CC BY
97РОЛЬ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ В РАЗВИТИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ
1 2 Юлдашев С.Ж. , Ахмедова Г.А. ,
Ибрагимова Э.Ф.3,Шукурова Д.Б.4, Арслонова Р.Р.5
1Юлдашев Соатбой Жиянбоевич - доцент;
Ахмедова Гулчехра Абдуллаевна - ассистент;
Ибрагимова Эльнара Фармановна - ассистент;
4Шукурова Дилором Баходировна - ассистент;
5Арслонова Райхон Ражаббоевна - ассистент, кафедра фармакологии и клинической фармакологии, Самаркандский государственный медицинский институт, г. Самарканд, Республика Узбекистан
Аннотация: прогрессирование хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших инфаркт миокарда, сопровождается изменениями структуры и функции сердечно-сосудистой системы. Результаты данной работы позволили установить закономерность участия ММР-9 и Т1МР-4 в процессах, сопровождающих перестройку внеклеточного матрикса сердца в ходе постинфарктного ремоделирования левого желудочка, развития и прогрессирования хронической сердечной недостаточности. Ключевые слова: матриксные металлопротеиназы, тканевые ингибиторы металлопротеиназ, сердечнососудистая система, хроническая сердечная недостаточность.
Актуальность. Несмотря на значительные достижения в изучении патогенеза, диагностики и лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН), она по-прежнему занимает лидирующие позиции в структуре сердечнососудистых заболеваний, продолжая нарастать, достигая в общей популяции 1,5-2,0%, а среди лиц старше 65 лет - 610% [7-12]. В настоящее время стало очевидным, что в формировании хронической сердечной недостаточности немаловажную роль играют изменения структуры
внеклеточного матрикса и гибель клеток путем апоптоза. Среди механизмов реализации повреждающего действия факторов системного воспаления при ХСН привлекает внимание состояние активности системы матриксных металлопротеиназ (ММР) и тканевых ингибиторов металлопротеиназ (TIMP) [1-6]. Матриксные металлопротеиназы (ММП) - главные регуляторы обмена внеклеточного матрикса миокарда в ходе постинфарктного ремоделирования ЛЖ, а ММП-9 в свою очередь - главная металлопротеиназа человеческих нейтрофилов и моноцитов [27-33]. ММП-9 вырабатывается клетками воспаления и экспрессируется в поврежденных артериях, благодаря чему фермент является маркером системного воспаления. Тканевые ингибиторы (ТИММП) являются естественными ингибиторами матриксных металлопротеиназ. Это семейство, состоящее из 4 ферментов, представляет собой небольшие белки (<23 кДа), которые ингибируют активность MMP, связываясь с ними в соотношениях 1:1 [4-20]. Все ТИММП состоят из большого N-концевого домена и маленького C-концевого домена. Для проявления ингибиторной активности ТИММП взаимодействуют с активным центром ММП, причем за это отвечает высоко устойчивая аминокислотная последовательность N-концевого домена ингибитора. Некоторые авторы [21-26] редполагают, что ТИММП-4 может играть существенную протективную роль против оксидативного стресса и, по мнению Gomez и соавт., он участвуют в сохранении целостности внеклеточного матрикса [6-9]. Исследований, в которых изучалась бы клиническая значимость концентраций ММП и ТИММП, при сердечнососудистых заболеваниях крайне мало. Следовательно, изучение сывороточной концентрации ММП/ТИМП позволит определить их место при оценке прогностической значимости деградации внеклеточного матрикса миокарда для развития сердечнососудистых осложнений у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда.
Цель работы: изучить уровень активности ММП-9 и ТИМП-4 у больных постинфарктным кардиосклерозом на разных стадиях хронической сердечной недостаточности.
Методы и материалы исследования. В исследование включены 39 пациентов, находившихся на лечении по поводу ХСН на фоне постинфарктного кардиосклероза в стационаре Самаркандского филиала РНЦЭМП в период с 2014-16 гг. Диагноз ХСН ставился на основании классификации, предложенной обществом специалистов по сердечной недостаточности, которая предусматривает объединение существующей по настоящее время классификации стадий ХСН по Н.Д. Стражеско и В.Х. Василенко (1935) и ФК по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (КУНА, 1964). Эти моменты явились определяющими для включения больных в данную группу. Средняя длительность ХСН составила 4,14+0,40 лет. Как было отмечено основной причиной ХСН у больных был перенесенный острый инфаркт миокарда. Все больные, страдающие ИБС, включённые в исследование, перенесли инфаркт миокарда и страдали постинфарктной стенокардией. Функциональный класс стенокардии и варианта нестабильной стенокардии определяли согласно классификации стенокардии Канадского сердечно-сосудистого общества и классификации Е.Braunwald. Определение металлопротеиназы-9 (ММР-9), ее тканевого ингибитора 4 типа (Т1МР-4) проводили методом сэндвич-варианта твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА), согласно прилагаемой инструкции с помощью специфических реактивов фирмы ЗАО «Вектор-Бест» (Россия). Учет результатов производили с помощью иммуноферментного анализатора - МШОКАУ (Китай). Расчеты количества показателей осуществляли путем построения калибровочной кривой с помощью компьютерной программы, выражали в нг/мл. Полученные данные подвергали статистической обработке. Результаты исследования: При анализе содержания системы металлопротеиназы-9 у пациентов с ХСН выявлено, что уровень ММР-9, был выше показателей здоровых доноров
более чем в два раза, что отражает ее участие в повреждении миокарда. При этом не было установлено достоверной разницы Т1МР-4 в сравнении с группой контроля, всего лишь регистрировалась тенденция увеличения Т1МР-4 в общей группе больных с ХСН, что можно расценить как компенсаторную активность.
Таблица 1. Содержание ММР-9, ее тканевого ингибитора Т1МР-4 у пациентов с ХСН
Показатели Пациенты с ХСН -общая группа Здоровые доноры Уровень значимости (Р)
ММР-9 нг/мл 24,51±0,21 10,91±0,17 0,01
Т1МР-4 нг/мл 1,26±0,06 2,15±0,05 0,01
При анализе показателей металлопротеиназы-9 в зависимости от возраста нами выявлена несколько сниженные значения ММР-9 в сыворотке крови пациентов до 50 лет (19,91±0,76), по сравнению с пациентами после 50 лет (23,67±0,17 нг/мл). Показатель Т1МР-4 у пациентов в зависимости от возраста имел также отличительные особенности, что проявлялось достоверным повышением данного показателя в группе больных до 50 лет в сравнении с группой пациентов ХСН после 50 лет (р>0,05).
Таблица 2. Содержание ММР-9, ее тканевого ингибитора Т1МР-4 в зависимости от возраста пациентов с ХСН
Показатели Пациенты с ХСН - до 50 лет Пациенты с ХСН - после 50 лет Уровень значимости (Р)
ММР-9 нг/мл 19,91±0,76 23,67±0,17 0,05
Т1МР-4 нг/мл 1,89±0,04 1,18±0,02 0,05
При распределении пациентов с ХСН по полу выявлено, что уровень ММР-9 был несколько выше у мужчин, чем у женщин и достигали статистической значимости (р<0,05). Повышение образования ММР-9 у мужчин можно также связать с половой реактивностью или, возможно, с преобладанием среди мужчин курильщиков, у которых, по данным литературы, отмечается выраженная активность ММР-9 [18]. Содержание Т1МР-4 в популяции лиц мужского пола было также выше показателей группы женского пола, различия достигали также статистической значимости, составляя 1,31±0,03 нг/мл в сравнении с 1,17±0,04 нг/мл (таблица 3).
Таблица 3. Содержание ММР-9, ее тканевого ингибитора TIMP-4 в зависимости от пола пациентов с ХСН
Показатели Пациенты с ХСН -Мужского пола Пациенты с ХСН -Женского пола Уровень значимости (Р)
ММР-9 нг/мл 24,07±0,31 13,21±0,48 <0,05
Т1МР-4 нг/мл 1,31±0,03 1,17±0,04 <0.05
При изучении показателя ММР-9 в зависимости от интервала времени после перенесенного ИМ нами обнаружены самые высокие значения ММР-9 в период до 12 месяцев после ИМ (табл.4). При этом уровень содержания Т1МР-4 был выше контрольного уровня в течение данного периода после ИМ (р<0,05), что отражает активацию Т1МР-4, направленную на связывание избытка ММР-9 (табл. 4).
Таблица 4. Содержание ММР-9, ее тканевого ингибитора Т1МР-4 у пациентов с ХСН в зависимости от давности
перенесенного ИМ
Показатели Пациенты с ХСН - до 12 месяцев после ИМ Пациенты с ХСН - более 12 месяцев после ИМ Уровень значимости (Р)
ММР-9 25,21±0,24 21,87±0,41 <0,05
Т1МР-4 1,72±0,08 1,15±0,05 <0,05
Показатель ММР-9, в период более 12 месяцев был также высоким и составил 21,87±0,41 нг/мл, достигая статистической значимости по сравнению с данным показателем в группе контроля (р<0,05). Содержание Т1МР-4 в период более 12 месяцев после ИМ был ниже, чем в период до 12 месяцев после ИМ, что не исключено прерывание применения пациентами рекомендуемой постинфарктной терапии и развитием реактивации воспаления и повреждения миокарда.
Далее, нами изучены средние значения показателей ММР-9 и Т1МР-4 в зависимости от степени тяжести ХСН. Зарегистрировано, что с увеличением степени ХСН отмечалось нарастание уровня ММР-9, и наоборот снижение Т1МР-4. Так, уровень ММР-9 при ХСН ПБ стадии 26,46±0,24 нг/мл против ХСН 11А стадии 24,31±0,17 нг/мл и против ХСН I стадии 22,77±0,30 нг/мл. Значения Т1МР-4 при ХСН ПБ степени составляя 1,21±0,02 нг/мл были достоверно ниже, чем при ХСН 11А степени 1,34±0,04 нг/мл и ХСН I степени 1,25±0,03 нг/мл (табл. 5).
Таблица 5. Содержание ММР-9, ее тканевого ингибитора Т1МР-4 в зависимости от степени тяжести ХСН
Показатели ХСН I ХСН 11А ХСН 11Б Здоровые доноры
ММР-9 нг/мл 22,77±0,30 24,31±0,17 26,46±0,24 10,91±0,17
Т1МР-4 нг/мл 1,25±0,03 1,34±0,04 1,21±0,02 2,15±0,05
Выводы. Таким образом, в наших исследованиях установлено прогрессирующее нарастание системного уровня ММР-9, снижение содержания TIMP-4 при увеличении степени тяжести ХСН, зависящие от интервала времени после перенесенного ИМ, что указывает на активацию воспалительных механизмов реактивности и недостаток специфических тканевых ингибиторов, направленных на связывание избытка металлопротеиназ при ишемическом повреждении ткани миокарда.
Список литературы
1. Абдуллаева Н.Н., Вязикова Н.Ф., Шмырина К.В. Особенности эпилепсии у лиц, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения //Dobrokhotov Readings. С. 31.
2. Абдуллаева Н.Н. Клинический анализ эпилептических припадков у лиц пожилого возраста //Проблемы биологии и медицины, 2012. Т. 1. С. 9.
3. Абдуллаева Н.Н. Постинсультная эпилепсия у пожилых //Аспирант и соискатель, 2011. № 3. С. 94-95.
4. Агабабян И.Р., Искандарова Ф.И. Основные факторы развития артериальной гипертонии и ожирения у неорганизованного населения самаркандской области //International medical scientific journal, 2015. С. 30.
5. Агабабян И.Р., Адилов А.С. Антагонисты кальция в лечении хронической сердечной недостаточности //Вестник врача. С. 12.
6. Алимханова Х.К., Юсупалиева Г.А. Допплерографические исследования в диагностике внутрижелудочковых кровоизлияний головного мозга у детей //Врач-аспирант, 2012. Т. 54. № 5. С. 77-81.
7. Гарифулина Л.М., Кудратова Г.Н., Гойибова Н.С. Степень метаболических нарушений у детей и подростков с ожирением и артериальной гипертензией //Актуальные вопросы современной науки, 2016. № 4. С. 19-24.
8. Гозибеков Ж.И., Юсупалиева Д.Б.К., Тилавова Ю.М.К. Отдаленные результаты хирургического лечения узловых образований щитовидной железы //Достижения науки и образования, 2019. № 7 (48).
9. Иргашева У.З., Ишанкулова Н.Н., Тоиров Э.С. Значение клиникоинструментальных методов исследования при диагностике поражений сердца у больных ревматоидным артритом //Тюменский медицинский журнал, 2012. № 2.
10. Лапасов С.Х. и др. Современные подходы к оценке качества лечения больных сердечной недостаточностью в условиях первичного звена медицинской помощи //Здобутки кмшчно! i експериментально!' медицини, 2017. № 2. С. 60-63.
11. Мавлянова З.Ф., Кулмирзаева Х.И. Клинико-нейровизуализа-ционная картина ишемического инсульта в остром периоде //Вестник Казахского Национального медицинского университета, 2015. № 2.
12. Пак Е.А., Мавлянова З.Ф., Ким О.А. Показатели состояния сердечно-сосудистой системы у детей, занимающихся каратэ //Спортивная медицина: наука и практика, 2016. Т. 6. № 1. С. 21-25.
13. Рустамов М.Р., Гарифулина Л.М. Показатели сердечнососудистой системы у детей и подростков на фоне ожирения и артериальной гипертензии //Вопросы науки и образования, 2019. № 6 (52).
14. Ташкенбаева Э.Н. Гиперурикемия в механизмах развития метаболического синдромаи сердечно-сосудистых осложнений //Медицинский журнал Узбекистана, 2006. Т. 4. С. 91-95.
15. Ташкенбаева Э.Н. Прогностическая значимость бессимптомной гиперурикемии и корригирующая активность аллопуринола и Гепа-Мерц в комплексной терапии у больных с прогрессирующей стенокардией //Врач-аспирант, 2009. № 3. С. 261-268.
16. Хакимова С.З., Джурабекова А.Т. Клинико-неврологические особенности хронических цереброваскулярных заболеваний, обусловленных артериальной гипертензией, у пациентов молодого возраста //Вестник врача, 2015. С. 38.
17. Шамсиев A.M., Атакулов Д.О., Юсупов Ш.А., Юлдашев Б.А. Влияние экологических факторов на частоту хирургических заболевании у детей./Проблемы опустынивания в Центральной Азии и их региональное стратегическое решение //Тезисы докладов. Самарканд, 2003. С. 86-87.
18. Шамсиев А.М., Атакулов Ж.А., Лёнюшкин А.М. Хирургические болезни детского возраста //Ташкент: Изд-во «Ибн-Сино, 2001.
19. Шодикулова Г.С., Ташкенбаева Э.Н. Состояние функции эндотелия и протективный эффект ионов магния (Mg 2+) в больных с недифференцированной дисплазией соединительной ткани с врожденными пролапсом митрального клапана // Вестник проблем биологии и медицины. - 2012. Т. 2. № 2.
20. Шмырина К.В. и др. Роль среднего медицинского персонала в реабилитации пациентов с последствиями перенесенного острого нарушения мозгового кровообращения //Здоровье, демография, экология финно-угорских народов, 2017. №4. С. 21-24.
21. Юсупова Н.Н., Мавлянова З.Ф., Джурабекова А.Т. Коррекция болевого синдрома у больных с острым нарушением мозгового кровообращения //Российский журнал боли, 2015. № 1. С. 98-98.
22. Ярмухамедова С.Х., Шодикулова Г.З. Параметры внутрисердечной гемодинамики и структурно-функционального состояния миокарда при монотерапии больных эссенциалной гипертонией моксонидином //Академический журнал Западной Сибири, 2012. № 3. С. 33-34.
23. Ярмухамедова С.Х., Шодикулова Г.З. Параметры внутрисердечной гемодинамики и структурнофункционального состояния миокарда при монотерапии больных эссенциалной гипертонией моксонидином //Академический журнал Западной Сибири, 2011. № 6. С. 37-38.
24. Aminov Z., Haase R. & Carpenter D., 2011. The Effects of Polychlorinated Biphenyls on Lipid Synthesis. Epidemiology. 22 (1). S. 298-S. 299.
25. Indiaminov S.I. Morphological features of the human brain in different variants of fatal blood loss on the background of alcohol intoxication //Herald of Russian State Medical University. Moscow, 2011. № 5. С. 63-66.
26. Jamshid S., Ravshan S. Accompanying defects of development in children with congenital cleft of lip and palate //European science review, 2017. № 1-2.
27. Malik A. et al. Hypertension-related knowledge, practice and drug adherence among inpatients of a hospital in Samarkand, Uzbekistan //Nagoya journal of medical science, 2014. Т. 76. № 3-4. С. 255.
28. Kasimov S. et al. Haemosorption in complex management of hepatargia //The International Journal of Artificial Organs, 2013. Т. 36. № 8.
29. Kasymov S.Z., Davlatov S.S. Hemoperfusion as a method of homeostasis protection in multiple organ failure syndrome // Akademicheskiy zhurnal Zapadnoy Sibiri, 2013. Т. 9. № 1. С. 31-32.
30. Sayit I. Damages to hypothalamus vessels in various types of blood loss on the background of acute alcohol intoxication // European science review, 2016. № 7-8.
31. Shamsiyev A.M., Khusinova S.A. The Influence of Environmental Factors on Human Health in Uzbekistan //The Socio-Economic Causes and Consequences of Desertification in Central Asia. Springer, Dordrecht, 2008. С. 249-252.
