiac syndrome X. Neurosci Lett 2006; 327: 143-5.
Girotti L, Lago M, Ianovsky O, et al. Low urinary 6-sulphatoxymelatonin levels in
patients with coronary artery disease. J Pineal Res 2010; 29: 138-42.
Lee YM, Chen HR, Hsiao G, et al. Protective effects of melatonin on myocardial
ischemia/reperfusion injury in vivo. J Pineal Res 2002; 33: 72-80.
Pei Z, Pang SF, Cheung RT. Pretreatment with melatonin reduces volume of cerebral
infarction in a rat middle cerebral artery occlusion stroke model. J Pineal Res 2012;
32:168-72.
Sahna E, Olmez E, Acet A. Effects of physiological and pharmacological concentrations of melatonin on ischemia-reperfusion arrhythmias in rats: can the incidence of sudden cardiac death be reduced. J Pineal Res 2006; 32: 194-8. Del Zar MM, Martinuzzo M, Falcon C, et al. Inhibition of human platelet aggregation and thromboxane B2 production by melatonin. Evidence for a diurnal variation. J Clin Endocrinol Metab 2010; 70: 246-51.
Martin FJ, Atienza G, Aldegunde M, et al. Melatonin effect on serotonin uptake and release in rat platelets: diurnal variation in responsiveness. Life Sci 2006; 53: 1079-87.
