CC BY
87
УДК 616.728.3
РОЛЬ ЛЕПТИНА В МЕХАНИЗМАХ ОСТЕОАРТРОЗА
© 2014 г. А.А. Плотников
Плотников Андрей Александрович - аспирант, кафедра биохимии и микробиологии, факультет биологических наук, Южный федеральный университет, ул. Б. Садовая, 105/42, г. Ростов-на-Дону, 344006, e-mail: Plotnik0703@ rambler.ru.
Plotnikov Andrey Aleksandrovich - Post-Graduate Student, Department of Biochemistry and Microbiology, Faculty of Biological Science, Southern Federal University, B. Sadovaya St., 105/42, Rostov-on-Don, 344006, Russia, e-mail: Plotnik0703@rambler.ru.
Представлен анализ литературы о роли лептина в механизмах остеоартроза при ожирении. Рассмотрено влияние лептина на воспалительные и дегенеративные процессы при ожирении и остеоартрозе. Доказано, что лептин является ключевым регулятором метаболизма хондроцитов, обеспечивает связь между ожирением и остеоартрозом через воспаление. Показано, что лептин при взаимодействии с другими провоспалительными цитокинами оказывает негативное влияние на суставной хрящ, способствуя синтезу оксида азота в хондроцитах. Приведенные литературные данные подтверждают точку зрения, что снижение массы тела является одним из главных факторов профилактики и контроля за остеоартрозом коленных суставов.
Ключевые слова: остеоартроз, ожирение, лептин, адипокины.
The article presents an analysis of the literature on the role of leptin in obesity mechanisms of osteoarthritis. The effect of leptin on inflammatory and degenerative processes in obesity and osteoarthritis has been discussed. It was proved that leptin is a key regulator of chondrocyte metabolism, which provides a link between obesity and osteoarthritis through inflammation. It was shown that leptin interacts with other proinflammatory cytokines which has adverse effects on the articular cartilage, facilitating the nitric oxide synthesis in chondrocytes. The published data support the view that weight loss is one of the main factors for the prevention and control of osteoarthritis of the knee.
Keywords: osteoarthritis, obesity, leptin, adipokines.
Дегенеративно-дистрофические заболевания коленного сустава обнаруживаются приблизительно у 15^30 % населения, что является постоянно возрастающей медицинской и социальной проблемой. Основные механизмы развития остеоартроза (ОА) (в том числе гонартроза (ГА)) связаны с дисбалансом процессов репарации и деградации матрикса хряща на фоне хронического воспаления в синовиальной оболочке, гиперэкспрессии провоспалительных цитоки-нов, активации свободнорадикального окисления в тканях сустава [1]. При ОА патологический процесс охватывает весь сустав, включая суставной хрящ, субхондральную кость, внутри - периартикулярные мягкие ткани, связки, капсулу, синовиальную оболочку, периартикулярные мышцы [2]. Результат такого поражения - дегенерация суставного хряща с последующим его разволокнением, образованием трещин, ульцирацией, а в конечном итоге - полная потеря хряща [2].
Надо сказать, что избыточный вес и ожирение все более распространены в современном мире и составляют главные факторы риска возникновения ОА. Негативная роль ожирения при ОА доказана, и на сегодняшний день преобладает гипотеза, что повышенная нагрузка на суставные поверхности, связанная с высокой массой тела, приводит к изнашиванию хряща. В коленном суставе связь между ОА и ожирением является наиболее выраженной. Однако ожирение также
связано с ОА мелких суставов рук [3]; предполагается, что метаболические факторы, проявляющие системные эффекты, могут способствовать высокой распространенности ОА среди людей, страдающих ожирением.
Жировая ткань - активный метаболический и эндокринный орган, который продуцирует гормональные и биологически активные вещества и играет ключевую роль в развитии ожирения и других патологий. Ожирение характеризуется повышенным уровнем лептина и других адипокинов, обусловливающих развитие системного воспаления низкой интенсивности, в результате которого повышается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета II типа, воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов [4].
Лептин - полипептид, состоящий из 146 аминокислот, являющийся продуктом ob гена (obesegene). Структура лептина представляет собой полипептидную цепь с молекулярной массой около 16 кДа. Лептин -пептид цитокинового ряда. Продуцируется белой жировой тканью. Адипоциты секретируют лептин в количествах, пропорциональных массе жировой ткани, причем экспрессия лептина более выражена в адипо-цитах подкожной локализации. У женщин секреция лептина примерно в 2 раза выше, чем у мужчин, что, по-видимому, в большой степени обусловлено влиянием половых гормонов на секрецию лептина.
Люди с повышенной массой тела производят аномально большое количество лептина. Его эффекты опосредованы областью гипоталамуса, содержащей рецепторы лептина, которые относятся к классу цито-киновых типа 1. Выделено шесть изоформ лещиновых рецепторов, которые обнаруживаются как в ЦНС, так и на периферии. Причем форма рецептора, содержащая длинный внутриклеточный домен, локализуется преимущественно в гипоталамусе и лишь отчасти в периферических тканях, в том числе и жировой. Только длинная изоформа рецептора (Ob-Rb) способна к передаче лептинового сигнала. Отметим, что к настоящему времени выявлено несколько лептин-сигнальных путей. Основной путь может включать активацию системы JAK-STAT (STAT 1,3 и 5) (Janus Kinases - Signal Transducer and Activator of Transcription). Фосфорилированные STATs активируют или подавляют специфические гены [5].
Лептин может участвовать в модуляции деятельности иммунной системы. Он способствует активации фагоцитарной функции, вызывает синтез эйкозанои-дов и продукцию провоспалительных цитокинов моноцитами и макрофагами путем активации STAT-3 [6] или ядерного фактора NF-kB, активирует ТЫ-клетки и стимулирует продукцию провоспалительных цито-кинов [4] и, таким образом, нарушает адекватный баланс между Thl- и ТЬ2-клетками в сторону Th1-лимфоцитов.
Установлено, что лептин может быть вовлечен в регулирование анаболической активности хондроци-тов при ОА, особенно на ранних стадиях болезни, что связано с усилением синтетической деятельности хондроцитов. Стимулирующий эффект лептина на синтез внеклеточного матрикса (коллагена и протео-гликанов) свидетельствует о непосредственном влиянии лептина на формирование хряща и доказывает новую роль лептина в росте и развитии скелета [7].
Лептин является плейотропным гормоном, так как имеет эффекты, включающие регулирование эндокринной функции, размножение и иммунитет. Он может рассматриваться как провоспалительный цито-кин, принадлежащий к семейству длинноцепочечных спиральных цитокинов, и имеет структурное сходство с пролактином, интерлейкинами (ИЛ-6, ИЛ -12 , ИЛ-15), гранулоцитарным колониестимулирующим фактором. Благодаря своей двойственной природе лептин связывает нейроэндокринную и иммунную системы. Его роль в модуляции иммунного ответа и воспаления в последнее время становится все более очевидной. Увеличение продукции лептина, происходящее во время инфекции и воспаления, наводит на мысль, что он является частью сети цитокинов, которые регулируют воспалительный иммунный ответ. Лептин играет важную роль в воспалительных процессах Т-клеток и, как сообщалось, модулирует активность Т-хелперов в клеточном иммунном ответе. Некоторые исследования показали вовлечение лептина в патогенез аутоиммунных воспалительных заболеваний, таких как экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, диабет I типа, ревматоидный артрит и др.
Совсем недавно была продемонстрирована ключевая роль лептина при ОА: он при взаимодействии с другими провоспалительными цитокинами оказывает негативное влияние на суставной хрящ, способствуя синтезу оксида азота в хондроцитах [8].
Прямое влияние лептина на хондроциты реализуется синергически вместе с интерфероном-у (ИФН-у) и интерлейкином-1р (ИЛ-1Р) путем содействия синтезу оксида азота [8], который индуцирует широкий спектр провоспалительных цитокинов, является про-воспалительным медиатором в хрящах суставов и способствует активации металлопротеиназ и апоптоза хондроцитов.
Выявлен высокий уровень инсулиноподобного фактора роста-1(ИФР-1) и трансформирующего фактора роста-Р (ТФР-Р) в синовиальной жидкости (СЖ) и в хрящах пациентов с ОА, а также на животных моделях ОА [9]. У людей с ОА хондроциты демонстрировали продукцию лептина и факторов роста в зависимости от степени тяжести дегенеративного процесса. Факторы роста играют важную роль в восстановительных процессах в хряще, которые могут возникнуть при ОА [8]. Однако кроме их протекторной роли, они также могут вызвать дегенерацию соединительной ткани. В частности, чрезмерное и длительное воздействие ТФР-Р приводит к развитию повреждения, аналогичного тому, которое наблюдалось у мышей со спонтанным ОА. Ростовые факторы также участвуют в формировании остеофитов, которые являются характерной чертой ОА [9]. Так, ТФР-Р и ИФР-1 обнаружены в остеофитах, а неоднократные инъекции или гиперэкспрессия ТФР-Р в коленных суставах мышей приводит к развитию остеофитов. Таким образом, факторы роста (особенно ТФР-Р) имеют двойственное воздействие на хрящевую ткань.
Наличие ожирения при ОА сопровождается повышением содержания лептина, который увеличивает синтез стимулятора формирования остеофитов -ТФР-Р в суставе [9]. Поскольку лептин индуцирует экспрессию ИФР-1 и ТФР-Р на уровне матричной РНК и белка, показано, что этот адипокин является основным регулятором синтеза факторов роста, и, таким образом, лептин может способствовать развитию патологического процесса, характерного для ОА.
Ожирение характеризуется увеличением размеров (гипертрофия) и числа (гиперплазия) адипоцитов, приводящим к количественным, а возможно, и качественным изменениям продукции цитокинов, способствующим развитию инсулинорезистентности и изменениям системного метаболизма. Инсулинорези-стентность и происходящие при этом изменения ли-полиза и липогенеза, функциональной активности нейроэндокринной системы (например, активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси) на начальных стадиях развития ожирения носят адаптационный характер, в процессе же постоянного нарастания веса они становятся дезадаптивными, патологическими и приводят к развитию осложнений.
Оценка роли лептина в патогенезе ОА путем определения уровня лептина в СЖ и биоптатах хрящей,
полученных из суставов человека во время оперативных вмешательств или при артроскопии, показала чрезмерную экспрессию лептина в хрящах и в остеофитах, в то время как в нормальных хрящах лишь единичные хондроциты производили лептин. Концентрация лептина в СЖ мужчин колебалась в пределах 0,60^17,40 мг/л, а у женщин - 5,38^28,50 и коррелировала с индексом массы тела (ИМТ) [10]. Сильная корреляционная связь между ИМТ и концентрацией леп-тина в СЖ позволяет думать, что этот адипокин с низкой молекулярной массой достигает сустава путем диффузии через синовиальную мембрану. При этом установлено, что средний уровень лептина в СЖ у пациентов с ОА был таким же, как в сыворотке крови.
Таким образом, участие ожирения в патогенезе ОА опорных и неопорных суставов можно объяснить гиперпродукцией лептина и его влиянием на иммунную систему. При этом происходит:
- активация фактора транскрипции № -
- активация моноцитов/макрофагов, что приводит к освобождению провоспалительных цитокинов фактора некроза опухолей а(ФНО а) и ИЛ-6;
- содействие дифференциации ^-наивных ^ клеток в Th1-фенотип;
- стимуляция анаболической активности хондро-цитов;
- стимуляция эндотелиальных клеток и ангиогене-
за;
- усиление синтеза оксида азота;
- стимуляция TФР-P и ИФР-1 и, соответственно, анаболических функций хондроцитов и формирование остеофитов [11].
Лептин негативно воздействует на пролиферацию хондроцитов, вызывает продукцию ИЛ-1Р и экспрессию металлопротеиназ 9 и 13.
Итак, периферические функции лептина как ключевого регулятора метаболизма хондроцитов указывают на то, что он играет важную роль в патофизиологии ОА с помощью механизмов развития воспаления и дегенерации [10]. Учитывая, что механизмы, с помощью которых лептин выступает в роли модулятора воспалительного иммунного ответа, являются достаточно сложными и многие аспекты, касающиеся взаимодействия лептина с воспалением и иммунной системой, остаются невыясненными, эта проблема требует дальнейшего изучения. Эффекты действия лептина в сочетании с механической нагрузкой, которая вызывает активацию механорецепторов на поверхности хондроцитов, возможно, являются серьезными факторами, участвующими в развитии ОА [12].
Поступила в редакцию_
Таким образом, приведенные литературные данные подтверждают точку зрения, что снижение массы тела является одним из главных факторов профилактики и контроля ОА коленных суставов. Поэтому создание программ по снижению массы жира с одновременным нарастанием мышечной массы - основная задача предупреждения развития и/или прогрессиро-вания ОА коленных суставов.
Литература
1. Насонова В.А., Мендель О.И., Денисов Л.Н., Верткин А.Л.,
Алексеева Л.И., Наумов А.В. Остеоартроз и ожирение: клинико-патогенетические взаимосвязи // Профилакт. медицина. 2011. № 1. С. 29-37.
2. Харитонова Т.И. Клинико-функциональная характери-
стика и эффективность лечения синовита при гонартро-зе у женщин с ожирением и нарушениями углеводного обмена: автореф. дис ... канд. мед. наук. Иваново, 2014.
3. Cicuttini F.M., Baker J.R., Spector T.D. The association of
obesity with osteoarthritis of the hand and knee in women: a twin study // J. of Rheumatology. 1996. № 23. Р. 12211226.
4. Lago R., Gomez R., Lago F., Gomez-Reino J., Gualillo O.
Leptin beyond body weight regulation: Current concepts concerning its role in immune function and inflammation // Cellular Immunology. 2008. № 252. Р. 139-145.
5. Presle N., Pottie P., Mainard D., Netter P. Adipokines in
osteoarthritis // Osteoarthritis: a companion to rheumatology. Philadelphia, 2007. Р. 85-103.
6. Zarkesh-Esfahani H., Pockley G., Metcalfe R.A. High-dose
leptin activates human leukocytes via receptor expression on monocytes // J. of Immunology. 2001. № 167. Р. 45934599.
7. Figenschau Y., Knutsen G., Shahazeydi S., Johansen O.,
Sveinbjornsson B. Human articular chondrocytes express functional leptin receptors // Biochemical and Biophysical Research Communications. 2001. № 287. Р. 190-197.
8. Otero M., Lago R., Lago F. Leptin, from fat to inflamma-
tion:old questions and new insights // FEBS Letters. 2005. № 579. Р. 295-301.
9. Scharstuhl A., Glansbeek H.L., van Beuningen H.M. Inhibi-
tion of endogenous TGF-beta during experimental osteoar-thritis prevents osteophyte formation and impairs cartilage repair // J. of Immunology. 2001. № 169. Р. 507-514.
10. Dumond H., Presle N., Terlain B. Evidence for a key
roleofleptin in osteoarthritis // Arthritis & Rheumatism. 2003. № 48. Р. 3118-3129.
11. Приступа Л.Н., Оптах O.I. Роль лептинув патогенезi
остеоартрозу при ожиршш // Украш. ревматол. журн. 2010. № 3. С. 64-67.
12. Gualillo O. Further evidence for leptin involvement in carti-
lage homeostasis // Ostearthritis Cartilage. 2007. № 15. P. 857-860.
30 апреля 2014 г.
