CC BY
28
УДК 616.12-008.331.1.-06: б1б.12.-008.313]-02
роль маркеров воспаления при желудочковых нарушениях ритма сердца у пациентов с артериальной гипертензией
О. Н. Сарапулова, Л. М. Василец, А. В. Туев
Пермская государственная медицинская академия им. Е. А. Вагнера, г. Пермь
Теория воспаления в генезе аритмий широко изучается, но по-прежнему имеется ряд обсуждаемых вопросов. Так, недостаточно изучена роль провоспалительных цитокинов в развитии аритмий. Цель исследования — изучить уровень фактора некроза опухоли а, интерлейкина-6 и интерлейкина-4 у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с желудочковыми нарушениями ритма сердца и определить их место в аритмогенезе. В исследование включено 37 пациентов с артериальной гипертензией, в возрасте от 18 до 55 лет, из них 18 пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с желудочковой экстрасистолией, 19 пациентов с артериальной гипертензией без желудочковой экстрасистолии. Определены показатели воспаления: провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли а, интерлейкин-6) и противовоспалительный цитокин (интерлейкин-4). Проанализирована их взаимосвязь с градацией желудочковых экстрасистолий, степенью повышения артериального давления, геометрией левых камер сердца.
Наличие желудочковых нарушений ритма при артериальной гипертензии сопровождалось повышением уровня провоспалительных цитокинов, а при частых желудочковых экстрасистолах наблюдалась тенденция к снижению противовоспалительного цитокина. У пациентов с изолированной артериальной гипертензией гипертрофия левого желудочка ассоциировалась со снижением провоспалитель-ных цитокинов, тогда как при дилатации полости левого желудочка выявлено снижение противовоспалительного цитокина.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, желудочковая экстрасистолия, фактор некроза опухоли а, интерлейкин-6, интерлейкин-4.
ВВЕДЕНИЕ
Проблема желудочковых нарушений ритма — одна из самых актуальных в современной кардиологии, что вызвано широкой распространенностью этих аритмий как у больных с сердечно-сосудистой патологией, так и у лиц, не имеющих органических изменений со стороны сердца [5]. Желудочковые нарушения ритма сердца совершенно обоснованно ассоциируются с вероятностью развития фатальных аритмий, т. е. с внезапной аритмической смертью. Доказано, что у 75—
80% больных причиной внезапной смерти является фибрилляция желудочков, которой предшествуют желудочковые экстрасистолы (ЖЭС) и желудочковые тахикардии (ЖТ) [2, 4].
У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) желудочковые аритмии встречаются в 15% случаев [3]. Среди грозных и нередко фатальных осложнений АГ в последние годы все чаще стали наблюдаться пароксиз-мальные ЖТ и внезапная аритмологическая смерть, которые, по данным М. GaUшer и со-авт., верифицируются в 16,2 и 4,2% случаев
соответственно [1]. Известно, что АГ способствует росту электрической гетерогенности миокарда, являющейся, в свою очередь, одним из основных факторов риска желудочковых экстрасистол.
Теория воспаления в генезе аритмий широко изучается, но по-прежнему имеется ряд дискуссионных вопросов, недостаточно изучена роль провоспалительных цитокинов в развитии аритмий. Фактор некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкин-6 (ИЛ-6) — ведущие провоспалительные цитокины. Биологические эффекты этих цитокинов во многом сходны: они индуцируют синтез С-реактивного протеина (СРП), а даже небольшое повышение концентрации СРБ (в пределах 2—3 мг/л) является маркером субклинического воспаления [7]. По данным клинических исследований, увеличение концентрации СРБ и ИЛ-6 может быть независимым «предиктором» развития сердечно-сосудистых катастроф.
Одним из представителей противовоспалительных цитокинов является интерлей-кин-4 (ИЛ-4), механизм действия которого заключается в подавлении им продукции ФНО-а и стимуляции образования антител [6]. Рядом ученых выявлена тенденция к уменьшению уровня ИЛ-4 по мере повышения артериального давления (АД), что, вероятно, указывает на снижение его противовоспалительной активности. Возрастающий интерес к показателям цитокинового статуса связан с участием иммунных механизмов в развитии вазоконстрикции, ремоделирова-нии сосудов и миокарда при артериальной гипертензии [8].
Цель исследования — изучить уровень фактора некроза опухоли а, интерлейкина-6 и интерлейкина-4 у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма сердца при артериальной гипертензии и определить возможное место маркеров воспаления в аритмо-генезе.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследовано 37 пациентов с АГ, средний возраст которых составил 38,71±15,45 г. (от 18 до 54 лет), из них 28 (76,9%) мужчин и 9 (23,1%) женщин.
Были сформированы две группы обследуемых: 1-я группа — пациенты с АГ в сочетании с желудочковой экстрасистолией (ЖЭС); 2-я группа — пациенты с АГ без ЖЭС.
В первую группу вошло 18 человек в возрасте 39,52±16,97 г. (от 18 до 54 лет). Среди них было 8 (42,1%) женщин и 10 (57,9%) мужчин. Продолжительность заболевания АГ 6,21±4,87 г. У 12 (63,1%) пациентов имелся семейный анамнез по АГ. Пациенты были разделены на две подгруппы: Lown I — пациенты с редкими желудочковыми экстрасистолами (п=6), Lown II и выше — с частыми ЖЭС (п=12).
В группу пациентов с АГ без ЖЭС вошло 19 человек в возрасте от 18 до 55 лет (37,89± ±14,19 г.), среди которых было 18 (92%) мужчин и 1 (8%) женщина. Длительность заболевания составила 6,88±7,28 г. Наследственность прослеживалась у 14 (73,7%) пациентов.
Группу сравнения составили 20 практически здоровых человек, сопоставимых с основными группами по возрасту и тендерному составу.
Для формирования более однородной группы были введены критерии исключения: недостаточность кровообращения более II функционального класса по ОТНА (11А стадии по классификации Стражеско Н. Д. и Василенко В. Х., 1935); ИБС; сахарный диабет, нарушения толерантности к глюкозе; бронхиальная астма; кардиомиопатии, миокардиты, пороки сердца; нарушение функции щитовидной железы; острые воспалительные заболевания или обострения хронических воспалительных заболеваний в течение
2 недель до включения в исследование. Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование, а также комплексное исследование сердечно-сосудистой системы, включая ЭКГ в 12 отведениях, холтеров-ское мониторирование ЭКГ («Astrocard», ЗАО «Медитек», Россия), тредмил-тест, рентгенография органов грудной клетки. Ультразвуковое исследование сердца проводилось на аппарате «Hewlett Packard Sonos 4500» в модальном и двухмерном режимах. При оценке геометрии левых камер сердца использовали следующие показатели: размер левого предсердия (ЛП), толщина задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), толщина межжелудочковой перегородки (ТМЖП), конечный диастолический размер (КДР), конечный систолический размер (КСР), масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ), индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). Согласно данным Европейского общества гипертензии (2003), в норме ИММЛЖ составляет менее 125 г/м2 — у мужчин, менее 110 г/м2 — у женщин. Систолическую функцию оценивали по фракции выброса (ФВ). Функцию проводящей системы сердца изучали при проведении электрофизиологического исследования сердца методом чреспищеводной электрической стимуляции предсердий с использованием электрокардиостимулятора «Astrocard» (ЗАО «Ме-дитек», Россия) по стандартному протоколу. Маркеры воспаления определяли в сыворотке крови без антикоагулянта. Исследуемую сыворотку хранили при температуре -70°С. Образцы сыворотки, в которых произошел гемолиз, исключались из исследования. Уровень фактора некроза опухоли а (ФНО-а) определялся методом твердофазного имму-ноферментного анализа с помощью стандартной тест-системы фирмы «Biosource» (Бельгия). Количественное определение ин-терлейкина-4 (ИЛ-4) и интерлейкина-6 (ИЛ-6) осуществляли методом твердофазно-
го иммуноферментного анализа с использованием наборов ЗАО «Вектор-Бест» (пос. Кольцово, Новосибирская область, Россия). Полученные результаты обрабатывались статистически с помощью компьютерной программы <^а1Мса 6.0». Применяли стандартные методы вычисления средних величин и стандартных отклонений (М±5). Достоверность различий оценивали с помощью критерия Вилкоксона. Корреляционный анализ проводили с использованием критерия И Спирмена для количественных значений. Различия считались достоверными при р<0,05.
Результаты и их обсуждение
В ходе исследования были изучены показатели воспаления в основных группах и в группе сравнения (табл. 1). Уровень ФНО-а у пациентов с артериальной гипертен-зией был 17,56±3,8 пг/мл. Концентрация ФНО-а в группе сравнения составила 1,16±0,58 пг/мл (р=0,02). При сочетании артериальной гипертензии и желудочковой экстрасистолии уровень ФНО-а был в 1,2 раза выше по сравнению с группой пациентов без аритмии (19,46±11,59 и 15,71±6,31 соответственно). Но эти различия были недостоверны. При развитии частых желудочковых экстрасистол (II градация и выше по В. Lown) уровень ФНО-а (23,52±10,84 пг/мл) был значимо выше, чем при редких ЖЭС (7,18±2,26) (р=0,003) (табл. 2). Максимальный уровень ФНО-а был зафиксирован у пациента с коротким пароксизмом желудочковой тахикардии (V градация по В. Lown) — 42,5 пг/мл (в 36 раз выше нормы и в 6 раз выше, чем при редких ЖЭС). Таким образом, увеличение градации ЖЭС ассоциируется с повышенной экскрецией ФНО-а. Нарастание провоспалительных цитокинов в плазме крови обычно рассматривают как фактор, утяжеляющий течение заболевания.
Примечание. * — критерий Вилкоксона.
Таблица 2
Показатели воспаления при артериальной гипертензии и редкими и частыми ЖЭС (М±5)
Таблица 1
Показатели воспаления у пациентов с артериальной гипертензией, ЖЭС и практически здоровых (М±5)
Маркеры воспаления 1-я группа 2-я группа 3-я группа р1-3 * р1—2 * р2—3 *
АГ с ЖЭС (п=18) АГ без ЖЭС (п=19) Здоровые (п=20)
ФНО-а, пг/мл 19,46+11,59 15,71+6,31 1,16+0,58 0,02 0,12 0,01
ИЛ-6, пг/мл 11,63+4,60 2,46+2,51 4,62+2,51 0,03 0,01 0,07
ИЛ-4, пг/мл 1,94+0,84 2,26+0,87 1,82+0,55 0,24 0,41 0,35
Маркеры воспаления АГ с ЖЭС (ЬвИ'П I) (п=6) АГ с ЖЭС (Ьо«™ II и выше) (п=12) АГ без ЖЭС (п=19) р1—2 *, р2—3 *
ФНО-а, пг/мл 7,18+2,26 23,52+1,84 15,71+6,31 0,003 0,04
ИЛ-6, пг/мл 3,0+1,65 15,62+5,99 2,46+2,51 0,002 0,042
ИЛ-4, пг/мл 2,61+0,89 1,93+0,96 2,26+0,87 0,067 0,23
Примечание. * — критерий Вилкоксона.
Известно, что ИЛ-6 может играть двоякую роль в развитии воспалительной реакции: оказывать типичный провоспалительный эффект и, ингибируя выработку ИЛ-1, проявлять противовоспалительные свойства. Нами выявлены различные значения ИЛ-6 при артериальной гипертензии: достоверно выше в группе пациентов с ЖЭС (11,63±4,60 пг/мл) (р=0,03), при изолированной АГ значения ИЛ-6 были снижены в 1,8 раза по сравнению с группой практически здоровых (2,46±2,51 и 4,62±2,51 пг/мл соответственно). Установлено достоверное увеличение ИЛ-6 по мере нарастания градации ЖЭС по
В. Lown: при I градации — 3±1,65 пг/мл, при II градации и выше — 15,62±5,99 пг/мл (р=0,002).
Средние значения ИЛ-4 при артериальной гипертензии достоверно не отличались от таковых в группе здоровых. Однако выявлена тенденция к некоторому снижению ИЛ-4 в группе пациентов с частыми ЖЭС (1,93±0,96 пг/мл) по сравнению с контрольной группой (2,61±0,89 пг/мл) (р=0,067).
При корреляционном анализе выявлена позитивная зависимость средней силы между концентрацией ФНО-а, ИЛ-6 и степенью
АД (£=0,43, р=0,001 и И=0,45, р=0,001 соответственно). Подобной зависимости в отношении уровня ИЛ-4 не найдено (р>0,05). Установлена отрицательная взаимосвязь между длительностью анамнеза ЖЭС и величиной ИЛ-4 (К=-0,8, р=0,002). В отношении ФНО-а и ИЛ-6 подобной зависимости не было. Полученные данные позволяют предположить роль воспалительных процессов в развитии артериальной гипертен-зии и аритмогенезе желудочковых экстрасистол.
Проведена оценка показателей структурно-функционального состояния миокарда у пациентов с артериальной гипертензией (табл. 3).
У пациентов с артериальной гипертензией выявлена гипертрофия левого желудочка: ТЗСЛЖ (10,99±1,82 мм), ТМЖП (10,81± ±1,84 мм), ММЛЖ (125,38±27,07 г), ИММЛЖ (24б,79±б5,б7 г/м2). Показатели эти достоверно выше, чем у практически здоровых (р<0,05). Значимых различий между основными группами по этим признакам не зарегистрировано (р>0,05).
Установлена высокая достоверность увеличения КДР ЛЖ (51,52±3,59 мм) у обследуемых пациентов по сравнению с контрольной группой (р<0,001). Примечательно, что при артериальной гипертензии без ЖЭС размер левого предсердия был значимо больше, чем у больных АГ и ЖЭС (р=0,007).
Таблица 3
Показатели структурно-функционального состояния миокарда у пациентов с АГ в сочетании с ЖЭС и контрольной группы
Показатель АГ с ЖЭС (п=18) АГ без ЖЭС (п=19) Здоровые (п=20) Р1—2*, р2—3 *
ИММЛЖ, г/м2 130,13±33,84 133,68+36,03 98,42+12,69 Р1—2=0,002 Р2—3=0,002
ММЛЖ, г 232,20±63,43 267,19+72,14 182,65+26,39 Р1—2=0,008 Р2—3=0,008
ТМЖП, мм 10,64±1,68 11,08+2,02 9,40+0,08 Р1—2=0,01 Р2—3=0,01
ТЗСЛЖ, мм 10,72±1,71 11,26+1,94 9,20+0,92 Р1—2=0,003 Р2—3=0,003
ЛП, мм 37,75±7,98 44,13+7,84 34,50+0,36 Р1—2=0,24 Р2—3=0,007
КСР ЛЖ, мм 32,86±5,29 32,76+3,81 33,1+0,29 Р1—2=0,34 Р2—3=0,35
КДР ЛЖ, мм 50,20±3,91 51,52+3,59 48,6+0,55 Р1—2<0,001 Р2—3<0,001
КДО ЛЖ, мм 125,51+27,17 130,34+25,42 118,0+15,25 Р1—2=0,67 Р2—3=0,46
КСО ЛЖ, мм 47,35±21,38 45,90+12,05 42,0+4,88 Р1—2=0,26 Р2—3=0,56
ФВ ЛЖ, % 65,66+5,46 65,83+6,07 65,2+5,49 Р1—2=0,88 Р2—3=0,26
Примечание. * — критерий Вилкоксона.
При проведении анализа у пациентов с изолированной АГ выявлены корреляции между показателями гипертрофии левого желудочка и маркерами воспаления. Так, отмечается уменьшение ФНО-а и ИЛ-6 при увеличении толщины МЖП (£=-0,42, р=0,004 и И=-0,46, р=0,034). Установлено также снижение концентрации ИЛ-4 с увеличением полости левого желудочка по показателям КДР ЛЖ (И=0,39, р=0,042), КСР ЛЖ (И=0,72, р=0,008) у пациентов с АГ. Подобной зависимости у пациентов с АГ и желудочковой аритмией не выявлено.
Таким образом, у пациентов с артериальной гипертензией имеют место дилатация и гипертрофия левого желудочка в сравнении со здоровыми. При этом у пациентов с изолированной АГ гипертрофия левого желудочка ассоциируется со снижением провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-6), тогда как при дилатации полости левого желудочка отмечено снижение противовоспалительного цитокина (ИЛ-4).
Выводы
1. У пациентов с желудочковыми нарушениями ритма и артериальной гипертензией уровень провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6) достоверно выше, чем у практически здоровых людей.
2. Частые ЖЭС при АГ ассоциируются с гиперэкскрецией ФНО-а и ИЛ-6 и тенденцией к некоторому снижению ИЛ-4.
3. У больных с изолированной АГ гипертрофия левого желудочка ассоциировалась со снижением провоспалительных цитоки-нов (ФНО-а и ИЛ-6), тогда как при дилатации полости левого желудочка выявлено снижение противовоспалительного цитокина (ИЛ-4). Подобной зависимости при сочетании желудочковой аритмии и АГ не установлено.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Голицин С. П. Грани пользы и риска в лечении желудочковых нарушений ритма сердца/С. П. Голицин//Вестник аритмоло-гии.— 2008.— № 21.— С. 30—42.
2. Кушаковский М. С. Аритмии сердца/ М. С. Кушаковский.— СПб.: Фолиант, 2007.— 669 с.
3. Мясников Г. В. Нейрогормоны и провоспа-лительные цитокины у больных с начальной хронической сердечной недостаточностью вследствие артериальной гипер-тензии в зависимости от наличия инсулинорезистентности/Г. В. Мясников// Укр. Мед. Часопис.— 2008.— № 1.— С. 38— 42.
4. Резник А Г. Морфологические предпосылки возникновения фибрилляции желудочков сердца при внезапной коронарной смерти/А. Г.Резник//Кардиология.— 2009.— № 5.— С. 22—24.
5. С-реактивный белок и интерлейкин-6 у больных желудочковыми нарушениями ритма сердца: возможная роль воспаления в развитии желудочковых арит-мий/Д. С. Грачева, М. С. Бекбосынова, С. П. Домогатский, С. П. Голицин, Е. Н. На-сонов//Кардиология.— 2004.— № 5.— С. 66—69.
6. Тарасова О. А. Роль маркеров воспаления при фибрилляции предсердий/О. А. Тарасова//Врач-аспирант.— 2007.— № 1 (16).— С. 49—53.
7. Характеристика субклинического воспаления у больных с неосложненной артериальной гипертонией/Ж. Д. Кобалава, Ю. В. Котовская, О. А Доготарь и др.// Артериальная гипертензия.— 2006.— № 12 (3).— С. 216—221.
8. Шаврин А. П. Исследование связи маркеров воспаления с уровнем артериального давления/А. П. Шаврин, Б. В. Головской// Цитокины и воспаление.— 2006.— Т. 5.— № 4.— С. 10—12.
O. N. Sarapulova, L. M. Vasilets, A. V. Tuev
ROLE OF INFLAMMATORY MARKERS
IN VENTRICULAR HEART RATE DISTURBANCED AMONG PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION
Tumor necrosis factor-a, interleukin-6 and interleukin-4 levels were investigated in patients with arterial hypertension associated with ventricular heart rate disturbances and their place in arrythmogenesis was determined. The investigation included 37 patients (aged 18—55) with arterial hypertension, 18 of them had arterial hypertension associated with ventricular extrasystole, 19 — arterial hypertension without ventricular extrasystole. The following inflammatory indices were investigated: proinflammatory cytokines (tumor necrosis factor-a, interleukin-6) and antiinflammatory cytokine (interleukin-4). Their correlation with gradation of ventricular extrasystoles, degree of arterial hypertension
rise, geometry of cardiac left chambers was analyzed. Presence of ventricular disturbances in arterial hypertension was accompanied by increase in proinflammatory cytokine level; in case of frequent ventricular exprasystoles there was a tendency to decrease in antiinflammatory cytokine. Among patients with isolated arterial hypertension, left ventricular hypertrophy was associated with fall in proinflammatory cyto-kines, whereas in dilatation of left ventricular cavity lowering of antiinflammatory cytokines was detected.
Keywords: arterial hypertension, ventricular extrasystole, tumor necrosis factor-a, interleukin-6 and interleukin-4.
Контактная информация: Сарапулова Ольга Николаевна, аспирант кафедры госпитальной терапии № 1 Пермской государственной медицинской академии им. ак. Е. А. Вагнера, 614000, г. Пермь, ул. Пушкина, 85, тел. 8 (342) 239-32-75
Материал поступил в редакцию 20.06.2010
