CC BY
36
9. Jones B. A., Hull M. A., Kim H. B. Autologous plant. 2010. Vol. 15. J№ 3. P. 341-345. Available from: intestinal reconstruction surgery for intestinal failure https://doi.org/10.1097/MOT.0b013e328338c2c0 management [Internet] // Curr. Opin. Organ Trans- [Accessed 1st September 2020].
Источник финансирования: авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования.
Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
УДК 616-006.6+615.874.25 ББК 54.5 я73
РОЛЬ КЛИНИЧЕСКОГО ГЕНЕТИКА В ДИАГНОСТИКЕ, ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ПАЦИЕНТОВ ДЕТСКОГО ВОЗРАСТА
Семенова В. В.12, Лисица Т. С.3, Наседкина Т. В. 12
1 ЛРНЦ «Русское поле» ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, г. Москва, Россия
2 ИМБ РАН, г. Москва, Россия
3 ГБУЗ МКНЦ имени А. С. Логинова ДЗМ, г. Москва, Россия Аннотация
Актуальность проблемы обусловлена важнейшей ролью клинического генетика в диагностике опухоль-ассоциированных синдромов у детей и подростков как на этапах интенсивной фазы лечения, так и после ее окончания. Реально только небольшая часть пациентов с онкологическими заболеваниями получает консультацию клинического генетика.
Целью настоящей работы было оценить вклад клинического генетика в диагностику, лечение и профилактику опухолевых заболеваний.
Материалы и методы. За период с 2017 по 2020 г. консультацию клинического генетика получили 300 пациентов детского возраста, перенесших онкологическое заболевание и проходивших реабилитацию в ЛРНЦ «Русское поле». Молекулярное исследование выполняли методами высокопроизводительного секвенирования на платформе NextSeq 500 Illumina и секвенирования по Сэнгеру.
Результаты. В ходе проведения клинического обследования анализируются данные семейного анамнеза, фенотип пациента, данные о характере опухолевого процесса, результаты молекулярной диагностики, выявление онкоассоциированных генов и токсичность противоопухолевой терапии. Авторы приводят собственные клинические наблюдения развития злокачественных новообразований у пациентов с нейрофиброматозом.
Заключение. Представленные результаты клинических наблюдений детей и подростков на этапе реабилитации после окончания противоопухолевой терапии демонстрируют эффективность работы клинического генетика с позиций диагностики опухоль-ассоциированных синдромов и формирование перспектив профилактики развития вторых опухолей.
Ключевые слова: клинический генетик, опухоли, дети и подростки, онкоассоциированные гены, диагностика, профилактика
Контакты: Семенова Вера Владимировна: sulpiridum@yandex.ru; Лисица Татьяна Сергеевна: fuechsin@mail.ru; Наседкина Татьяна Васильевна: tanased06@rambler.ru
THE ROLE OF A CLINICAL GENETICIST IN THE DIAGNOSIS, TREATMENT AND PREVENTION OF CANCER IN PEDIATRIC PATIENTS
Semenova V. V.12, Lisitsa T. S.3, Nasedkina T. V.12
1 RSSC "Russkoye pole" FSBI D. Rogachev NMRC PHOI MOH Russia
2 IMB RAS, Moscow, Russia
3 The Loginov MCSC MHD, Moscow, Russia
Abstract
The urgency of the problem is due to the most important role of a clinical geneticist in the diagnosis of tumor-associated syndromes in children and adolescents, both at the stages of the intensive phase of treatment and after its completion. This is despite the fact that only a small proportion of patients with cancer receive a consultation with a clinical geneticist.
The aim of this work was to evaluate the contribution of a clinical geneticist to the diagnosis, treatment and prevention of tumor diseases.
Materials and methods. During the period from 2017 to 2020, 300 pediatric patients who underwent oncological disease and underwent rehabilitation at the RSSC "Russkoye pole " received a consultation with a clinical geneticist. Molecular analysis was performed by high-throughput sequencing on the NextSeq 500 Illumina platform and Sanger sequencing.
Results. In the course of the clinical examination, the data of the family history, the patient's phe-notype, data on the nature of the tumor process, the results of molecular diagnostics, the identification of onco-associated genes and the toxicity of anticancer therapy are analyzed. The authors present their own clinical observations of the development of malignant neoplasms in patients with neurofibroma-tosis.
Conclusion. The presented results of clinical observations of children and adolescents at the stage of rehabilitation after the end of anticancer therapy demonstrate the effectiveness of the work of a clinical geneticist from the standpoint of diagnosing tumor-associated syndromes and the formation ofprospects for preventing the development of second tumors.
Keywords: clinical geneticist, tumors, children and adolescents, cancer associated genes, diagnostics and prevention
Contacts: Semenova Vera: sulpiridum@yandex.ru; Lisitsa Tatyana: fuechsin@mail.ru; Nasedkina Tatyana: tanased06@rambler.ru
Сведения об авторах:
Семенова Вера Владимировна, врач-генетик, лечебно-реабилитационный научный центр «Русское поле» федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, Российская Федерация, ГСП-7, г. Москва, ул. Саморы Машела, 1; федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт молекулярной биологии им. В. А. Энгельгардта» Российской академии наук, 119991, ГСП-1, г. Москва, ул. Вавилова, 32
SPIN-код: 9014-2847, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9705-1001
Лисица Татьяна Сергеевна, врач-генетик, государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Московский клинический научно-практический центр имени А. С. Логинова» департамента здравоохранения города Москвы, Центр персонализированной медицины, 111123, г. Москва, шоссе Энтузиастов, 86
SPIN-код: 2289-4331, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6212-7627
Наседкина Татьяна Васильевна, доктор биологических наук, главный научный сотрудник, лечебно-реабилитационный научный центр «Русское поле» федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохране-
ния Российской Федерации, отдел изучения поздних токсических эффектов противоопухолевой терапии, 117997, Российская Федерация, ГСП-7, г. Москва, ул. Саморы Машела, 1; ведущий научный сотрудник, федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт молекулярной биологии им. В. А. Энгельгардта» Российской академии наук, лаборатория биологических микрочипов, 119991, ГСП-1, г. Москва, ул. Вавилова, 32
SPIN-код: 3741-8214, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2642-4202
Information about authors:
Vera V. Semenova, geneticist, Clinical Rehabilitation Research Center "Russkoye pole " Federal State Budgetary Institution "Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology" of the Ministry of Health of the Russian Federation, Department of Social Work, 1, Zamora Machela str., GSP-7, Moscow, 117997, Russia; Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences, 32, Vavilova str., Moscow, 119991, Russia
Tatyana S. Lisitsa, geneticist, The LoginovMCSCMHD, 86, Entuziastov highway, Moscow, 111123, Russia
Tatyana V. Nasedkina, MD B.S., chief scientific officer Clinical Rehabilitation Research Center "Russkoye pole" Federal State Budgetary Institution "Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology" of the Ministry of Health of the Russian Federation, Department for the study of late toxic effects of antitumor therapy, 1, Zamora Machela str., GSP-7, Moscow, 117997, Russia; leading researcher, Engelhardt Institute of Molecular Biology, Russian Academy of Sciences, laboratory of biological microchips, 32, Vavilova str., Moscow, 119991, Russia
Для цитирования: Семенова В. В., Лисица Т. С., Наседкина Т. В. Роль клинического генетика в диагностике, лечении и профилактике онкологических заболеваний у пациентов детского возраста // Педиатрический вестник Южного Урала. 2020. № 2. С. 59-69.
DOI: 10.34710/Chel.2020.27.95.007
Актуальность. В настоящее время вклад наследственной предрасположенности в развитие онкологических заболеваний не вызывает сомнения [14, 28]. На долю наследственных опухолевых синдромов приходится 5-10 % случаев рака в общей популяции и около 10 % случаев среди пациентов детского возраста [15, 35]. Для многих из них характерны аутосомно-доминантный тип наследования, манифестация в раннем возрасте, а также развитие первично-множественных опухолей [13, 26]. Выявлено и изучено более 200 генов, терминальные мутации в которых ассоциированы с повышением риска развития опухолевых заболеваний в течение жизни [13]. Основная часть этих генов отвечает за регуляцию клеточного цикла или репарацию ДНК [26]. Все они доступны для тестирования благодаря современным методам молекулярно-генетической диагностики [21, 23]. Генетическая составляющая канцерогенеза все чаще становится основой таргетной терапии опухолевых заболеваний [37, 38]. Несмотря на значительный объем накопленных знаний о молекулярной природе онкологиче-
ских заболеваний и вкладе наследственной предрасположенности в их развитие, лишь небольшая часть детей с онкологическими заболеваниями получает консультацию клинического генетика, из-за чего многие случаи остаются не выявленными.
Цель исследования. Оценить роль клинического генетика в диагностике, лечении и профилактике онкологических заболеваний у пациентов детского возраста.
Материалы и методы. В период с 2017 по 2020 г. консультацию клинического генетика получили 300 пациентов детского возраста, перенесших онкологическое заболевание и проходивших реабилитацию в ЛРНЦ «Русское поле». Молекулярно-генетическое тестирование на наличие герминальных мутаций в онкоассоциированных генах было проведено у 183 пациентов (82 девочки и 101 мальчик, средний возраст 10,6 года). Из них 140 пациентов были с гемобласто-зами (острый лимфобластный лейкоз, лим-фома Ходжкина, неходжкинские лимфомы) и 23 пациента — с другими онкологическими заболеваниями (саркомы костей и мягких
тканей, опухоли центральной нервной системы и периферических нервов, адренокорти-кальный рак). Молекулярное исследование выполняли методами высокопроизводительного секвенирования на платформе NextSeq 500 Illumina и секвенирования по Сэнгеру.
Первичное медико-генетическое консультирование онкологических пациентов детского возраста проводится по следующей схеме: медицинский генетик собирает анамнез жизни пациента, обращая особое внимание на течение беременности у его матери и возраст обоих родителей в момент ее наступления, семейный анамнез, анализирует родословную, проводит осмотр пробанда и, по возможности, его родственников на предмет наличия аномалий развития и других специфических признаков, выясняет информацию о типе онкологического заболевания, наличии первично-множественных опухолей и степени выраженности токсических эффектов противоопухолевой терапии [7, 16, 18].
1) Отягощенный семейный анамнез. Сбор семейного анамнеза является ключевым этапом медико-генетической консультации. О наследственном характере онкологического заболевания может свидетельствовать наличие в семье двух и более случаев опухолевых заболеваний в детском и юношеском возрасте, или одного и более случаев у родственников первой линии (родители, сиблинги) в возрасте до 45 лет, или двух и более случаев у других родственников в возрасте до 45 лет [18]. Необходимо уделять особое внимание семьям, где родители заболевшего ребенка являются кровными родственниками, так как кровное родство повышает вероятность рождения детей с аутосомно-рецессивными заболеваниями. Отягощенный семейный анамнез позволяет отнести пациента и его родственников к группе высокого риска по развитию злокачественных новообразований [7]. Следует учитывать, что отсутствие случаев опухолевых заболеваний в семье не является поводом исключать наследственную природу онкологического заболевания, так как существует вероятность мозаицизма у родителей и возникновения мутаций de novo [7, 18]. Частота возникновения мутаций de novo различна и варьирует в широких пределах. Для синдрома Ли Фраумени (TP53) она со-
ставляет 14 %, для ретинобластомы (RB1) — до 75 % [27, 29].
2) Аномалии развития и другие специфические признаки. У пациентов с онкологическими синдромами опухолевые заболевания могут сочетаться с аномалиями развития различных органов и систем, нарушениями физического и/или умственного развития, особенностями лицевого фенотипа [32]. Нередко встречаются кожные изменения: участки гипо- и гиперпигментации, пятна цвета кофе с молоком, сосудистые аномалии, явления фотосенсибилизации, множественные доброкачественные опухоли [18, 32]. Необходимо обращать внимание на гематологические нарушения (панцитопения, анемия, тромбоцитопения, нейтропения), не связанные с основным заболеванием, а также на наличие иммунодефицитных состояний [18, 32]. Анализ симптомов и клиническая постановка синдромального диагноза производятся при помощи таких международных баз данных, как OMIM, Orphanet и др.
3) Опухоли высокого генетического риска. Информация о типе опухолевого заболевания имеет большое значение при диагностике онкологических синдромов, так как для определенных типов опухолей характерна четкая взаимосвязь с определенными вариантами герминальных мутаций. Так, например, адренокортикальный рак у пациентов детского возраста является высокоспецифичным для синдрома Ли Фраумени. Мутации в гене TP53 у таких пациентов выявляются в 50-80 % случаев [24]. Опухоли коры надпочечников у детей также могут быть ассоциированы с синдромом Бекви-та — Видемана, а у взрослых — с синдромом множественных эндокринных неоплазий (МЭН1), семейным аденоматозным полипо-зом, синдромом Линча и другими наследственными синдромами [10]. Ввиду высокой частоты выявления герминальных мутаций медико-генетическое консультирование с последующим молекулярным тестированием показано всем пациентам с опухолями данной локализации [24]. Онкологические синдромы с высокой частотой выявляются у детей с опухолями «взрослого» типа (рак толстой кишки, рак яичников и т. д.) [18].
Напротив, частота выявления герминаль-
ных мутаций у пациентов с гемобластозами является достаточно низкой и составляет 5-10 % [25]. Тем не менее существует ряд генов, ассоциированных с повышенным риском развития опухолей кроветворной системы. К ним относятся комплекс генов FANC (анемия Фанкони), ТР53 (синдром Ли Фрау-
мени), RUNX1, ANKRD26, GATA2, РАХ5, Е^6, DDX41 и др. Кроме того, риск развития гемобластозов повышен при синдроме Дауна [2]. Таким образом, наличие генетических изменений нельзя исключать только на основании нехарактерного для онкосин-дромов опухолевого заболевания (табл. 1).
Таблица 1. Некоторые онкологические синдромы и характерные для них опухоли
Синдром Ген Тип наследования Типичные опухоли
Синдром Ли Фраумени ТР53 СНЕК2 АД Саркома мягких тканей, рак молочной железы, остеосаркома, лейкоз, опухоли мозга, рак коры надпочечников
Семейный аденоматозный полипоз АРС АД Рак толстой кишки
Наследственный неполипозный рак толстого кишечника (синдром Линча) MLH1 Ы8Н2 MSH6 PMS2 АД Рак толстой кишки, рак эндометрия, рак яичников, рак почки, рак поджелудочной железы, рак желудка и тонкого кишечника, рак гепатобилиарного тракта
Синдром Тюрко MLH1 М8Н2 MSH6 PMS2 АД Рак толстой кишки, базалиома, эпендимома, медуллобластома, глиобластома
Нейрофиброматоз 1-го типа Ж1 АД Нейрофибромы, нейрофибросаркомы, феохромоцитомы, глиома зрительных путей, менингиома
Нейрофиброматоз 2-го типа Ж2 АД Вестибулярная шваннома
DICER1-синдром DICER1 АД Плевропульмональная бластома, эмбриональная рабдомиосаркома, пинеобластома, опухоли яичников из клеток Сертоли — Лейдига, опухоли полового тяжа, опухоль Вильмса
Синдром фон Хиппеля — Ландау VHL АД Гемангиобластома сетчатки и центральной нервной системы, почечно-клеточный рак, феохромоцитома
Синдром множественных эндокринных нео-плазий 1-го типа (МЭН1) MEN1 АД Опухоли щитовидной и паращитовидной желез, опухоли аденогипофиза, опухоли островковых клеток поджелудочной железы
Синдром множественных эндокринных нео-плазий 2-го типа (МЭН2) ШТ АД Медуллярный рак щитовидной железы, феохромоцитома, гиперплазия паращитовидных желез
Атаксия-телеангиэктазия ATM АР Лейкозы, лимфомы
Синдром Блума ВШ АР Лейкозы, рак языка, плоскоклеточный рак кожи, опухоль Вильмса, рак толстой кишки
Синдром Ниймегена NBS1 АР Лимфома, медуллобластома, рабдомиосаркома, глиома
Примечание: АД — аутосомно-доминантный тип наследования, АР — аутосомно-рецессивный тип наследования.
4) Первично-множественные опухоли.
Для наследственных онкологических синдромов характерно развитие первично-множественных опухолей, причем первые опухоли нередко возникают в детском или подростковом возрасте. Так, например, риск развития вторых опухолей в течение жизни при синдроме Ли Фраумени достигает 49 %, при синдроме Линча — 40-50 % [5, 22]. Наличие первично-множественных опухолей у пациента или его близких родственников является достаточным основанием для назначения моле-кулярно-генетического исследования генов онкологической предрасположенности [4].
5) Зависимость токсических эффектов противоопухолевой терапии от генетического статуса пациента. У пациентов, чье заболевание связано с повреждениями генов репарации ДНК или с нарушениями иммунного ответа, стандартные дозы химио- и лучевой терапии могут вызывать серьезные осложнения [18, 38]. Так, например, для пациентов с атаксией-телеангиэктазией характерна выраженная нейротоксичность на фоне применения алкалоидов винкристинового ряда, панцитопения и геморрагический цистит на фоне применения алкилирующих агентов, мукозиты и геморрагические колиты на фоне стандартных доз антрациклинов, повышенная чувствительность к радиотерапии, приводящая к развитию тяжелых побочных эффектов [31, 33, 39].
Плохая переносимость лучевой терапии наблюдается у пациентов с синдромами Ний-мегена и туберозным склерозом [8, 20]. У пациентов с синдромом Горлина — Гольтца могут развиваться множественные кожные опухоли в зоне облучения [11]. Для пациентов с синдромом Ли Фраумени характерен повышенный риск развития радиоиндуциро-ванных опухолей [17].
Для верификации диагноза все пациенты с подозрением на онкологические синдромы проходят молекулярно-генетическое тестирование. Как правило, для молекулярной диагностики данной группы генетических заболеваний используются методики на основе NGS (next generation sequencing): секвенирование таргетных панелей онко-ассоциированных генов, секвенирование клинического экзома, полногеномное секве-
нирование и т. д. [21]. Ввиду наличия ограничений методики в ряде случаев возникает необходимость использования альтернативных методов исследований, таких как MLPA, хромосомный микроматричный анализ, секвенирование по Сэнгеру и др. Так, например, нейрофиброматоз первого типа в 7 % случаев связан с протяженными делециями в гене NF1, которые затруднительно детектировать методами на основе NGS [19].
В случае выявления клинически значимых генетических вариантов поиск аналогичных мутаций производится у кровных родственников пациента (родители, сиблинги). Лица с выявленными патогенными вариантами в генах, ассоциированных с опухолевыми синдромами, помещаются под динамическое наблюдение медицинского генетика, онколога и других врачей-специалистов с целью раннего выявления и своевременного начала лечения злокачественных новообразований. Семьи с выявленными и подтвержденными вариантами в генах онкологической предрасположенности следует информировать о возможности пренатальной диагностики при планировании деторождения [6, 36]. В ряде случаев производится коррекция плана противоопухолевого лечения в соответствии с установленным молекулярно-генети-ческим диагнозом [10, 30, 33].
Результаты исследования и обсуждение. Молекулярно-генетическое тестирование на наличие герминальных мутаций в онкоассоциированных генах было проведено у 183 пациентов. Обнаружены мутации в генах TP53, MSH2, APC, CHEK2, MUTYH, ассоциированные с различными опухолевыми синдромами. Среди 24 детей с опухолями головного мозга в анамнезе у 6 пациентов выявлены мутации в гене NF1 (нейрофи-броматоз 1-го типа). Среди 140 пациентов с опухолями кроветворной системы (острый лимфобластный лейкоз, острый миелоид-ный лейкоз, лимфома Ходжкина, неходжкин-ские лимфомы) у 6 пациентов обнаружены патогенные мутации в генах BLM, CHEK2, MUTYH, NF1 (4,2 %). В качестве примера ниже рассмотрены три клинических случая.
Клинический случай 1. Пациентка А., 11 лет, наблюдалась в ЛРНЦ «Русское поле» с основным диагнозом «острый лимфо-
бластный лейкоз». Особенности фенотипа: множественные пятна цвета кофе с молоком диаметром до 8 см, «веснушки» в паховых и подмышечных областях, нарушение осанки. Семейный анамнез: у отца множествен-
ные пятна цвета кофе с молоком диаметром до 8 см, «веснушки» в паховых и подмышечных областях, две нейрофибромы в области живота, установлен клинический диагноз «нейрофиброматоз 1-го типа» (рис. 1).
Рис. 1. Родословная пациентки А. (НФ1 тип — нейрофиброматоз 1-го типа)
У пробанда произведено молекуляр-но-генетическое исследование на наличие герминальных мутаций в онкоассоцииро-ванных генах методом высокопроизводительного секвенирования. Обнаружен вариант с.1340Т>С, рХеи447Рго неизвестного клинического значения в гене NF1. Для под-
тверждения клинической значимости найденного варианта проведен сегрегационный анализ методом прямого секвенирования по Сэнгеру. У отца пациентки также выявлен вариант с.1340Т>С, рХеи447Рго в гене NF1, что в сочетании с установленным диагнозом может указывать на его патогенность (рис. 2).
370 90
90
А А А С АС ТТСАТА
Пациентке и ее отцу рекомендовано динамическое наблюдение онколога, невролога, ортопеда, кардиолога, офтальмолога с ежегодными профилактическими осмотрами, а также МРТ головного мозга один раз в год с целью раннего выявления характерных для нейрофиброматоза 1-го типа опухолей центральной нервной системы [1]. Семья поставлена в известность об аутосомно-до-минантном характере наследования данного заболевания и 50 % риске передачи потомству, а также о возможности проведения пре-натальной диагностики [12].
Клинический случай 2. Пациент М., 7 лет, проходил реабилитацию в ЛРНЦ «Русское поле» в 2013-2019 гг. В 2013 г. у пациента выявлено объемное образование правой почки, которое было верифицировано как адрено-
кортикальный рак. Семейный анамнез: по онкологическим заболеваниям не отягощен, пробанд имеет двух сибсов 5 и 8 лет с частыми простудными заболеваниями и диагнозом «иммунодефицит неуточненный».
Ввиду высокой специфичности адрено-кортикального рака у детей при синдроме Ли Фраумени пациенту выполнено молеку-лярно-генетическое исследование гена ТР53 на предмет наличия терминальных мутаций. В результате тестирования у пациента обнаружен герминальный вариант c.709A>G, p.Met237Val неизвестного клинического значения, описанный ранее как соматическая мутация при раке молочной железы, толстой кишки, печени. Проведен сегрегационный анализ, аналогичный вариант обнаружен у матери и одного из сибсов (рис. 3).
Рис. 3. Родословная пациента М. (АКР — адренокортнкальный рак)
По причине отсутствия клинических проявлений синдрома Ли Фраумени у матери и брата пациента, являющихся носителями той же мутации, пробанду было проведено высокопроизводительное секвенирование для исключения синдрома МЭН1 (множественная эндокринная неоплазия, мутации в гене MEN1), для которого также характерно наличие опухолей коры надпочечников. По результатам тестирования клинически значимых изменений в гене MEN1 и других онкоассоциированных генах у пробан-да не обнаружено. Таким образом, данный случай соответствует критериям Ли-Фрау-мени-подобного синдрома (Li-Fraumeni-like syndrome): пробанд имеет адренокортикаль-
ный рак в возрасте до 36 лет вне зависимости от семейной истории. Ввиду наличия данных о неполной пенетрантности некоторых вариантов в гене ТР53 вариант c.709A>G, p.Met237Val можно считать причиной заболевания. Пациенту и его родственникам, являющимся носителями аналогичной мутации, даны рекомендации по дальнейшему наблюдению [3, 9, 24, 34].
Клинический случай 3. Пациентка Н., 8 лет, проходила реабилитацию в ЛРНЦ «Русское поле». В возрасте 1 месяца пациентке выставлен диагноз «нейрофи-броматоз». В 2016 г. выявлена опухоль мозжечка, проведено оперативное лечение. Гистологический диагноз — пилоид-
ная астроцитома Grade 1. Семейный анамнез: не отягощен. Особенности фенотипа: на коже туловища, рук и ног определяются множественные пятна цвета кофе с молоком (более 10 штук, до 8 см). С целью установления молекулярной причины развития заболевания пациентке выполнено молеку-лярно-генетическое исследование на наличие мутаций в генах NF1 и NF2 методом
NGS. В результате тестирования выявлена мутация в 12-м экзоне гена NF1 c.1381C>T (p.Arg461Ter) в гетерозиготном состоянии, ранее описанная как патогенная у пациентов с нейрофиброматозом 1-го типа. Проведен сегрегационный анализ. Аналогичных изменений в гене NF1 у родителей пациентки не выявлено, что говорит о возникновении мутации de novo (рис. 4).
Рис. 4. Родословная пациентки Н. (НФ1 тип — нейрофиброматоз 1-го типа)
Пациентке рекомендовано динамическое наблюдение онколога, невролога, ортопеда, кардиолога, офтальмолога с ежегодными профилактическими осмотрами, а также МРТ головного мозга один раз в год с целью раннего выявления характерных для нейрофиброма-тоза 1-го типа опухолей центральной нервной системы [1]. Семья поставлена в известность об аутосомно-доминантном характере наследования данного заболевания и 50 % риске передачи потомству, а также о возможности пренатальной диагностики [12].
Заключение. Выявление лиц с наследственной предрасположенностью к онкологическим заболеваниям способствует ранней диагностике и своевременному лечению злокачественных новообразований за счет формирования групп высокого риска и тщательного диспансерного наблюдения. Своевременная постановка генетического диагноза позволяет снизить частоту и выраженность токсических эффектов противоопухолевой терапии за счет применения персонифицированного подхода в лечении пациентов [39].
Литература
1. Blazo M. A., Lewis R. A., Chintagumpa-la M. M., Frazier M., et al. Outcomes of systematic screening for optic pathway tumors in children with Neurofibromatosis Type 1 // Am. J. Med. Genet. A. 2004. Vol. 127A. № 3. P. 224-229. DOI: 10.1002/ ajmg.a.20650.
2. Bloom M., Maciaszek J. L., Clark M. E., et al. Recent advances in genetic predisposition to pediatric acute lymphoblastic leukemia // Expert Rev. He-matol. 2020. Vol. 13. № 1. P. 55-70. D0I:10.1080/1 7474086.2020.1685866.
3. Chompret A., Brugières L., Ronsin M., et al. P53 germline mutations in childhood cancers
and cancer risk for carrier individuals // Br. J. Cancer. 2000. Vol. 82. № 12. P. 1932-1937. DOI: 10.1054/ bjoc.2000.1167.
4. Cybulski C., Nazarali S., Narod S. A. Multiple primary cancers as a guide to heritability // Int. J. Cancer. 2014. Vol. 135. № 8. P. 1756-1763. D0I:10.1002/ijc.28988.
5. De Jong A. E., Morreau H., Van Puijenbro-ek M., et al. The role of mismatch repair gene defects in the development of adenomas in patients with HNPCC // Gastroenterology. 2004. Vol. 126. № 1. P. 42-48. DOI: 10.1053/j.gastro.2003.10.043.
6. Dommering C. J., Henneman L., van der Hout A. H., et al. Uptake of prenatal diagnostic test-
ing for retinoblastoma compared to other hereditary cancer syndromes in the Netherlands // Fam. Cancer. 2017. Vol. 16. № 2. P. 271-277. DOI: 10.1007/ s10689-016-9943-z.
7. Druker H., Zelley K., McGee R. B., et al. Genetic Counselor Recommendations for Cancer Predisposition Evaluation and Surveillance in the Pediatric Oncology Patient // Clin. Cancer Res. 2017. Vol. 23. № 13. P. e91-e97. DOI: 10.1158/1078-0432. CCR-17-0834.
8. Duchemann B., Wong S., Baruch-Henne-quin V., et al. Hypersensibilité à la radiothérapie chez un patient atteint de la sclérose tubéreuse de Bourneville: réflexions biologiques à partir d'un cas clinique // Cancer Radiother. 2013. Vol. 17. № 1. P. 50-53. DOI: 10.1016/j.canrad. 2012.11.001. [Hypersensitivity to radiation therapy in a patient with tuberous sclerosis: biological considerations about a clinical case. Cancer Radi-other. 2013;17(1):50-53. DOI: 10.1016/j.canrad. 2012.11.001 (French.).]
9. Else T., Rodriguez-Galindo C. 5th International ACC Symposium: Hereditary Predisposition to Childhood ACC and the Associated Molecular Phenotype: 5th International ACC Symposium Session: Not Just for Kids! // Horm. Cancer. 2016. Vol. 7. № 1. P. 36-39. DOI: 10.1007/s12672-015-0 244-z.
10. Else T. Association of adrenocortical carcinoma with familial cancer susceptibility syndromes // Mol. Cell. Endocrinol. 2012. Vol. 351. № 1. P. 6670. DOI: 10.1016/j.mce.2011.12.008.
11. Evans D. G., Birch J. M., Orton C. I. Brain tumours and the occurrence of severe invasive basal cell carcinoma in first-degree relatives with Gorlin syndrome // Br. J. Neurosurg. 1991. Vol. 5. № 6. P. 643-646. DOI: 10.3109/02688699109002890.
12. Ferner R. E., Huson S. M., Thomas N., Moss C., Willshaw H., Evans D. G., et al. Guidelines for the diagnosis and management of individuals with neurofibromatosis 1 // J. Med. Genet. 2007. Vol. 44. № 2. P. 81-88. DOI: 10.1136/ jmg.2006.045906.
13. Frank T. S. Hereditary cancer syndromes // Arch. Pathol. Lab. Med. 2001. Vol. 125. № 1. P. 8590. DOI: 10.1043/0003-9985(2001)125<0085:HC S>2.0.CO;2.
14. Futreal P. A., Coin L., Marshall M., Down T., Hubbard T., Wooster R., et al. A census of human cancer genes // Nat. Rev. Cancer. 2004. Vol. 4. № 3. P. 177-183. DOI: 10.1038/nrc1299.
15. Garber J. E., Offit K. Hereditary cancer predisposition syndromes // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. № 2. P. 276-292. DOI: 10.1200/jc0.2005.10.042.
16. Hampel H., Bennett R. L., Buchanan A., et al. Guideline Development Group, American College of Medical Genetics and Genomics Professional Practice and Guidelines Committee and National Society of Genetic Counselors Practice Guidelines Committee. A practice guideline from the American College of Medical Genetics and Genomics and the National Society of Genetic Counselors: referral indications for cancer predisposition assessment // Genet. Med. 2015. Vol. 17. № 1. P. 70-87. DOI: 10.1038/gim.2014.147.
17. Heymann S., Delaloge S., Rahal A. Radio-induced malignancies after breast cancer postoperative radiotherapy in patients with Li-Fraumeni syndrome // Radiat. Oncol. 2010. № 5. P. 104. DOI: 10.1186/1748-717X-5-104.
18. Jongmans M. C., Loeffen J. L., Waanders E. Recognition of genetic predisposition in pediatric cancer patients: An easy-to-use selection tool // Eur. J. Med. Genet. 2016. Vol. 59. № 3. P. 116-125. DOI: 10.1016/j.ejmg.2016.01.008.
19. Laczmanska I., Szczepaniak M., Jakubi-ak A., Stembalska A. Exonic deletions in the NF1 gene in patients with neurofibromatosis type I from the lower Silesian region of Poland // Adv. Clin. Exp. Med. 2014. Vol. 23. № 4. P. 517-521. DOI: 10.17219/acem/37216.
20. Lo Muzio L. Nevoid basal cell carcinoma syndrome (Gorlin syndrome) // Orphanet J. Rare Dis. 2008. Vol. 3. P. 32. DOI: 10.1186/1750-117 2-3-32.
21. Maese L., Schiffman J. D. The evidence for expanded genetic testing for pediatric patients with cancer // Future Oncol. 2018. Vol. 14. № 3. P. 187-190. DOI: 10.2217/fon-2017-0467.
22. Mai P. L., Best A. F., Peters J. A., et al. Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the National Cancer Institute Li-Frau-meni syndrome cohort // Cancer. 2016. Vol. 122. № 23. P. 3673-3681. DOI: 10.1002/cncr.30248.
23. Nasedkina T. V., Fedorova O. E., Glo-tov A. S., et al. Rapid genotyping of common deficient thiopurine S-methyltransferase alleles using the DNA-microchip technique // Eur. J. Hum. Genet. 2006. Vol. 14. № 9. P. 991-998. DOI: 10.1038/ sj.ejhg.5201647.
24. Petr E. J., Else T. Adrenocortical carcinoma (ACC): When and why should we consider germline
testing? // Presse Med. 2018. Vol. 47. № 7-8 (Pt 2). P. e119-e125. DOI: 10.1016/j.lpm.2018.07.004.
25. Porter C. C. Germ line mutations associated with leukemias // Hematology Am. Soc. Hema-tol. Educ. Program. 2016. № 1. P. 302-308. DOI: 10.1182/asheducation-2016.1.302.
26. Rahman N. Realizing the promise of cancer predisposition genes // Nature. 2014. Vol. 505. № 7483. P. 302-308. DOI: 10.1038/nature12981.
27. Renaux-Petel M., Charbonnier F., Théry J. C., et al. Contribution of de novo and mosaic TP53 mutations to Li-Fraumeni syndrome // J. Med. Genet. 2018. Vol. 55. № 3. P. 173-180. DOI: 10.1136/ jmedgenet-2017-104976.
28. Ripperger T., Bielack S. S., Borkhardt A., et al. Childhood cancer predisposition syndromes-A concise review and recommendations by the Cancer Predisposition Working Group of the Society for Pediatric Oncology and Hematology // Am. J. Med. Genet. A. 2017. Vol. 173. № 4. P. 1017-1037. DOI: 10.1002/ajmg.a.38142.
29. Rodriguez-Galindo C., Orbach D. B., Van der Veen D. Retinoblastoma // Pediatr. Clin. North Am. 2015. Vol. 62. № 1. P. 201-223. DOI: 10.1016/j. pcl.2014.09.014.
30. Samochatova E., Myakova N., Shelekho-va L., et al. Preliminary results of treatment of pediatric advance-staged mature B-cell NHL // Pediatr. Blood Cancer. 2006. Vol. 46. № 7. P. 854-855.
31. Sandoval C., Swift M. Treatment of lymphoid malignancies in patients with ataxia-telangiectasia // Med. Pediatr. Oncol. 1998. Vol. 31. № 6. P. 491-497. DOI: 10.1002/(sici)1096-911x(199812)31:6<491::ai d-mpo5>3.0.co;2-b.
32. Scollon S., Anglin A. K., Thomas M., et al. Comprehensive Review of Pediatric Tumors and Associated Cancer Predisposition Syndromes // J. Genet. Couns. 2017. Vol. 26. № 3. P. 387-434. DOI: 10.1007/s10897-017-0077-8.
33. Toledano S. R., Lange B. J. Ataxia-telangiectasia and acute lymphoblastic leukemia // Cancer. 1980. Vol. 45. № 7. P. 1675-1678. DOI: 10.10 02/1097-0142(19800401)45:7<1675::aid-cncr 2820450725>3.0.co;2-d.
34. Wasserman J. D., Novokmet A., Eichler-Jons-son C., Ribeiro R. C., Rodriguez-Galindo C., Zam-
betti G. P., et al. Prevalence and functional consequence of TP53 mutations in pediatric adrenocortical carcinoma: a children's oncology group study // J. Clin. Oncol. 2015. Vol. 33. № 6. P. 602-609. DOI: 10.1200/Jc0.2013.52.6863.
35. Zhang J., Walsh M. F., Wu G., et al. Germline Mutations in Predisposition Genes in Pediatric Cancer // N. Engl. J. Med. 2015. Vol. 373. № 24. P. 2336-2346. DOI: 10.1056/NEJMoa1508054.
36. Zhukovskaya E., Rumyantsev A., Kasatkin V., et al. Rendering of rehabilitation help to the Russian children with oncohematological disorders // Pediatr. Blood Cancer. 2017. Vol. 64. № S3. P. S142.
37. Жуковская Е. В., Бондаренко В. П., Спи-чак И. И., Сидоренко Л. В. Таргетная терапия у пациентов с нейрофиброматозом (обзор литературы) // В мире научных открытий. 2017. Т. 9. № 4. С. 205-218.
[Zhukovskaya EV, Bondarenko VP, Spichak II, Sidorenko LV. Targeted therapy in patients with neurofibromatosis (literature review). V mire nauch-nykh otkrytiy / In the world of scientific discoveries. 2017;9(4):205-218. (In Russ.).]
38. Румянцев А. Г. Перспективы таргетной терапии острого лейкоза у детей // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2017. Т. 16. № 2. С. 62-74.
[Rumyantsev AG. Prospects for targeted therapy of acute leukemia in children. Voprosy gematologii/ onkologii i immunopatologii v pediatrii / Problems of hematology/oncology and immunopathology in pediatrics. 2017;16(2):62-74. (In Russ.).]
39. Сидоренко Л. В., Бронин Г. О., Брынза Е. В., и др. Организационные аспекты восстановительного лечения у пациентов с онкологическими, гематологическими заболеваниями по опыту работы лечебно-реабилитационного научного центра «Русское поле» // Педиатрический вестник Южного Урала. 2015. № 1. С. 21-23.
[Sidorenko LV, Bronin GO, Brynza EV, et al. Organizational aspects of rehabilitation treatment in patients with cancer, hematological diseases. Experience Treatment And Rehabilitation Research Center "Russian Field". Pediatricheskiy vestnik Yu-zhnogo Urala / Pediatric Bulletin of the South Ural. 2015;(1):21-23. (In Russ.).]
Источник финансирования: авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования.
Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
