CC BY
56
рые отравления опиатами в городе Иркутске и в Иркутской области // Сиб. мед. журнал. — 2003. — № 2. — С.57-63.
7. Иванец H.H. Руководство по наркологии Т.1. — М.: Ме-д.практика, 2002. — 444 с.
8. Иванец H.H. Руководство по наркологии Т.2. — М.: Ме-д.практика, 2002. — 504 с.
9. Иголъницына Л., Василенко С.Р. Экспериментальный опыт внедрения программы спецкурса «Здоровый образ жизни» в образовательные учреждения г. Иркутска в 1996-1998 годах // Тез. межд. конф. «Наркомания, алкоголизм — угроза цивилизации». — Иркутск, 1998.
- С.74-76. ^
10. Карлсон Х.Й., Ребелъ Д., Степаненко В. Профилактика наркомании в ВУЗе // Тез. межд. конф. «Наркомания, алкоголизм - угроза цивилизации». - Иркутск, 1998.
- С.15.
11. Коробкина З.В., Попов В.А. Профилактика наркотической зависимости у детей и молодежи. - Москва, 2002.
- С.192.
12. Лучианинова В.Н., Кривелевич Е.Б., Яценко А.Ф. // РАМН. Бюллетень НИИ социальной гигиены, экономики и управления здравоохранением им. НА Семашко. - Москва, 1997. - С.108-113.
13. Медик В.А. Социально значимые болезни современности // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. - 2002. - J№ 3. - С.18-20.
14. Медик В.А., Юръев В.К Курс лекций по общественному здоровью и здравоохранению.Часть1. Общественное здоровье. - Москва, 2003. - С.137-139.
15. Медиус А.И., Душков В.А. Проблемы наркологии в современной России // Сиб. мед. журнал. - 2004. - J№ 5.
- С.61-65.
16. Менделевич В.В., Муганцева Л.А. Распространенность наркомании среди подростков в Российской Федерации // Наркология. - 2003. - J№ 6. - С.2-6.
17. Надеждин А.В. Современные проблемы профилактики наркологических заболеваний // Наркология. -2002. - J№ 8. - С.31-32.
18. Новоселов В.Н., Швырева О.В. Острые отравления наркотическими веществами за 1999-2000 гг. по г. Новосибирску // «Вестник» Межрегиональной Ассоциации «Здравоохранение Сибири».- 2002. - J№ 4. - С.112-14.
19. Осташев С. Догоним и перегоним Голландию // Медицинская газета. - 1998. - JJ 63. - С.3.
20. Доздняк В.Б., Лисковский О.В., Лелевич В.В и др. Опыт организации наркологической помощи в Нидерландах // Вопросы организации и информатизации здравоохранения. - 1997. - JJ 2. - С.19-21.
21. Постановление губернатора Иркутской области «О концепции профилактики наркомании в Иркутской области» от 29.12.2002г. JJ'180/631-п.
22. Ракицкий Г.Ф. Клинико-динамические, индивидуально-психологические и социальные особенности больных опийной наркоманией в Хабаровском крае: Авто-реф. дис. ...канд.мед.наук. -Хабаровск, 2002. - 25 с.
23. Северный A.A., Шевченко Ю. С. Некоторые организационно-методические проблемы профилактики наркомании у детей и подростков // Наркология. - 2002. - J 8. - С.42-47.
24. Сидоров П.И. Пропаганда здорового образа жизни в наркологической превентологии // Наркология. - 2002. - JJ 5. - С.2-13.
25. Социально-значимые заболевания населения в 2002 г. // Статистические материалы. - Москва. - 2003. -С.46-56.
26. Улъфан Р.Е. Построение многофакториального алгоритма для выявления лиц, употребляющих наркотические вещества: Автореф. дис. .канд.мед.наук. - Новосибирск, 2003. - 23 с.
27. Чичерин Л.П., Романов М.В., Патока H.A. Подростковый центр: специфика деятельности, основные проблемы // Поликлиника - 2002. - JJ 5. - С.50-59.
28. Чичерин Л.П. Медико-психологические аспекты охраны здоровья подрастающего поколения // Поликлиника. - 2003. - JJ 2. - С. 12-15.
29. Ясникова Е.Е. // Мат. первой областной науч.-метод. конференции. - Иркутск, 2004. - С.128-133.
© КОНОВАЛОВА Т.Т. -
РОЛЬ ЛИПИДОВ В СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ОРГАНИЗАЦИИ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН ПРИ АТЕРОГЕНЕЗЕ И ИХ КОРРЕКЦИЯ У БОЛЬНЫ1Х ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА
(сообщение 2)
Т. Т. Коновалова, И.П. Смирнова
(Красноярская государственная медицинская академия, ректор — д.м.н., проф. И.П. Артюхов; Красноярская краевая
клиническая больница № 1, гл. врач — Б.П. Маштаков)
Резюме. В научном обзоре рассматривается роль липидов в структурно-функциональной организации клеточных мембран. Об изменении липидов при процессе атерогенеза. Раскрытаются вопросы коррекции нарушений ли-пидного обмена при ишемической болезни сердца и проблемы. Ключевые слова. Липидный обмен, ишемическая болезнь сердца, научный обзор.
Понять роль биологической мембраны для жизнедеятельности организма и при развитии патологии возможно на основе ее морфо-функциональной организации. В соответствии с принятой в настоящее время моделью С. Сингера и Дж. Никольсена [65] структуру мембран составляет непрерывный бимолекулярный слой липидов, который образуют фракции фосфолипи-дов и свободный холестерин с асимметрично встроен-ныши в него белками. При этом углеводородные цепи
жирных кислот направлены внутрь, а полярные группы обращены к белковому слою. Авторы сравнивают клеточную мембрану с «липидныш морем», в котором белки-айсберги плавают при различном уровне погружения. Белки, чтобы вытолнять свои функции, должны вращаться и двигаться. Липидный бислой асимметричен: нейтральные по заряду фосфотидилхолин (ФХ) и сфингомиелин (СМ) локализуются преимущественно на внешней поверхности, тогда как фосфатидилэта-
ноламин (ФЭ), фосфатидилсерин (ФС) и не содержащий азота фосфатидилинозитол (ФИ) — на внутренней поверхности мембран. Эта неоднородность обеспечивает фосфолипидную асиметрию мембран. Роль фос-фолипидов определяется рядом функциональных показателей: их микровязкость, кристаллическая структура, мембранный потенциал играют существенную роль в реализации ферментов [10,15,16,22,56]. Для нормального функционирования бислоя необходимо жидкокристаллическое состояние с достаточной подвижностью углеводородных цепей фосфолипидов и сохранением асимметрии. Изменение качественного и количественного состава фосфолипидов мембран оказывает влияние на активный транспорт органических веществ и электролитов, что сказывается на жизнедеятельности клеток и организма в целом. Анализируя литературу по мембранологии, неоспоримым является факт, что липиды принимают участие в основных функциях клеточных мембран, и являются неизменным структурным и функциональным элементом любой биологической мембраны [56].
Также неоспоримо, что нет жизненной функции, которая осуществлялась бы не белками, однако белки функционируют при обязательном участии различных липидов, без которых большинство функций реализоваться не могут [5,15,22]. Активность мембранных белков зависит от локальной области бислоя, при этом ли-пиды создают необходимую среду и действуют как ал-лостерические регуляторы, модулирующие активность ферментов. Для ферментативной активности важна химическая структура индивидуальных фосфолипидов и состояние микровязкости липидного бислоя. Так, эффективность аденилащиклазы обеспечивают ФС, ФИ и ФЭ; на активность ферментов синтеза нуклеиновых кислот влияют — СМ, ФЭ и ФХ. Для реконструкции №+-К+-АТФазы важна структура полярных головок фосфо-липидов и микро-вязкость липидного бислоя [45].
Важным структурным элементом клеточных мембран является холестерин. Он существенно влияет на физико-химическое состояние бислоя мембран, способствует его упорядоченности, большей компактности (конденсирующий эффект ХС) [16]. Наличие ХС в мембране определяет стабильность структуры, которая образовалась в ходе эволюции. Увеличение содержания ХС в мембранах резко меняет скорость диффузионных процессов и физико-химические характеристики бислоя [13,39]. В клеточных и субклеточных мембранах ХС распределен неравномерно. Более 90% ХС клетки содержится в плазматической мембране; в мембранах митохондрий его нет. Создается впечатление, что ХС клетки сосредоточен на границе с внешней средой. Различие фосфолипидов и ассоциированного ХС определяет асимметрию клеточной мембраны [37,42,61]. Нарушения асимметрии липидов выявляются в разных клетках при разных условиях. Правильное положение ФС важно для многих физиологических функций, включая распознавание клеток, коагуляцию, апоптоз, слияние клеток [48].
Для нормального функционирования ферментных систем необходимо определенное состояние микровязкости бислоя, которая оценивается большинством авторов соотношением холестерин/фосфолипиды [66]. В то же время показано, что микровязкость — величина интегральная и зависит от ряда характеристик взаимодей-
ствующих между собой мембранных липидов, состав которых и скорость окисленных превращений взаимосвязаны за счет физико-химической системы регуляции [9].
Мембранные липиды выступают посредниками в ответе клетки на действие гормонов [36]. Характер микровязкости играет существенную роль в стимулировании аденилатциклазы рецептором, связавшим гормон, причем, активность фермента прямо пропорциональна величине окисляемости липидов в мембране [102]. Фосфатидилинозиты и сфингомиелины выступают посредниками в реализации внешних воздействий на клетку; фосфолипиды участвуют в метаболических реакциях, протекающих как в самой мембране, так и в клетке в целом [15,21]. Таким образом, клеточная мембрана — это универсальная регуляторная структура, определяющая направленность метаболических процессов, характер межклеточных и межсистемных взаимодействий.
Для изучения структурно-функциональной организации биомембран в норме и при развитии патологических процессов широко пользуются моделью клеток, причем оптимальной физиологической моделью представляется — эритроцит как классический объект мем-бранологии. На эритроците проведены фундаментальные исследования, послужившие основой современных представлений о структуре мембран, что, в известной степени, характеризует пластическую функцию на уровне всего организма [41]. Изменения в мембранах эритроцитов могут развиваться параллельно процессам, происходящим в клетках артериальной стенки. На возможность такого параллелизма указывает общая особенность эндотелия артерий и эритроцитов: высокая концентрация кислорода и низкий метаболический расход [14,30]. С другой стороны, эритроциты и клетки интимы сосудов подвергаются наибольшему контакту с плазменными ЛП, поэтому для этих клеток существует общая направленность в изменении регуляции ХС и функциональных свойств плазматических мембран [11]. Липидный состав эритроцитарной мембраны человека содержит около 42% ХС, 17% ФХ, 15% ФЭ, 13% СМ, 8% ФИ, 1-3% ФС, 3-5% ЛФХ и нейтральных липидов [39]. Оптимумом соотношения холестерин/ фос-фолипиды является 1:2. Снижение содержания ХС приводит к развитию гемолитических процессов, избыток ингибирующе влияет на обмен фосфолипидов и на перегруппировки липидов в мембране [18,39]. Данные о подвижности ХС в эритроцитарной мембране, возможность встраивания в нее дополнительных количеств стероида позволяют предполагать, что ХС эритроцитарной мембраны выполняет в организме двоякую роль: во-первых, это структурный компонент плазматической мембраны, играющий важную роль в функционировании эритроцитов, во-вторых, это транспортная форма свободного ХС, быстро обменивающегося с ЛП плазмы, благодаря чему она может играть роль своеобразного холестеринового буфера [39].
Обмен липидов в эритроците не изолирован, отдельные классы липидов находятся в динамическом равновесии с плазменным пулом. Особенно активно обмениваются жирные кислоты; путем пассивного транспорта эритроциты получают полиеновые жирные кислоты от ЛПВП [33,37]. В обмене постоянно участвуют около 10% клеточных липидов, что обеспечивает состав и асимметрию липидов в бислое [42,61].
Заслуживает интереса обмен ХС между плазмой и мембранами эритроцитов, осуществляемый с помощью ЛП плазмы. Эритроциты получают ХС от ЛПНП при непосредственном контакте, а ЛПВП осуществляют отток стероида из бислоя мембран [21,28,29,37]. Согласно этому уровень ХС в мембранах эритроцитов может определяться процессами поступления и удаления с ЛП плазмы крови. Перегруженность эритроцитарной мембраны ХС может приводить к нарушению функции эритроцитов вследствие изменения физических свойств мембраны и активности ряда мембранных ферментов [34,39]. Перегруженность эритроцитарных мембран ХС может быть и следствием торможения активности энзима ЛХАТ [32]; увеличения микровязкости поверхностного монослоя акцепторов (ЛПВП) [26]; окисленно-сти ЛП плазмы, причем, окисленные ЛПНП увеличивают подачу ХС на эритроциты, а у окисленных ЛПВП снижается ХС-акцепторная функция [1,28,29]. В то же время отмечается, что у здоровых людей уровень ХС в мембранах эритроцитов не зависит от его содержания в плазме [21,38].
Мембрана эритроцита выполняет ряд важнейших функций: барьерную, транспортную, рецепторную, регулирует проницаемость ионов и неэлектролитов, обеспечивает эффективный перенос кислорода и углекислого газа, поддерживает способность клетки к деформации [10]. Выяснение механизмов изменения физико-химических свойств эритроцитарных мембран и роли их в патогенезе атеросклероза является одной из актуальных задач молекулярной кардиологии. Одной из гипотез формирования атеросклеротического процесса в коронарных артериях является «мембранная» гипотеза [57]. На основе представлений о структуре биологических мембран, в частности о конденсирующем влиянии ХС на фосфолипидный бислой ряд авторов полагают, что аналогичные изменения и в мембранах глад-комышечных клеток (ГМК) сосудистой стенки. Они рассматривают эти изменения как первый из биохимических процессов, следствием которого является клеточная пролиферация. Ю.М. Лопухиным и соавт., (1983) сформулирована гипотеза «холестериноза», согласно которой, клеточные мембраны, накапливая ХС, переходят в состояние холестериноза; атеросклероз рассматривается авторами как осложненный холестериноз. Основной интерес исследователей к данной проблеме приходится на 70-80-е годы. Большинство авторов обнаруживало заметное повышение уровня ХС и отношения ХС/ФЛ в эритроцитах у больных ИБС [2,17,21,34,39]. У больных ИБС, у которых не отмечено ангиографически выраженного атеросклероза коронарных артерий и резких изменений уровня ХС в плазме крови, уже выявлялась значительная структурная перестройка в мембранах эритроцитов [17]. Изменения соотношения липидов в мембранах эритроцитов нарастали по мере прогрессирования атеросклеротического процесса [23].
Обнаружено, что у больных ИБС происходят выраженные изменения биоэнергетических процессов синтеза соединений и их утилизации, что сочеталось с нарушением функционирования Na+-K+-АТФазы [2,17,34]. При этом степень изменения активности фермента зависела от типа гиперлипидемии [17]; с увеличением тяжести заболевания молярное соотношение ХС/ФЛ было максимальным и при этом была наимень-
шая активность №+-К+-АТФазы [2]. Увеличение площади мембраны и повышение ее жесткости при обогащении ХС может ухудшать деформируемость и гемо-динамические свойства эритроцитов. Перестройка фос-фолипидного спектра мембран приводит у больных ИБС к изменению текучести липидной фазы бислоя, увеличению объема эритроцитов, снижению их деформируемости и способствует утолщению базальной мембраны сосудистой стенки, замедлению кровотока, повышению агрегации форменных элементов [34,35].
Изменение физических свойств мембран эритроцитов обусловлено не только повышением молярного отношения ХС/ФЛ, но и уменьшением количества поли-еновых жирных кислот у больных ИБС [37]. Изучение жирнокислотного состава эритроцитов используется отдельными авторами как индикатор нарушения ли-пидного обмена [4]. При развитии атеросклероза происходит блокада пассивного транспорта полиеновых жирных кислот от ЛПВП на эритроциты и их клеточный дефицит, что угнетает функционирование специфических ионотранспортных АТФаз [10,37]. Изменение соотношения полиеновых и насыщенных жирных кислот обусловлено перестройкой фосфолипидных составляющих мембран. В период обострения ИБС у больных отмечается увеличение отношения ХС/ФЛ с преобладанием в спектре фосфолипидов нейтральных фракций - СМ и ФХ [20].
При изучении липидных перестроек мембран эритроцитов у больных ИБС встречаются разноречивые данные. Так, И.М. Корочкиным с соавт. (1988) было зарегистрировано незначительное увеличение ХС и дефицит общих фосфолипидов с уменьшением содержания «кислых» фракций - ФЭ при тенденции к повышению «основных» - СМ и ФХ. Об уменьшении в мембранах эритроцитов уровня общих фосфолипидов с дестабилизацией фосфолипидного спектра и обогащением мембран эритроцитов ХС сообщают М.И. Ганкин (1993) и И.П. Смирнова (1999). Также имеются данные об отсутствии изменений в уровне индивидуальных фракций ФЛ и стабильности мембран эритроцитов [11]. Неоднозначность имеющихся данных обусловлена, по-видимому, различиями методов исследования, состава обследуемых групп, популяционными различиями и в некоторых случаях их малочисленностью.
Ряд исследователей выявил активизацию процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в клеточных мембранах при атерогенезе в экспериментальных и клинических исследованиях [14]. ПОЛ в широком смысле определяется как окислительное повреждение полиненасыщенных липидов в биологических системах [59]. Существует гипотеза о свободнорадикальной регуляции агрегационной способности тромбоцитов. Важным компонентом клеточных мембран, входящим в состав фосфолипидов — (ФХ, ФИ, ФЭ), является арахидоно-вая кислота, которой в настоящее время приписывается роль одного из эндогенных физиологических регуляторов мембранной проницаемости, поскольку арахи-доновая кислота находится на пересечении важнейших путей клеточного метаболизма. Ее содержание в мембранах увеличивается при ишемии сердца, мозга, печени, активации тромбоцитов и нейтрофилов. Метаболизм арахидоновой кислоты связан с работой ФИ-сиг-нального каскада [6]. Эти же нарушения клеточного метаболизма по имеющимся литературным сведениям
связаны также с обменом ХС в клеточных мембранах при атерогенезе. Отсюда следует, что накопление ХС в биологических мембранах при сердечно-сосудистой патологии представляется нежелательным и требует соответствующих методов коррекции.
Разработка молекулярно-клеточных основ липопро-теидной теории атеросклероза, выяснение закономерностей метаболизма внутриклеточной регуляции кругооборота ХС открыла новую эпоху в изучении молекулярных механизмов в лечении дислипопротеидемий и привело к созданию нового поколения гиполипиде-мических препаратов, влияющих на нарушенный ли-пидный обмен.
К настоящему времени известно, что воздействуя на нарушенный липидный обмен, можно уменьшить проявления ИБС и отсрочить ее осложнения у больнык с различными типами дислипопротеидемий [37,40]. Ги-полипидемическая терапия приводит к улучшению функции эндотелия, уменьшению числа адгезивных молекул, нормализации свертывающей системы крови и восстановлению подавленного при гиперхолестери-немии образования окиси азота (N0) — потенциального вазодилятатора и ингибитора пролиферации и адгезии клеток. Другой причиной может быть улучшение диффузии кислорода через капиллярную стенку при сниженном уровне ХС и ЛПНП. Длительная гиполи-пидемическая терапия, воздействуя на атеросклероти-ческую бляшку, уменьшает содержание экстрацеллю-лярного ХС липидного ядра бляшки, а так же ХС макрофагов и пенистых клеток. Такая бляшка делается более плоской, что ведет к улучшению динамики и к «упрочению» покрышки бляшки и снижению вероятности образования тромба [21]. В результате гиполипиде-мической терапии снижается смертность от сердечнососудистых заболеваний и показатель общей смертности [43,60].
Применение гиполипидемических препаратов стало возможныш три десятилетия назад. Цель ее — снижения уровня липидов. Возможной она стала, когда появились клофибрат (дериват фиброевой кислоты) и холестерамин (секвестрант желчныгх кислот) [43]. К настоящему времени известно множество препаратов влияющих на липиды крови, среди который выделяются два класса: статины (ингибиторы 3 ГМГ КоА-редук-тазы) и фибраты (производные фиброевой кислоты).
Статины, обладая мощной гиполипидемической активностью, привлекли к себе всеобщее внимание и несомненно являются лучшими для лечения наследственной гиперхолестеринемии [63]. Статины, угнетая синтез ХС в печени, вызывают увеличение продукции рецепторов к ЛПНП [66]. На сегодняшний день известно пять статинов: ловастатин, правастатин, симваста-тин, флувастатин, аторвастатин, которые оказывают сходное влияние на липидный обмен. В многоцентровых исследованиях снижение уровня ХС и ХС ЛПНП при лечении статинами оказывало благоприятное влияние на течение атеросклероза. Снижалась общая смертность, смертность от сердечно-сосудистый заболеваний, частота госпитализаций, как и прогрессирование атеросклероза, происходила регрессия имеющихся ате-росклеротических поражений.
К наиболее крупным многоцентровым, двойныш слепыш, плацебо-контролируемым исследованиям относится EXEL, в котором участвовало 362 клиники
США, быто включено 8245 болыных с умеренной ГХС II а и II b типами. После 48 неделы приема ловастатина отмечалосы снижение в среднем ОХС на 22%, ХС ЛПНП на 34%, ТАГ на 10%, а уровены ХС ЛПВП повысился на 7% [54].
В исследовании FATS с помощыю повторных анги-ографий изучалосы действие ловастатина с колестипо-лом при атеросклеротических окклюзиях в артериях. Установлено, что уровены ХС снизился на 34%, ХС ЛПНП на 46%. При повторном ангиографическом исследовании в 32% случаев у болыных быта обнаружена регрессия стенозов коронарных артерий [62]. В исследовании 4S не толыко показана важная ролы повышенного уровня ХС ЛПВП и способносты симвастатина достоверно улучшаты липидный профилы плазмы (за счет снижения ХС ЛПНП), но и впервые продемонстрирована возможносты улучшаты выживаемость болыных ИБС [63]. Известны и другие исследования, в который показана ролы гиполипидемического воздействия на стабилизацию атеросклеротического процесса и частичного обратного развития атероматоза в венечных и каротидных артериях [52].
Однако в клинической практике чаще встречаются комбинированные гиперлипидемии. Поэтому при сочетании гиперХС с выграженной гипертриглицеридеми-ей фибраты остаются средством выбора [63].
В клинической практике за рубежом широко ис-полызуются фибраты третьего поколения, представителем которого является ципрофибрат, обладающий более выраженным действием на липиды крови по сравнению с другими фибратами [47,49,51].
Фибраты оказывают множественное действие на процессы образования липидов. Они уменышают синтез триглицеридов, включающихся в состав ЛПОНП и увеличивают активность фермента ЛПЛ, который расщепляет ЛПОНП. Эти два эффекта ведут к уменыше-нию содержания в крови ЛПОНП и, соответственно, ТАГ. Поэтому при приеме фибратов наблюдается зна-чителыное снижение уровня ТАГ (50%) за счет ЛПОНП и ЛППП и повышение (до 25%) уровня ЛПВП [46,53,67].
Под влиянием ципрофибрата у болыных с гиперли-пидемиями происходит существенное снижение ТАГ, ОХС, ХС ЛПНП и увеличение ХС ЛПВП. Известно, что ципрофибрат превосходит многие другие фибраты по влиянию на уровены ЛПВП [45,46,49]. Также отмечается, что в кровеносном русле увеличивается синтез час-тиц-ЛПВП. Кроме этого ципрофибрат снижает повышенный уровены атерогенного ЛП (а) [54].
В ряде работ отмечено, что ципрофибрат оказытает влияние не толыко на липидный обмен, но и на систему коагуляции, снижая уровены фибриногена [47,53] и углеводный обмен, повышая толерантность к глюкозе [63].
В резулытате проведенных крупномасштабных пла-цебо-контролируемых исследований по снижению уровня липидов при первичной и вторичной профилактике ИБС было показано, что проводимое лечение характеризуется хорошим профилем эффективности и переносимости ципрофибрата у болыных с разными типами ГПЛ, оказытая мощное действие на все атеро-генные ЛП [51,60]. Но к настоящему времени пока нет убедителыных данных в полызу того, что монотерапия фибратами третьего поколения (безафибрат, фенофиб-рат, ципрофибрат) снижает сердечно — сосудистую за-
болеваемость и смертность, хотя в ряде стран запада запланированы и проводятся клинические испытания фибратов с клиническими и ангиографическими контролями [55].
Ципрофибрат на Российском рынке появился сравнительно недавно и в нашей стране не имеется достаточного опыта в применении данного препарата, поскольку существуют единичные научные исследования, которые подтверждали результаты международных исследований (по механизму действия, эффективности и переносимости). Так, В.А. Сусековым и соавт., (1996-1998), у лиц с гиперлипидемиями через 3 месяца применения препарата выявлено снижение ОХС, ХС ЛПНП, ТАГ и увеличение ХС ЛПВП. В.В. Кухарчук с соавт.(1996) исследовалось влияние ципрофибрата на липидный обмен у больных с первичными ГЛП на протяжении 3 месяцев. Также отмечалось снижение концентраций ОХС, ТАГ, индекса атерогенности и увеличение ХС ЛПВП. Однако через один месяц после отмены препарата наблюдалось возвращение этих показателей к исходным величинам. Следует отметить, что исследуемые группы больных были неоднородны, включали как лиц с первичной, так и вторичной гиперлипидемией.
В настоящее время действие фибратов на липидный и ЛП — обмен сложно и до конца не выяснено [21,63,67]. Предполагается усиление процессов обратного транспорта ХС из периферических клеток в печень, что выражается повышением уровня ХС ЛПВП [47,60,63]. Ципрофибрат эффективнее снижает уровень ЛПНП, чем симвастатин [49] и гемфиброзил [31]. С другой стороны гипохолестеринемический эффект фибратов оказывает угнетающее действие на 3-окси-3-метил-глута-рил-СоА-редуктазу — на фермент, лимитирующий скорость синтеза ХС [53].
Существующий статус quo липидной диагностики — это определение триады показателей (ОХС, ХС ЛПВП, ТАГ) и индекс атерогенности, которые позволяют характеризовать склонность к развитию атеросклероза. Однако, данные показатели носят статистический характер и выработаны при эпидемиологических обследованиях. Количественные статистические предикторы атеросклероза, используемые эпидемиологами в массовых исследованиях не могут механически переносится в клинику для характеристики индивидуального прогноза заболевания, так как индивидуальные предикторы атеросклероза связаны не с количественными, а с качественными сдвигами в системе ЛП [31].
Фундаментальные исследования атеросклероза находятся в новой качественной фазе, когда теоретические разработки стали достаточно полезными для нужд клиники, и было бы значительным упрощением сводить лечение атеросклероза к снижению уровня ХС крови [27,40]. В то же время исследования показывают, что формирование ускоренного липоидоза возможно и на фоне сниженного ОХС плазмы, если гипохолесте-ринемия вызывается снижением концентрации ХС ЛПВП, что приводит к обогащению частиц ЛПВП свободным ХС. Также показано, что на фоне повышенного уровня ХС ЛПВП прогрессирует атеросклероз, если он определяется повышением свободной фракции ХС (дисбаланс в содержании свободного и эстерифициро-ванного ХС ЛПВП) [19]. Автор утверждает, что такие частицы ЛПВП приобретают диаметрально противоположные свойства, уподобляясь атерогенным ЛП, поэтому предлагается видоизменить формулу коэффициента атерогенности введением отношения эфиры холестерина/свободный холестерин (ЭХС/СХ).
Эпидемиологические исследования в России показали, что 60% взрослого населения в настоящее время нуждаются в интенсивной коррекции атерогенных дис-липопротеидемий [7]. Международный опыт показывает, что гиполипидемическая терапия выходит на приоритетный уровень при вторичной профилактике атеросклероза и его осложнений. В этой связи требуется продолжение разработки информативных критериев в оценки состояния липидного обмена у больных ИБС, поскольку положительные терапевтические воздействия гиполипидемических препаратов не могут быть адекватно оценены лишь по количественным сдвигам в уровне ХС и ЛП [27]. Необходимы также критерии и для обоснования применения результатов крупномасштабных международных исследований в повседневной практике.
Дальнейшее развитие указанных соображений мы видим в собственных исследованиях, которые могли бы полнее раскрыть нарушения липидного обмена у больных ИБС. Нам представляется, что для решения поставленных задач необходимо исследование липидного обмена у больных ИБС с учетом пола, функционального класса стенокардии, сопутствующего заболевания (артериальной гипертонии) на организменном, клеточном и молекулярном уровнях, а также выявление изменений в липидном обмене на фоне годичной гиполипи-демической терапии.
THE ROLE OF LIPIDS IN STRUCTURE-FUNCTIONAL ORGANIZATION OF CELLULAR MEMBRANES IN ATHEROGENESIS AND THEIR CORRECTION IN THE PATIENTS WITH
ISCHEMIC HEART DISEASE (message 2)
T.T.Konovalova, I.P. Smirnova (Krasnoyarsk State Medical Academy, Krasnoyarsk Regional Clinical Hospital № 1)
The role of lipids in structure-functional organization of cellular membranes is considered in the scientific review. The change of lipids in the process of atherogenesis is also considered. The problems of correction of lipid metabolism disturbances in ischemic heart disease are under discussion.
ЛИТЕРАТУРА
1. Азизова O.A. Роль окисленных липопротеидов в патогенезе атеросклероза // Эфферентная терапия. — 2000. - № 1. - С.24-31.
2. Активность №+-К+-АТФазы и содержание холестерина в мембранах эритроцитов больных коронарным ате-
росклерозом при различных дислипопротеинемий / Т.И. Торховская, Б.Г., Ходжакулиев, Э.М. Халилов и др. // Вопр. мед. химии. - 1983. - №№ 5. - С.69-73.
3. Алмазов В.А., Шляхто Е.В. Современные подходы к лечению ишемической болезни сердца // Современные подходы к лечению ишемической болезни сердца: Матер. междунар. симпоз. - СПб, 1996. - С.3-11.
4. Алимова Е.К., Аствацатурьян А. Т., Жаров Л.В. Жирные кислоты в норме и при ряде патологических состояний.
- М.: Медицина, 1978. - 278 с.
5. Андреенко Г.Л., Суворова Л.П. Ролы липидов в функци-оналыной активности тромбоцитов //Успехи соврем. биологии. - 1986. - Выт.3 - С.436-448.
6. Арахидоновая кислота обратимо блокирует высокопроницаемые и межклеточные контакты / Д. Хюлызер, Г. Цемпелы, Д. Зур и др. // Биол. мембраны. - 1994. - № 1. - С.50-61.
7. Аронов Д.М. Современное состояние и перспективы профилактики и лечения атеросклероза // Терапевт. арх.
- 1999. - №№ 8. - С.5-9.
8. Бергельсон Л.Д. Мембраны, молекулы, клетки. - М.: Наука, 1982. - 183 с.
9. Бурлакова Е.Б., Хохлов А.П. Влияние мембранотропных веществ на состав, структуру и функционалыную актив-носты мембран синаптического комплекса // Биол. мембраны. - 1984. - Т. 1, №№ 2. - С.117-121.
10. Введение в биомембранологию / Под ред. А. А. Болдырева. - М.: МГУ, 1990. - 208 с.
11. Владимиров Ю.А., Арчаков А.Н. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. - М.: Наука, 1972.
- 252 с.
12. Вихерт A.M. Атеросклероз // Руководство по кардиологии / Под. ред. Е.И. Чазова. - М.: Медицина, 1982. -Т. 1. - С.417-443.
13. Влияние липидов мембран на активносты ферментов / Е.Б. Бурлакова, М.И. Джалябова, В.О. Гвахария и др. // Биоантиокислители в регуляции метаболизма в норме и патологии. - М., 1982. - С.113-140.
14. Воскресенский О.Н. Свободнорадикалыное окисление, антиоксиданты и атеросклероз // Вопр. мед. химии. -1970. - №№ 6. - С.118-123.
15. Геннис Р. Биомембраны: молекулярная структура и функции: Пер с англ.яз. - М.: Мир, 1997. - 614 с.
16. Ивков В.Г., Берестовский Г.Н. Липидныш бислой биологических мембран. - М.: Наука, 1982. - 324 с.
17. Изменение структурный характеристик и активности АТФ в мембранах эритроцитов при ангиографически подтвержденный поражениях коронарный артериях / Л.Г. Артемова, Т.И. Торховская, Б.Г. Ходжакулиев и др. / / Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1984. - J№ 8.
- С.230-233.
18. Изучение микрогетерогенности мембран эритроцитов с помощыю липидспецифических зондов. Влияние холестерина и простагландина EI / Е.М. Маневич, К.М. Лакин, АИ. Арчаков и др. // Биол. мембраны. - 1984.
- J№ 2. - С. 145-151.
19. Камышников В. С. Значение исследования фракционного состава холестерина липопротеидов высокой плотности и дисалыфалипопротеинемий для вышвления ате-рогенныгх нарушений // Клинич. лаб. диагностика. -1994. - J№ 3. - С.19-21.
20. К вопросу о влиянии алиментарного фактора на АТ-Фазную активносты эритроцитов у болыных ишемичес-кой болезныю сердца / М.А Самсонов, Т.А Цагикян, В.А Мещерякова, И.А Фролова // Вопр. питания. -1987. - J№ 3. - С.12-16.
21. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения: Руководство для врачей. -СПб: Питер Ком, 1999. - 512 с.
22. Крепс Е.М. Липиды клеточный мембран. - М.: Наука, 1981. - 339 с.
23. Курашов М.И., Богоявленский В. Ф. Электрический заряд и липиды эритроцитов у болыныгх атеросклерозом // Казан. мед. журн. - 1979. - J№ 6. - С.46-48.
24. Липовецкий Б.М., Константинов В. О. Холестерин кро-
ви и сердце человека. — СПб: Наука, 1993. — 127 с.
25. Мальцева Е.Л., Бурлакова Е.Б. Различие в ответе мембран клеток мозга и печени при действии ин витро ан-тиоксиданта и жирной кислоты (по изменению активности циклаз и вязкости) // Биол. мембраны. — 1986. — № 8. - С.733-738.
26. Нарушение холестерин-акцепторной функции липопротеидов высокой плотности у пациентов с ишемичес-кой болезнью сердца / Н.С. Парфенова, Л.Г. Петрова-Маслакова, АС. Кузнецов и др. // Вопр. мед. химии. — 1988. — №№ 2. — С.42-46.
27. Новое в изучении патогенеза и лечении атеросклероза / Е.И. Чазов, В.Н. Смирнов, В.С. Репин, В.А Ткачук / / Клинич. медицина. — 1991. — №№ 3. — С.7-11.
28. Перекисная модификация липопротеидов низкой плотности приводит к рецептор-независимой аккумуляции холестерина в моноцитах человека / Т.В. Воль-нова, О.М. Панасенко, Н.В. Заречная и др. // Биол. мембраны. — 1990. — №№ 2. — С.141-148.
29. Перекисное окисление липидов — фактор, способствующий накоплению холестерина в клетках при атероге-незе / О.М. Панасенко, Т.В. Вольнова, О.А Азизова, ЮА Владимиров // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1987. — №№ 9. — С.277-280.
30. Постное Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология мембран. — М.: Наука, 1987. — 164 с.
31. Репин В. С., Смирнов В.Н. Фундаментальные науки против атеросклероза. — М., 1989. — 70 с. — (Медицина и здравоохранение. Обзорн. информ. / Союзмед-ин-форм).
32. Симоеьян Э.М., Алимова Е.К. Липидный состав крови, мембран эритроцитов и сыворотки при менингокок-ковой инфекции у детей // Вопр. мед. хим. — 1984. — J№ 2. — С.28-33.
33. Страйер Л. Обмен жирных кислот // Биохимия: Пер. с англ. — Т. 2. — М.: Мир, 1985. — 273 с.
34. Структурно-функциональный анализ мембран эритроцитов с различным содержанием холестерина / Э.М. Халилов, В.С. Ли, ОА. Азизова и др. // Вопр. мед. химии. — 1982. — J№ 1. — С.81-86.
35. Таганович АД., Олецкий Э.И., Кухта В.К. Активность мембрано-связанных ферментов, показателей метаболизма в цитоплазме и некоторые функционально-химические особенности эритроцитов с повышенным содержанием холестерина // Вопр. мед. химии. — 1985.
— J№ 5. — С.75-80.
36. Таракулов Я.Х., Саатов Т. С. Роль липидов в реализации эффектов гормонов // Структура, биосинтез и превращение липидов в организме животного и человека.
— М.: Наука, 1978. — С.14-15.
37. Титов В.Н. Функциональная роль холестерина: различие пулов холестерина в клетке и отдельных классах ли-попротеидов крови // Клинич. лаб. диагностика. — 2000.
— J№ 3. — С.3-10.
38. Уровень холестерина в лимфоцитах периферической крови: взаимосвязь с ИБС у пациентов с различными типами гиперлипидемией / Л.А Болхова, И.В. Фуки, Е.Ю. Соловьева и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1993. — J№ 11. — С.476-479.
39. Холестериноз / Ю.М. Лопухин, А.И. Арчаков, ЮА Владимиров, Э.М Коган. — М.: Медицина, 1983. — 192 с.
40. Чазов Е.И. История изучения атеросклероза: истины, гипотезы, спекуляции // Терапевт. архив. — 1998. — JJ 9. — С.9-16.
41. Черницкий Е.А, Воробей А.В. Структура и функции эрит-роцитарных мембран. — Минск: Наука и техника, 1989.
— 141 с.
42. Arahidonic acid levels in serum phospholipids of patients
with angina pectoris or fatal myocardial infarction / G.Sculadottor, Fh.Hardarson, N.Sigtusson et al. // Acta Med. Scand. - 1985. - Vol. 218. - P.55-58.
43. Baseline characteristics in the cholesterol and recurrent events (CARE) trial of secondary prevention in patients with average serum cholesterol levels /F.M. Sacks, J.L.Roulean, LAVoye et al. // Am. J. Cardiol. - 1995. - Vol. 75. - P.621-623.
44. Chapman M.J., Bruckert E. The atherogenic role of triglycerides and small, dense low-density lipoproteins: impact of ciprofibrate therapy // Atherosclerosis. - 1995. -Vol. 124. Suppl: S. - P.21-28.
45. ChongP.L.-C., Fortes P.A. G, Jameson D.M. Mechanismus of Inhibition of (Na,K)ATPase by Hidrostatic Pressure Studies with Fluorescent Probes // J.Biol.Chem. - 1985. -Vol. 260. - P. 14484-14490.
46. Ciprofibrate treatment with atherogenic lipoprotein phenotype: effect on HDL quality, LDL susceptibility to oxidation and DNA damage / K.Raslova, M.Dobiasova, ANagyova et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1998. - Vol. 54, № 9-10. - P.697-699.
47. Ciprofibrate versus gemfibrosil in treatment of primary hyperlipidaemia /H.C.Knipscheer, J.C.De Valois, B.van den Ende et al. // Atherosclerosis. - 1996. - Vol. 124. - P.S75-81.
48. Closse C., Dachary-Prigent L., Boisseau M.R. Phosphatidylserine-pathway of human erythrocyte adhesion to vascular enlothelium, an in vitro study using a flow-based model: Abstr. 10-th Int. Coupr. Biorheol and 3-rd Int. Conf. Clin. Hemorheol, Pesc. July 18 -22, 1999 // Biorheology. -1999. - Vol. 36, №№ 1-2. - P.21.
49. Comparative efficacy and Safety of micronized Fenofibrate and Simvastatine in patients with primary type II A or II B hyperlipidaemia / M.Farnier, F.Bonnefous, N.Debbas et al. // Arch. Intern. Med. - 1994. - Vol. 154. - P.441-449.
50. Comparative evaluation of the effects of ciprofibrate and fenofibrate on lipids, lipoproteins and apolipoproteins A and B / J.Rouffy, B.Chanu, R.Bakir et al. // Atherosclerosis. -1985. - Vol. 54, №№ 3. - P.273-281.
51. Comparison of the efficacy of simvastatin and standard fibrate therapy in the treatment of primary hypercholesterolemia and combined hyperlipidemia / E. Bruckert, J.L. Gennes, W. Malbecq, F. Baigts // Clin. Cardiol. - 1995. - Vol. 18, №№ 11. - P.621-629.
52. Coronary angiographic changes with lovastatin therapy -The Monitored Atherosclerosis Regression Study (MARS) / D.H. Blankenhorn, S.P. Azen, D.M. Kramsch et al. // Ann. Intern. Med. - 1993. - Vol. 119. - P.969-976.
53. Effect of ciprofibrate on new predictors of ischemic heart disease: fibrinogen and lipoprotein / D.Mikhailidis, K.Spyropoulos, I.Jagroop et al. // XIII Symp. On Drugs affecting lipid metabolism. - Houston, 1995. - P.129.
54. Effective therapeutic measures for reducing lipoprotein (a) in patients with dislipidemia. Lipoprotein (a) reduction with
sustained-release bezafibrate /A. Bimmermann, C. Boerschmann, W. Schwartzkopff et al. // Curr. Ther. Res. — 1991. - Vol. 49. - P.635-643.
55. Goldbourt U., Shlomit Y., Medalie J.H. Isolated low HDL cholesterol as a risk factor for coronary heart disease mortality. A 21-year follow-up of 8000 men // Atherosclerosis, Thrombosis and Vasc. Biol. — 1997. — Vol. 17, № 1. — P. 107-113.
56. Influence of altered phosholipid composition of the membrane alter, layer on red blood cell aggregation: relation to shape changes and glycocalyx structure / A.Othmane, M.Bitbol, P.Snobre, P.Mills // Eur. Biophys J. — 1990. — Vol. 18, №№ 2. — P.93-99.
57. Jackson R.L., Gotto A.M. Hypothesis concerning membrane structure cholesterol and atherosclerosis // Atheroscler. Rev.
— 1976. — Vol. 1. — P. 1-22.
58. Khosla P., Rogers M.P., Cunningham V.J. Hypolipo-proteinaemic effects of ciprofibrate // Biochem. Soc. Trans.
— 1985. — Vol. 16. — P.144.
59. Khajuria A. Lipid peroxidation // Eveiymun's Sci. — 1997.
— Vol. 32, №№ 3. — P.109-113.
60. Manninen V., Elo M. O., Flick M.H. Lipid alteration and decline in the incidence of coronary heart disease in the Helsinki Heart Study // JAMA. — 1988. — Vol. 260. — P.641-651.
61. Phospholipid asymmetry and lipid transport in red cell membrane / AZachowski, G.Morrot, AHerrmann et al. // Stud. Biophys. — 1989. — Vol. 134, №№ 1-2. — P.11-16.
62. Quantitative arteriography in coronary intervention trial: rationale, study desing, and lipid response in the University of Washington Familial Atherosclerosis Treatment Study (FATS) / B.G. Brown, W.A. Adams, J.J.Albers et al. // Pathobiology of the Human Atherosclerotic Plaque / Ed. By S. Glagov, W.P. Newman, S.A. Schaefer. — New York: Springer-Verlag, 1990. — P.535-550.
63. Scandinavian simvastatin survival study croup. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian simvastatin survival study / / Lancet. — 1994. — Vol. 344. — P.1383-1389.
64. Shepherd J. Fibrates and statins in the treatment of hyperlipidaemia: an appraisal of their efficasy and safety// Eur. Heart J.-1995.-Vol.16.-P.5-13.
65. Singer S.J. New concept of biological membrane structure / / Biochem. Soc. Trans. — 1981. — Vol. 9, №№ 2. — P.203-206.
66. Suppression of apolipoprotein B production during treatment of cholesterol storage disease with lovastatin: Implication for regulation of apolipoprotein B synthesis / H.B.Ginsberg, N.ALe, M.P.Short et al. // J. Clin. Invest.
— 1987. — Vol. 80. — P.1692-1697.
67. Zimetbaum P., Frishman W.H., Kahn S. Effect of gemfibrosil and other fibric acid derivatives on blood lipids and lipoproteins // J.Clin.Pharmacol. — 1991. — Vol. 31, №№ 1. — P.25-37.
© ПИНСКИЙ С.Б., БЕЛОБОРОДОВ В.А. -
СПОРНЫЕ ВОПРОСЫ И ПЕРСПЕКТИВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ В ЭНДОКРИННОЙ ХИРУРГИИ: МИНИИНВАЗИВНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В ХИРУРГИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗА (сообщение 3)
С.Б. Пинский, В.А. Белобородое
(Иркутский государственный медицинский университет, ректор — д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра общей
хирургии, зав. — проф. С.Б. Пинский)
Резюме: В работе описаны достижения и перспективы развития современной эндокринной хирургии. Описаны возможности применения малоинвазивных методов при хирургическом лечении доброкачественных образований щитовидной железы.
Ключевые слова. Щитовидная железа, миниинвазивная хирургия, научный обзор
