CC BY
27REVIEWS
Научный обзор
https://doi.org/10.36233/0372-9311-270
Роль кишечной микробиоты в регуляции иммунных реакций в иммунной системе кишечника в условиях стресса и при модуляции её состава путём введения антибиотиков и пробиотиков
Топол И.А.Н, Полякова И.С., Елыкова А.В.
Белгородский государственный национальный исследовательский университет, Белгород, Россия
Аннотация
Интенсивное изучение в течение последних двух десятилетий микробной экосистемы желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) организма хозяина привело к тому, что кишечный микробиом был признан фундаментальным «игроком», который несет огромную иммунную нагрузку и отвечает как за течение физиологических процессов, так и за развитие патологических состояний человека и животных. Огромное количество бактерий, обитающих в ЖКТ человека, рассматривается как «функционирующий в диалоге орган» в формировании иммунологической толерантности, регуляции нормальной функциональной активности иммунной системы и поддержании гомеостаза слизистой оболочки кишечника. Нарушение взаимодействия между этими физиологическими системами тесно связано с патогенезом различных иммуноопосредованных заболеваний. В свою очередь, всё чаще хронический социальный стресс, наряду с приёмом антибиотиков, пре- и пробиотиков, признаётся одним из ведущих факторов, модулирующих состав микроорганизмов, обитающих в ЖКТ. Настоящий обзор посвящён изучению роли кишечного микробиома в регуляции иммунных реакций кишечно-ассоциированной лимфоидной ткани в условиях стресса и при модуляции её состава путём введения антибиотиков и пробиотиков.
Ключевые слова: обзор, хронический стресс, кишечная микробиота, антибиотики, пробиотики
Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Для цитирования: Топол И.А., Полякова И.С., Елыкова А.В. Роль кишечной микробиоты в регуляции иммунных реакций в иммунной системе кишечника в условиях стресса и при модуляции её состава путём введения антибиотиков и пробиотиков. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2022;99(6):722-733. 00!: https://doi.org/10.36233/0372-9311-270
Original article
https://doi.org/10.36233/0372-9311-270
Role of intestinal microbiota in regulation of immune reactions of gut-associated lymphoid tissue under stress and following the modulation of its composition by antibiotics and probiotics administration
Inna A. TopoP, Irina S. Polyakova, Anna V. Elykova
Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia
Abstract
Over the past two decades, active study of the microbial ecosystem of the host organism gastrointestinal tract has led to the recognition of gut microbiome as a "key player" that carries a significant immune pressure and is
© Коллектив авторов, 2022
ОБЗОРЫ
responsible both for the course of physiological processes and for the development of pathological conditions in humans and animals. A vast number of bacteria living in the human gastrointestinal tract are considered as an "organ functioning in dialogue" in formation of immunological tolerance, the regulation of normal functional activity of the immune system and maintaining the intestinal mucosa homeostasis. However, disturbances in interaction between these physiological systems is closely related to the pathogenesis of different immunemediated diseases. In turn, in a large number of works chronic social stress, along with the use of antibiotics, pre- and probiotics, is recognized as one of the leading factors modulating in the microbiota of the gastrointestinal tract. This review focuses on the role of the gut microbiome in the regulation of immune responses of GALT under stress and modulation of its composition by antibiotics and probiotics administration.
Keywords: review, chronic stress, gut microbiota, antibiotics, probiotics
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Conflict of interest. The authors declare no apparent or potential conflicts of interest related to the publication of this article.
For citation: Topol I.A., Polyakova I.S., Elykova A.V. Role of intestinal microbiota in regulation of immune reactions of gut-associated lymphoid tissue under stress and following the modulation of its composition by antibiotics and probiotics administration. Journal of microbiology, epidemiology and immunobiology = Zhurnal mikrobiologii, èpidemiologii i immunobiologii. 2022;99(6):722-733. DOI : https://doi.org/10.36233/0372-9311-270
Актуальность темы
Согласно современным данным, микробиом кишечника представляет собой крупную симбио-тическую экосистему, так называемый «микробный орган», который характеризуется генетической разнородностью и сложными скоординированными взаимоотношениями. Факторы, которые определяют структуру микробных сообществ в кишечнике, ещё мало изучены. Однако известно, что внутренние факторы (генетика организма хозяина и активность иммунной системы) и внешние факторы (антибиотики, пробиотики и рацион питания хозяина) играют важную роль в формировании структуры и функции этого микробного сообщества [1, 2]. За последнее десятилетие становится всё более очевидным тот факт, что кишечная микробиота имеет огромное значение в поддержании гомеостаза кишечника, регуляции нормальной функциональной активности иммунной системы слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) организма хозяина. Нарушение взаимодействия между этими физиологическими системами связано с патогенезом иммуноопосредованных заболеваний: пищевой аллергии, воспалительных заболеваний кишечника, аутоиммунных и метаболических расстройств и др., и это в очередной раз подчёркивает важность изучения функции микробиоты при таких заболеваниях.
Неотъемлемой частью современной жизни является социальный стресс. Даже в условиях мирного времени около 80% населения живёт в условиях хронического социального стресса (ХСС) высокого и среднего уровня [3]. Несмотря на то что стресс — это важный физиологический адаптационный механизм, связанный с возможностью организма скорректировать свой гомеостаз и, таким образом, минимизировать потенциальное воздействие угрозы, ХСС способен не только вызвать значительные нарушения в нейроэндокринной системе и приводить к психосоматическим проявлениям, таким как тре-
вога, депрессия, но и служить причиной изменений в функционировании врождённого и адаптивного иммунитета. Стресс-индуцированная иммунная дизрегуляция является триггером развития многих патологических состояний, включая аутоиммунные заболевания [4], воспалительные заболевания кишечника, например болезнь Крона и язвенный колит [5-7], инфекции [5] и опухоли [1, 8]. Кроме того, ХСС всё чаще признаётся одним из ведущих факторов, модулирующих состав микроорганизмов, обитающих в ЖКТ. В ряде исследований показано, что и сам ХСС, и применение антибиотиков на фоне ХСС резко изменяют состав кишечной микробиоты у людей и лабораторных животных [6, 7]. В свою очередь, кишечная микробиота является важным звеном в развитии патологического процесса при стрессе, тем самым выступая в качестве важного медиатора здоровья организма хозяина. Так, нарушения микробиоты кишечника были зарегистрированы у приматов с хроническим стрессом [9] и на моделях грызунов [10-13].
Цель настоящего обзора состоит в обобщении фактических данных о роли кишечной микробио-ты в регуляции иммунных реакций кишечно-ас-социированной лимфоидной ткани (gut-associated lymphoid tissue — GALT) в условиях стресса и при модуляции её состава путём введения антибиотиков и пробиотиков. Работа выполнена на основе анализа публикаций, размещённых в электронных базах данных PubMed, Web of Science, Scopus. Глубина поиска составила 18 лет (2003-2021 гг.). Поиск публикаций проводился по следующим ключевым словам: «обзор», «хронический стресс», «кишечная микробиота», «антибиотики», «пробиотики», «иммунитет».
Основная часть
Самая большая коллекция лимфоидной ткани в организме — GALT — обеспечивает динамический
REVIEWS
иммунологический барьер по всему ЖКТ. Изменения в функциональной активности иммунных клеток, эпителиальных клеток, секреции антимикробных пептидов и других интегральных медиаторов в пределах этого иммунологического барьера могут напрямую изменять состав и функции кишечной микробиоты [14-16].
Морфологически в GALT выделяют индуктивную (где происходит стимуляция антигенами «наивных» лимфоцитов) и эффекторную зоны (иммунный ответ, продукция секреторного иммуноглобулина А), образованные диффузно расположенными или организованными лимфоидными образованиями, часть из которых к тому же являются видоспецифичными. К первым образованиям относят интраэпителиальные лимфоциты и лимфоциты в собственной пластинке слизистой оболочки, ко вторым — компактно размещённые скопления лимфоцитов в виде сгруппированных лимфоид-ных узелков (пейеровы бляшки), изолированных лимфоидных узелков и заполненных лимфоцитами ворсинок. Пейеровы бляшки располагаются в тонком кишечнике, главным образом в стенках подвздошной кишки в собственной пластинке слизистой и в её подслизистой основе [17]. Они являются лимфоэпителиальными образованиями с участием специализированного фолликуло-ассоциирован-ного эпителия с М-клетками [17]. Важными функциональными зонами пейеровых бляшек являются субэпителиальная зона (купол), где происходят непосредственная индукция иммунного ответа, про-цессинг антигенов, праймирование антиген-специфических Т- и В-лимфоцитов [17], и лимфатические фолликулы с герминативными центрами, в которых осуществляются соматические гипермутации и рекомбинации. Данные процессы обеспечивают переключение синтеза антител разных классов и созревание активированных В-лимфоцитов (рисунок).
В свою очередь, микробная экосистема ЖКТ представляет собой иммунологически сложный и метаболически активный орган [18-21]. Выступая в качестве ключевого фактора влияния на GALT, кишечный микробиом, по разным оценкам, содержащий более 1014 бактериальных клеток как ком-менсальной, так и патогенной микрофлоры [14, 18], несёт огромную иммунную нагрузку на ЖКТ и рассматривается как «функционирующий в диалоге орган» в формировании иммунологической толерантности и поддержании гомеостаза слизистой оболочки кишечника, особенно в условиях ХСС.
Врождённая иммунная система реагирует на повреждение клеток или патогенную транслокацию через паттерн-распознающие рецепторы, включающие трансмембранные Toll-подобные рецепторы (TLR), которые сканируют внешнюю среду кишечного просвета, внутриклеточные Nod-подобные рецепторы, «охраняющие» цитоплазматическое
пространство [22-25], и RIG-подобные рецепторы, имеющие решающее значение для адекватного противовирусного ответа и распознавания различных вирусов [24]. Эти паттерн-распознающие рецепторы способны специфически распознавать и связывать различные микробные макромолекулярные ли-ганды, так называемые патоген-ассоциированные молекулярные паттерны, и запрограммированы для обнаружения структур, высвобождаемых повреждёнными клетками. В свою очередь, микробы также могут распознавать иммунные регуляторы, такие как хемокины, провоспалительные и противовоспалительные цитокины, через паттерн-распознающие рецепторы, и эти регуляторы играют важную роль в аутоиммунном и адаптивном иммунитете [25]. Все классы паттерн-распознающих рецепторов широко экспрессируются клетками GALT и играют ключевую роль в развитии воспаления и инициации адаптивного звена иммунной системы.
Наиболее полно охарактеризовано взаимодействие рецепторного комплекса TLR2 и TLR4 с па-тоген-ассоциированными молекулярными паттернами [25-27]. TLR2 функционально связаны с ци-топлазматической мембраной клетки и распознают патоген-ассоциированные молекулярные паттерны бактерий, грибов, вирусов и паразитов, которые имеют в своём составе липопротеиды, липотейхо-евые кислоты, пептидогликан, липоарабиноманан, зимозан, хитин, гемагглютинины, порины, гликои-нозитол-фосфолипиды [26, 27]. TLR4 является первичным клеточным сенсором бактериального липо-полисахарида и ключевым медиатором адаптивного иммунного ответа на грамотрицательные бактерии [28-30]. Связывание лигандов с TLR2 и TLR4 инициирует каскад сигналов через ряд адаптерных молекул, прежде всего Myd88 (myeloid differentiation factor 88), а также активирует транскрипционные факторы: нуклеарный фактор кВ и интерферон-чувствительный фактор-3, инфламмасому NLRP3, регулирующие экспрессию провоспалительные цитокины — интерлейкин (ИЛ)-ф, ИЛ-6, ИЛ-18, фактор некроза опухоли (ФНО)-а и интерферонов (ИФН) [25, 29, 31]. TLR активно экспрессируются Т- и В-лимфоцитами [26], а изменения уровня их экспрессии в GALT в условиях стресса может напрямую влиять на дифференцировку Т- и В-лимфо-цитов [29-31].
Развитие и функциональное состояние GALT зависит от состава кишечной микробиоты. Так, у гнотобиотических (GF, Germ-Free) животных нарушается морфогенез и наблюдаются значительные дефекты как врождённого, так и адаптивного звеньев иммунной системы, т.е. кишечная микро-биота формирует GALT и регулирует дифференци-ровку отдельных субпопуляций Т-клеток: Т-хелпе-ров (Th)-1, Th2, Th17, Т-регуляторных (Treg) [21]. Колонизация GF-мышей смесью комменсальной
ОБЗОРЫ
«л,
Т-клетки T-cells
¡, о es
Антигены
Antigens • •
Просвет кишечника | Intestinal lumen
Антигены
Antigens • •
Фолликул-ассоциированный эпителий / Follicle-associated epitheIium
Т-зона T cell
/
Изолированный лимфоидный узел Isolated lymph node
кровоток Systemic circulation
cf Эфферентный лимфоток Efferent lymphatic
Общий план-схема строения иммунной системы кишечника (GALT).
Schematic representation of the gut-associated lymphoid tissue (GALT).
Источник | Source: Zgair A., Chi Man Wong J., Gershkovich P. Targeting Immunomodulatory Agents to the Gut-Associated Lymphoid Tissue // Neuro-Immuno-Gastroenterology. Cham; 2016. Р 237-261. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-319-28609-9_14
микробиоты запускает генерацию Treg-клеток и ингибирует ТЫ7-огосредованные иммунные ответы [21], и этот факт позволяет предположить, что микробиота играет жизненно важную роль в индукции Treg-клеток в кишечнике. В работах I. Ivanov и соавт. показано, что сегментарные нитевидные бактерии индуцируют в GALT ИЛ-23-опосредо-ванную дифференцировку провоспалительных Th17- и Thl-клеток, а некоторые представители рода Clostridium (кластеры IV и XIVa) и полисахарид A Bacteroides fragilis стимулируют образование Treg-клеток и продукцию супрессорного цитокина ИЛ-10, который, в свою очередь, подавляет продукцию провоспалительных цитокинов
(ИЛ-17, ИЛ-23 и ФНО-а) [32]. Кроме того, моноколонизация GF-мышей B. fragilis модулировала патогенный/регуляторный Т-клеточный баланс и, следовательно, защищала хозяина от индуцированного Helicobacter hepaticus воспаления кишечника. Микробиота кишечника также влияет на активацию и дифференцировку В-клеток. Эти процессы запускаются активацией ряда рецепторов, таких как рецептор В-клеток, CD40, TLR, NOD-подобных рецепторов, рецепторов цитокинов (например, ИЛ-21R) и/или рецепторов фактора активации В-клеток и индуцирующего пролиферацию лиганда (APRIL). C. Buchta и соавт. показано, что В-клетки экспрес-сируют TLR1, 2, 4, 6, 7 и 9 и активация этих TLR
REVIEWS
увеличивает выживаемость В-клеток, презентацию антигена и выработку антител [33]. Интересно, что кишечная микробиота также увеличивает количество регуляторных В-клеток (Breg), обладающих противовоспалительными эффектами. Колонизация кишечной микробиоты индуцирует выработку ИЛ-lß и ИЛ-6 дендритными клетками и эпителиальными клетками кишечника и, таким образом, способствует дифференцировке наивных B-клеток в Breg в брыжеечных лимфатических узлах [19]. Breg, в свою очередь, продуцируют ИЛ-10 для подавления провоспалительных субпопуляций Т-кле-ток. Таким образом, микробиота, помимо продукции антител, может оказывать различное влияние на В-клетки.
Биологическая важность изменений микро-биоты, вызванных стрессом, недостаточно изучена. Тем не менее в ряде исследований показано, что повышение реактивности иммунной системы, вызванное социальным стрессом, зависит от микро-биоты. M. Bailey и соавт. обнаружили, что ХСС значительно увеличивает уровни ИЛ-6 и моноцитарно-го хемоаттрактантного белка-1 в крови и повышает реактивность макрофагов селезёнки на микробную стимуляцию, а также наблюдали тенденцию к снижению уровня Lactobacillus spp. и Bacteroides spp. в кишечнике [28]. Однако эти эффекты не проявлялись у GF-мышей или мышей, экспериментально получавших антибиотики для уменьшения микро-биоты в кишечнике [1, 28]. Индуцированное ХСС увеличение бактерицидной активности макрофагов не происходило у IL-1R1- /--мышей [1, 2, 28]. Таким образом, изменения состава микрофлоры в условиях стресса способны как вызвать развитие воспалительных заболеваний, так и предупреждать их развитие.
Кроме этого, ХСС активирует врождённую иммунную систему [27, 34-36], стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-6^ТАТ3 и ФНО-а [37] и вызывает бактериальную транслокацию в GALT [27, 36]. Одним из возможных механизмов такого стимулирующего воздействия ХСС может быть активация адреналин/норадреналиновой (AI-3) системы, которая получила название «Quorum Sensing» (QS), что можно перевести как «чувство кворума» [38-40]. AI-3-активность была обнаружена у многих представителей интестинальной ми-кробиоты — как у комменсальной (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae) [38, 40], так и у патогенной (E. coli O26: H11, Shigella sp., Salmonella sp.), что свидетельствует о вероятном участии этого медиатора в межвидовом «общении». Самым интригующим открытием стало обнаружение агонистических взаимодействий AI-3 QS-систе-мы с адреналином и норадреналином человека [40, 41]. Данный факт позволяет предположить наличие у бактерий довольно специфических механизмов рецепции сигнальной информации организма хо-
зяина. Возможно, катехоламины, которые синтезируются в условиях ХСС, выступают в роли ли-гандов для рецепторов QS-системы AI-3 бактерий, воспринимаются как сигнал, свидетельствующий о достаточной для атаки плотности бактериальной популяции, и вызывают их транслокацию в GALT с гиперактивацией сначала врождённой, а затем адаптивной иммунной системы.
Недавно высказано предположение, что состав кишечной микробиоты может быть изменён путём введения бактерий, бактериальных субстратов или антимикробных препаратов, и вполне вероятно, что это может привести к значительной модуляции иммунной системы [42]. Среди наиболее часто применяемых препаратов в качестве таких потенциальных модуляторов микробного сообщества кишечника, влияющих на уровень иммунного ответа, являются антибиотики и пробиотики. Известно, что приём антибиотиков является фактором риска развития в дальнейшем воспалительных и аутоиммунных заболеваний, в частности сахарного диабета 1-го и 2-го типов, воспаления кишечника и др. [43-46]. Эффекты, вызванные применением антибиотиков, включают изменения состава бактериальных ли-гандов и производимых микробиотой метаболитов, потерю специфических бактериальных сигналов. Так, пероральное введение канамицина стимулирует ТЪ2-поляризацию наивных лимфоцитов у мышей линии BALB/c и повышает у них риск развития аллергических заболеваний [47]. Аминогликозиды через изменения микробной композиции кишечника, прежде всего уменьшение количества комменсаль-ной микрофлоры, также способны влиять на уровень экспрессии TLR2 и TLR4 [30], молекул основного комплекса гистосовместимости класса II [45], уменьшать продукцию антимикробных пептидов [42], влиять на уровень провоспалительных Th17-клеток [32]. Кроме того, недавно было обнаружено, что данный класс антибиотиков способен стимулировать образование новых М-клеток, которые расположены не в зоне фолликул-ассоцииро-ванного эпителия, а на поверхности кишечных ворсинок (так называемых ворсинчатых М-клеток) [48]. Появление новых М-клеток является процессом индуцибельным, и одним из таких индукторов их образования являются именно аминогликозиды. Недавние работы на мышах показали, что антибиотики приводят к увеличению количества свободной сиаловой кислоты в кишечнике, которая затем может быть использована условно-патогенными микроорганизмами (Salmonella typhimurium и Clostridium difficile) для усиления роста микробной колонии [45].
В свою очередь, пробиотики, в частности лактобактерии, путём экспрессии молекулярных эффекторов способны оказывать положительное влияние на GALT через ряд механизмов: колони-
ОБЗОРЫ
зационную резистентность, усиление продукции муцина, антимикробных пептидов, супрессорных цитокинов, регулирование плотных контактов между эпителиоцитами и др. Лактобактерии производят метаболиты: триптофан-индол, индол-3-ацетат, триптамин [45, 49], которые являются лигандами арил-гидрокарбоновых рецепторов, экспрессиру-ющихся на ТЫ7-клетках, врождённых лимфоцитах, моноцитах, макрофагах и дендритных клетках [45]. Изменения содержания лактобактерий влияют на экспрессию клетками GALT фермента индола-мин-2,3-диоксигеназы, который индуцирует катаболизм триптофана в проапоптотические метаболиты (например, кинуренин), а они, в свою очередь, способны подавлять активацию эффекторных Т-кле-ток. Обнаружена способность экспрессирующих индоламин-2,3-диоксигеназы клеток управлять дифференцированием наивных CD4+-Т-лимфоци-тов в Foxp3+-iTreg-клетки, а также изучена их способность непосредственно активировать созревание Treg-клеток и предупреждать индуцированную воспалением их конверсию в провоспалительные субпопуляции Т-хелперов: Th17- и Thl-клетки [47, 49].
Ещё один метаболит кишечной микрофлоры — короткоцепочечные жирные кислоты (short-chain fatty acids — SCFA), которые считаются важными сигнальными молекулами в многочисленных физиологических и патологических процессах [50]. SCFA служат лигандами рецепторов свободных жирных кислот-2 (GPR43-рецепторы) и -3 (GPR41-рецепторы), экспрессируются клетками иммунной и нервной систем, а также в ЖКТ, в частности колоноцитами и энтероцитами тонкого и толстого кишечника. Факт вовлечения рецепторов свободных жирных кислот-2 в воспалительный процесс одновременно подтвердился двумя группами ученых, установивших вклад этих рецепторов в активацию иммунных клеток [50]. Так, описана роль SCFA в дифференцировке T-клеток как в эф-фекторные, так и в Treg-лимфоциты [49, 51], а при воспалении SCFA будут способствовать дифферен-цировке наивных Т-клеток в Th1 и Th17 для усиления иммунного ответа. Кроме того, SCFA-сиг-налинг через регуляцию экспрессии ИЛ-10, ИЛ-18 способствует сдвигу ТЫ/ТЫ7/Т^-клеток в сторону Treg-клеток посредством ингибирования гисто-новых деацетилаз [51]. Эта функция также повышает экспрессию генов XBP1, Aicda, Prdml, AVPR1B и OXTR, участвующих в дифференцировке В-клеток плазмы [19, 52, 53]. В иммунной системе рецепторы свободных жирных кислот-2 экспрессируются на эозинофилах, базофилах, нейтрофилах, моноцитах, дендритных и тучных клетках слизистых оболочек, что позволяет предположить важную роль SCFA в иммунных реакциях [54]. Так, SCFA могут косвенно регулировать В-лимфоциты, увеличивая выработку ИЛ-10 макрофагами и дендритными клетками по-
средством передачи сигналов SCFA-рецепторами или ингибирования гистоновых деацетилаз и, таким образом, способствовать выработке антител, особенно IgA [54, 55]. SCFA также активируют эпителиальные клетки кишечника через рецепторы GPR41 и GPR43, и эта активация делает эпителиальные клетки высокоэффективными в производстве медиаторов воспаления при активации TLR4 [54, 55].
Показано иммуномодулирующее действие L. paracasei, частично опосредованное секретируе-мой протеазой лактоцепином, которая избирательно деградирует ИФН-у-индуцибельный белок-10, регулирующий иммунные ответы путём рекрутирования лейкоцитов и активирующий TLR4, Th1-клетки, естественные клетки-киллеры и моноциты/макрофаги [56, 57]. Лактобактерии оказывают антидиабетогенное действие в условиях стрепто-зотоцин-индуцированного диабета [42] и у BB-DP (BioBreeding diabetes prone) крыс за счёт индукции CD4+CD25+Foxp3+-клеток [58, 59], уменьшают риск развития болезни Крона и язвенного колита [48]. Так, пробиотики Bifidobacterium breve и L. rhamnosus GG ингибируют активацию липополи-сахаридом экспрессии ИЛ-23 в клетках кишечника путём ингибирования ацетилирования гистонов и усиления метилирования ДНК [60, 61], играющего существенную роль в дифференцировке, пролиферации и выживании Th17. L. Chen и соавт. показали, что L. acidophilus ингибирует опосредованное колитом увеличение экспрессии ИЛ-6, ФНО-а и ИЛ-1Ь, а также подавляет колит-ассоциированный ответ HH-23/Th17 в толстой кишке мыши [62]. Аналогично, пробиотический штамм L. plantarum TN8 снижал экспрессию провоспалительных цитокинов, регулировал иммунную систему кишечника крыс линии Вистар при тринитробензол-сернокислотном индуцированном колите [63].
Однако многие исследования по влиянию лак-тобактерий на иммунную систему лоббируются фирмами — производителями пробиотиков. Это подтверждается и некоторыми данными, которые свидетельствуют о возможности лактобактерий повышать риск развития аутоиммунных заболеваний, в частности ревматоидного артрита, экспериментального аутоиммунного энцефалита и др. [64-68]. Неконтролируемый приём пробиотиков способен оказывать иммуностимулирующее действие и быть одним из триггеров развития аутоиммунных заболеваний. Кроме того, лактобактерии способны влиять на количество основных регуляторов дифференцировки наивных Т-клеток в провоспалительные ^^-клетки — сегментарные нитевидные бактерии [32] и Bacteroides fragilis, которые стимулируют образование Тreg-клеток и продукцию супрессорного цитокина ИЛ-10 [69], т.е. являются важными регуляторами баланса Th17/ ^eg в GALT.
REVIEWS
S. Abdollahi-Roodsaz и соавт. продемонстрировали, что моноколонизация мышей с нокаутом антагониста рецептора ИЛ-1 (IL1rn/-), у которых спонтанно развивается аутоиммунный Т-клеточ-но-опосредованный артрит, комменсальной L. bi-fidus привела к быстрому началу заболевания, сравнимому по тяжести и частоте встречаемости с артритом, наблюдаемым у мышей без микробов. Артрит, вызванный L. bifidus, у этой модели обусловлен дисбалансом гомеостаза клеток Treg/Th17 и опосредован передачей сигналов TLR2/TLR4 [65]. В других работах показано, что пероральное введение лактобактерий экспериментальным животным может активировать экспрессию TLR2 и TLR4, снижать уровень Treg-клеток и увеличивать количество провоспалительных Th17- и Th1-клеток, а также ИЛ-12 [27]. Так, очищенный LTA L. plantarum str. WCFS1, L. plantarum str. KCTC10887, L. casei str. YIT9029 и L. fermentum str. YIT0159, а также целые клетки L. acidophilus str. NCFM модулируют уровни ФНО-а через TLR2-зависимый механизм [61-63]. Согласно исследованиям Y. Chiba и соавт., в клетках селезёнки L. casei индуцировала продукцию ИЛ-12 клетками CD11b+ сильнее, чем патогенные грампо-ложительные и грамотрицательные бактерии, и эффективно способствовала развитию Th1 с последующим высоким уровнем секреции ИФН-у [66].
Кроме того, пробиотики способны изменять состав кишечной микрофлоры и таким образом влиять на Th1/Th2-баланс в GALT. В частности, приём L. reuteri меняет уровень экспрессии мРНК транскрипционных факторов Foxp3, GATA3 и Tbet в моноцитах крови новорождённых, снижает риск развития IgE-ассоциированной экземы [67]. L. acidophilus La5 и L. casei DN001 способны уменьшать уровень экспрессии Roryt и T-bet в моноцитах периферической крови взрослых людей, повышать экспрессию Foxp3, однако не влияют на уровень GATA3 и продукцию цитокинов ФНО-а и трансформирующего фактора роста-ß [62, 68]. Y. Chiba и соавт. показали, что L. rhamnosus CRL1505 повышает резистентность мышей линии BALB/c к респираторно-синцитиальным вирусам благодаря стимуляции генерации ИФН-у-продуцирующих Th1-клеток и редукции Th2-ответа [66]. Способность увеличивать экспрессию цитокинов ИЛ-12 и ИФН-у в пейеровых бляшках мышей была установлена для L. plantarum 06CC2 [58]. Приём мышами L. casei YIT9029, L. caseiHY7201,L. brevisHY7401 или L. plantarum HY20301 преимущественно увеличивал продукцию ИЛ-12 и ИФН-у, снижая при этом уровень Th2-зависимых цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-5 [59, 66]. Возможность L. plantarum str. YU активировать Th1-ответ и продукцию ИЛ-12 мышиными перитонеальными макрофагами, а также стимулировать активность естественных клеток-киллеров и продукцию IgA клетками селезёнки и пробиоти-
ками частично связывают с активацией TLR2 [69]. Анализ эффектов 7 видов лактобактерий на лимфоциты селезёнки показал их способность увеличивать баланс ТЫ/г1Ъ2-клеток в сторону Th1 из-за повышения соотношения секреции их цитокинов ИФН-у/ИЛ-4. Y. Chiba и соавт. установили, что L. casei увеличивают продукцию ИЛ-12 клетками селезенки и пейеровых бляшек мышей даже сильнее, чем некоторые патогенные бактерии, что, в свою очередь, стимулирует образование Thl-клеток и продукцию провоспалительного ИФН-у [66]. Похожие данные были получены K. Shida и соавт., которые показали, что способность L. casei стимулировать дифференцировку Th1 связана с некоторыми полисахаридами их клеточной стенки, в частности PS-1 и PS-2 [59]. Данные эффекты сопровождаются незначительным снижением продукции ИЛ-17, не влияя при этом на количество ТЫ7-клеток, а также не увеличивают плотность Foxp3+-Treg-клеток и продукцию ими супрессорных цитокинов ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста-p. Таким образом, в данных исследованиях, несомненно, превалируют провоспалительные эффекты пробиотиков.
Выводы
Проведённый анализ данных литературы показал, что кишечная микробиота — это сложно организованная динамическая «живая» система, которая постоянно находится в тесном контакте с организмом хозяина, имеет огромное значение в поддержании гомеостаза кишечника и играет ключевую роль в регуляции иммунных реакций слизистых оболочек ЖКТ. В свою очередь, реакция GALT на модуляцию состава кишечной микрофлоры, несмотря на общий эффект по снижению активации ее врождённых и адаптивных компонентов, может в отдельных случаях свидетельствовать и об усилении уровня провоспалительной сигнализации.
Несмотря на огромное количество работ в данной области, необходимы дальнейшие исследования для определения связи между микробиомом и изменениями функционального состояния иммунных структур, ассоциированных со слизистыми оболочками ЖКТ, особенно в условиях ХСС. Это, в свою очередь, будет способствовать расширению существующих представлений о генетическом разнообразии кишечной микробиоты, её участии в развитии патологических состояний человека и, возможно, станет перспективным инструментом профилактики и лечения иммуноопосредованных заболеваний.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Mackos A.R., Maltz R., Bailey M.T. The role of the commensal microbiota in adaptive and maladaptive stressor-induced immunomodulation. Horm. Behav. 2017; 88: 70-8. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2016.10.006
ОБЗОРЫ
2. Mackos A.R., Varaljay V.A., Maitz R., Gur T.L., Bailey M.T. Role of the intestinal microbiota in host responses to stressor exposure. Int. Rev. Neurobiol. 2016; 131: 1-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2016.08.002
3. Powell N. Psychosocial stress and inflammation in cancer. Brain. Behav. Immun. 2013; 30(Suppl.): 41-7. https://doi.org/10.1016Zj.bbi.2012.06.015
4. Delévaux I. Stress and auto-immunity. Rev. Med. Interne. 2013; 34(8): 487-92. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2012.10.366
5. Wei L., Li Y., Tang W., Sun Q., Chen L., Wang X., et al. Chronic unpredictable mild stress in rats induces colonic inflammation. Front. Physiol. 2019; 10: 1228. https://doi.org/10.3389/fphys.2019.01228
6. Nishida A., Inoue R., Inatomi O., Bamba S., Naito Y., Andoh A. Gut microbiota in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Clin. J. Gastroenterol. 2018; 11(1): 1-10. https://doi.org/10.1007/s12328-017-0813-5
7. Reber S.O., Peters S., Slattery D.A., Hofmann C., Schölme-rich J., Neumann I.D., et al. Mucosal immunosuppression and epithelial barrier defects are key events in murine psychosocial stress-induced colitis. Brain Behav. Immun. 2011; 25(6): 115361. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2011.03.004
8. Aadra P.B., Matthew R.R., Scott J.B. The role of the microbi-ome in cancer development and therapy CA. Cancer J. Clin. 2017; 67(4): 326-44. https://doi.org/10.3322/caac.21398
9. Zheng P., Wu J., Zhang H., Perry S.W., Yin B., Tan X., et al. The gut microbiome modulates gut-brain axis glycerophospholipid metabolism in a region-specific manner in a nonhuman primate model of depression. Mol. Psychiatry. 2020; 26(6): 2380-92. https://doi.org/10.1038/s41380-020-0744-2
10. Bharwani A., Mian M.F., Foster J.A., Surette M.G., Bienenstock J., Forsythe P. Structural & functional consequences of chronic psychosocial stress on the microbiome & host. Psycho-neuroendocrinology. 2016; 63: 217-27. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2015.10.001
11. Ding F., Wu J., Liu C., Bian Q., Qiu W., Ma Q., et al. Effect of Xiaoyaosan on colon morphology and intestinal permeability in rats with chronic unpredictable mild stress. Front. Pharmacol. 2020; 11: 1069. https://doi.org/10.3389/fphar.2020.01069
12. González-Torres M.L., Dos Santos C.V. Uncontrollable chronic stress affects eating behavior in rats. Stress. 2019; 22(4): 501-8. https://doi.org/10.1080/10253890.2019.1596079
13. Gur T.L., Bailey M.T. Effects of stress on commensal microbes and immune system activity. Adv. Exp. Med. Biol. 2016; 874: 289-300. https://doi.org/10.1007/978-3-319-20215-0_14
14. Karl J.P., Hatch A.M., Arcidiacono S.M., Pearce S.C., Pantoja-Feliciano I.G., Doherty L.A., et al. Effects of psychological, environmental and physical stressors on the gut microbiota. Front. Microbiol. 2018; 9: 2013. https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.02013
15. Molina-Torres G., Rodriguez-Arrastia M., Roman P., San-chez-Labraca N., Cardona D. Stress and the Gut Microbio-ta-Brain axis. Behav. Pharmacol. 2019; 30(2 and 3 Spec. Issue): 187-200. https://doi.org/10.1097/FBP.0000000000000478
16. Salonen A., Lahti L., Salojärvi J., Holtrop G., Korpela K., Duncan S.H., et al. Impact of diet and individual variation on intestinal microbiota composition and fermentation products in obese men. ISME J. 2014; 8(11): 2218-30. https://doi.org/10.1038/ismej.2014.63
17. Jung C., Hugot J.P., Barreau F. Peyer's patches: the immune sensors of the intestine. Int. J. Inflam. 2010; 2010: 823710. https://doi.org/10.4061/2010/823710
18. Vitetta L., Coulson S., Linnane A.W., Butt H. The gastrointestinal microbiome and musculoskeletal diseases: a beneficial role for probiotics and prebiotics. Pathogens. 2013; 2(4): 606-26. https://doi.org/10.3390/pathogens2040606
19. Kim M., Kim C.H. Regulation of humoral immunity by gut microbial products. Gut Microbes. 2017; 8(4): 392-9. https://doi.org/10.1080/19490976.2017.1299311
20. Kim C.H. Immune regulation by microbiome metabolites. Immunology. 2018; 154(2): 220-9.
https://doi.org/10.1111/imm.12930
21. Zhao Q., Elson C.O. Adaptive immune education by gut microbiota antigens. Immunology. 2018; 154(1): 28-37. https://doi.org/10.1111/imm.12896
22. Claes A.K., Zhou J.Y., Philpott D.J. NOD-like receptors: guardians of intestinal mucosal barriers. Physiology (Bethesda). 2015; 30(3): 241-50. https://doi.org/10.1152/physiol.00025.2014
23. Sellge G., Kufer T.A. PRR-signaling pathways-learning from microbial tactics. Semin. Immunol. 2015; 27(2): 75-84. https://doi.org/10.1016/j.smim.2015.03.009
24. Деген А.С., Камышный А.М. Экспрессия цитоплаз-матических NOD-2 и RIG-I рецепторов врожденного иммунитета в кишечнике крыс при экспериментальном сахарном диабете. Российский иммунологический журнал. 2014; 8(3): 525-8.
25. Shi N., Li N., Duan X., Niu H. Interaction between the gut microbiome and mucosal immune system. Mil. Med. Res. 2017; 4: 14. https://doi.org/10.1186/s40779-017-0122-9
26. Zanin-Zhorov A., Cohen I.R. Signaling via TLR2 and TLR4 directly down-regulates T cell effector functions: the regulatory face of danger signals. Front. Immunol. 2013; 4: 211. https://doi.org/10.3389/fimmu.2013.00211
27. Bailey M., Engler H., Powell N., Padgett D.A., Sheridan J.F. Repeated social defeat increases the bactericidal activity of splenic macrophages through a Toll-like receptor-dependent pathway. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007; 293(3): 1180-90. https://doi.org/10.1152/AJPREGU.00307.2007
28. Bailey M., Dowd S., Galley J. Exposure to a social stress or alters the structure of the intestinal microbiota: implications for stressor-induced immunomodulation. Brain Behav. Immun. 2011; 25: 397-407.
https://doi.org/10.1016/j.bbi.2010.10.023
29. Kamdar K., Nguyen V., DePaolo R.W. Toll-like receptor signaling and regulation of intestinal immunity. Virulence. 2013; 4(3): 207-12. https://doi.org/10.4161/viru.23354
30. Liu G., Zhang L., Zhao Y. Modulation of immune responses through direct activation of Toll-like receptors to T cells. Clin. Exp. Immunol. 2010; 160(2): 168-75. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2010.04091.x
31. Yue Y., Chen Y., Liu H., Xu L., Zhou X., Ming H., et al. Shugan Hewei decoction alleviates cecum mucosal injury and improves depressive- and anxiety-like behaviors in chronic stress model rats by regulating cecal microbiota and inhibiting NLRP3 in-flammasome. Front. Pharmacol. 2021; 12: 766474. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.766474
32. Ivanov I.I., Atarashi K., Manel N., Brodie E.L., Shima T., Karaoz U., et al. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell. 2009; 139(3): 485-98. https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.09.033
33. Buchta C.M., Bishop G.A. Toll-like receptors and B cells: functions and mechanisms. Immunol. Res. 2014; 59(1-3): 12-22. https://doi.org/10.1007/s12026-014-8523-2
34. Bailey M., Kierstein S., Sharma S., Spaits M., Kinsey S.G., Tliba O., et al. Social stress enhances allergen-induced airway inflammation in mice and inhibits corticosteroid responsiveness of cytokine production. J. Immunol. 2009; 182(12): 7888-96. https://doi.org/10.4049/jimmunol.0990062
35. Powell N.D., Bailey M.T., Mays J.W., Stiner-Jones L.M., Hanke M.L., Padgett D.A., et al. Repeated social defeat activates dendritic cells and enhances Toll-like receptor dependent cytokine secretion. Brain Behav. Immun. 2009; 23(2): 225-31. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2008.09.010
36. Bailey M.T., Dowd S.E., Parry N.M., Galley J.D., Schauer D.B., Lyte M. Stressor exposure disrupts commensal microbial populations in the intestines and leads to increased colonization by Citrobacter rodentium. Infect. Immun. 2010; 78(4): 1509-19. https://doi.org/10.1128/IAI.00862-09
37. Bartolomucci A. Social stress, immune functions and disease in rodents. Front. Neuroendocrinol. 2007; 28(1): 28-49. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2007.02.001
38. Whiteley M., Diggle S.P., Greenberg E.P. Progress in and promise of bacterial quorum sensing research. Nature. 2017; 551(7680): 313-20. https://doi.org/10.1038/nature24624
39. Schwab M., Bergonzi C., Sakkos J., Staley C., Zhang Q., Sa-dowsky M.J., et al. Corrigendum: signal disruption leads to changes in bacterial community population. Front. Microbiol. 2021; 12: 691552. https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.691552
40. Sperandio V., Torres A., Jarvis B., Kaper J.B. Bacteria-host communication: the language of hormones. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2003; 100(15): 8951-6. https://doi.org/10.1073/pnas.1537100100
41. Wahlstrom A., Sayin S.I., Marschall H., Backhed F. Intestinal crosstalk between bile acids and microbiota and its impact on host metabolism. CellMetab. 2016; 24(1): 41-50. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.005
42. Gareau M.G., Sherman P.M., Walker W.A. Probiotics and the gut microbiota in intestinal health and disease. Nat. Rev. Gas-troenterol. Hepatol. 2010; 7(9): 503-14. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2010.117
43. Bosco N., Noti M. The aging gut microbiome and its impact on host immunity. Genes Immun. 2021; 22(5-6): 289-303. https://doi.org/10.1038/s41435-021-00126-8
44. Francino M.P., Moya A. Effects of antibiotic use on the micro-biota of the gut and associated alterations of immunity and metabolism. EMJ Gastroenterol. 2013; (1): 74-80. https://doi.org/10.3389/fmicb.2015.01543
45. Robinson C., Young V. Antibiotic administration alters the community structure of the gastrointestinal microbiota. Gut Microbes. 2010; (1): 279-84. https://doi.org/10.4161/gmic.L4.12614
46. Willing B., Russell S., Finlay B. Shifting the balance: antibiotic effects on host — microbiota mutualism. Nat. Rev. Microbiol. 2011; 9(4): 233-43. https://doi.org/10.1038/nrmicro2536
47. Sandra R.S., González Núñez L., García Del Barco Herrera D., Santos Febles E., Maza Ares D., Millares López R., et al. Role of epidermal growth factor and growth hormone-releasing pep-tide-6 in acceleration of renal tissue repair after kanamycin overdosing in rats. Iran J. Kidney. Dis. 2014; 8(5): 382-8.
48. Tahoun A., Mahajan S., Paxton E., Malterer G., Donaldson D.S., Wang D., et al. Salmonella transforms follicle-associated epithelial cells into M cells to promote intestinal invasion. Cell HostMicrobe. 2012; 12(5): 645-56. https://doi.org/10.1016/j.chom.2012.10.009
49. Zelante T., Iannitti R.G., Cunha C., De Luca A., Giovannini G., Pieraccini G., et al. Tryptophan catabolites from microbiota engage aryl hydrocarbon receptor and balance mucosal reactivity via interleukin-22. Immunity. 2013; 39(2): 372-85. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2013.08.003
50. Wu W., Sun M., Chen F., Cao A.T., Liu H., Zhao Y., et al. Micro-biota metabolite short-chain fatty acid acetate promotes intestinal IgA response to microbiota, which is mediated by GPR43. Mucosal. Immunol. 2017; 10(4): 946-56. https://doi.org/10.1038/mi.2016.114
51. Park J., Kim M., Kang S.G., Jannasch A.H., Cooper B., Patterson J., et al. Short chain fatty acids induce both effector and regulatory T cells by suppression of histone deacetylases and regulation of the mTORS6K pathway. Mucosal. Immunol. 2015; 8(1): 80-93. https://doi.org/10.1038/mi.2014.44
52. Kazantseva A.V., Davydova Y.D., Enikeeva R.F., Valinu-rov R.G., Gareeva A.E., Khusnutdinova N.N., et al. The association study of polymorphic variants of hypothalamic-pitu-itary-adrenal system genes (AVPR1B, OXTR) and aggressive behavior manifestation: a focus on social environment. Res. Results Biomed. 2021; 7(3): 232-44. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2021-7-3-0-3
REVIEWS
53. Shi L.Z., Wang R., Huang G., Vogel P., Neale G., Green D.R., et al. HIFlalpha-dependent glycolytic pathway orchestrates a metabolic checkpoint for the differentiation of TH17 and Treg cells. J. Exp. Med. 2011; 208(7): 1367-76. https://doi.org/10.1084/jem.20110278
54. Chang P. V., Hao L., Offermanns S., Medzhitov R. The microbial metabolite butyrate regulates intestinal macrophage function via histone deacetylase inhibition. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2014; 111(6): 2247-52. https://doi.org/10.1073/pnas.1322269111
55. Singh N., Gurav A., Sivaprakasam S., Brady E., Padia R., Shi H., et al. Activation of Gpr109a, receptor for niacin and the commensal metabolite butyrate, suppresses colonic inflammation and carcinogenesis. Immunity. 2014; 40(1): 128-39. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2013.12.007
56. Lee E.Y., Lee Z.H., Song Y.W. CXCL10 and autoimmune diseases. Autoimmun. Rev. 2009; 8(5): 379-83. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2008.12.002
57. Авдеева А.С. ИФН у-индуцируемый белок 10 (IP-10) при ревматоидном артрите: обзор литературы и собственные данные. Научно-практическая ревматология. 2017; 55(6): 655-61. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2017-655-661
58. Round J.L., Mazmanian S.K. Inducible Foxp3+regulatory T-cell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota. PNAS. 2010; 107(27): 12204-9. https://doi.org/10.1073/pnas.0909122107
59. Shida K., Nanno M., Nagata S. Flexible cytokine production by macrophages and T cells in response to probiotic bacteria: a possible mechanism by which probiotics exert multifunctional immune regulatory activities. Gut Microbes. 2011; 2(2): 109-14. https://doi.org/10.4161/gmic.2.2.15661
60. Verma R., Lee C., Jeun E., Yi J., Kim K.S., Ghosh A., et al. Cell surface polysaccharides of Bifidobacterium bifidum induce the generation of Foxp3(+) regulatory T cells. Sci. Immunol. 2018; 3(28): eaat6975. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat6975
61. Ghadimi D., Helwig U., Schrezenmeir J., Heller K.J., de Vrese M. Epigenetic imprinting by commensal probiotics inhibits the IL-23/IL-17 axis in an in vitro model of the intestinal mucosal immune system. J. Leukocyte Biol. 2012; 92(4): 895-911. https://doi.org/10.1189/jlb.0611286
62. Chen L., Zou Y., Peng J., Lu F., Yin Y., Li F., et al. Lactobacillus acidophilus suppresses colitis-associated activation of the IL-23/Th17 axis. J. Immunol. Res. 2015; 2015: 909514. https://doi.org/10.1155/2015/909514
63. Trabelsi I., Ktari N., Ben Slima S., Hamden K., Ben Salah R. Effect of the probiotic strain Lactobacillus plantarum TN8 on trinitrobenzenesulfonic acid induced colitis in rats. J. Anim. Physiol. Anim. Nutr. (Berl.). 2017; 101(2): 311-19. https://doi.org/10.1111 / jpn.12536
64. Azad A.K., Sarker M., Li T., Yin J. Probiotic species in the modulation of gut microbiota: an overview. Biomed. Res. Int. 2018; 2018: 9478630. https://doi.org/10.1155/2018/9478630
65. Abdollahi-Roodsaz S., Joosten L.A., Koenders M.I., Devesa I., Roelofs M.F., Radstake T.R., et al. Stimulation of TLR2 and TLR4 differentially skews the balance of T cells in a mouse model of arthritis. J. Clin. Invest. 2008; 118(1): 205-16. https://doi.org/10.1172/JCI32639
66. Chiba Y., Shida K., Nagata S. Well-controlled pro-inflammatory cytokine responses of Peyer's patch cells to probiotic Lactobacillus casei. Immunol. 2010; 130(3): 352-62. https://doi.org/10.1111/j.1365-2567.2009.03204.x
67. Liu Y., Fatheree N., Mangalat N. Lactobacillus reuteri strains reduce incidence and severity of experimental necrotizing enterocolitis via modulation of TLR4 and NF-kB signaling in the intestine. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2012; 15: 608-17. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00266.2011
68. Zarrati M., Shidfar F., Nourijelyani K. Lactobacillus acidophilus La5, Bifidobacterium BB12, and Lactobacillus casei DN001 modulate gene expression of subset specific transcription fac-
ОБЗОРЫ
tors and cytokines in peripheral blood mononuclear cells of obese and overweight people. Biofactors. 2013; 39(6): 633-43. https://doi.org/10.1002/biof.1128
69. Shimazu T., Villena J., Tohno M., Fujie H., Hosoya S., Shimo-sato T., et al. Immunobiotic Lactobacillus jensenii elicits anti-inflammatory activity in porcine intestinal epithelial cells by modulating negative regulators of the Toll-like receptor signaling pathway. Infect. Immun. 2012; 80(1): 276-88. https://doi.org/10.1128/IAI.05729-11
REFERENCES
1. Mackos A.R., Maltz R., Bailey M.T. The role of the commensal microbiota in adaptive and maladaptive stressor-induced immunomodulation. Horm. Behav. 2017; 88: 70-8. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2016.10.006
2. Mackos A.R., Varaljay V.A., Maltz R., Gur T.L., Bailey M.T. Role of the intestinal microbiota in host responses to stressor exposure. Int. Rev. Neurobiol. 2016; 131: 1-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2016.08.002
3. Powell N. Psychosocial stress and inflammation in cancer. Brain. Behav. Immun. 2013; 30(Suppl.): 41-7. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2012.06.015
4. Delévaux I. Stress and auto-immunity. Rev. Med. Interne. 2013; 34(8): 487-92. https://doi.org/10.1016/j.revmed.2012.10.366
5. Wei L., Li Y., Tang W., Sun Q., Chen L., Wang X., et al. Chronic unpredictable mild stress in rats induces colonic inflammation. Front. Physiol. 2019; 10: 1228. https://doi.org/10.3389/fphys.2019.01228
6. Nishida A., Inoue R., Inatomi O., Bamba S., Naito Y., Andoh A. Gut microbiota in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Clin. J. Gastroenterol. 2018; 11(1): 1-10. https://doi.org/10.1007/s12328-017-0813-5
7. Reber S.O., Peters S., Slattery D.A., Hofmann C., Schölmerich J., Neumann I.D., et al. Mucosal immunosuppression and epithelial barrier defects are key events in murine psychosocial stress-induced colitis. Brain Behav. Immun. 2011; 25(6): 1153-61. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2011.03.004
8. Aadra P.B., Matthew R.R., Scott J.B. The role of the mi-crobiome in cancer development and therapy CA. Cancer J. Clin. 2017; 67(4): 326-44. https://doi.org/10.3322/caac.21398
9. Zheng P., Wu J., Zhang H., Perry S.W., Yin B., Tan X., et al. The gut microbiome modulates gut-brain axis glycerophos-pholipid metabolism in a region-specific manner in a nonhuman primate model of depression. Mol. Psychiatry. 2020; 26(6): 2380-92. https://doi.org/10.1038/s41380-020-0744-2
10. Bharwani A., Mian M.F., Foster J.A., Surette M.G., Bienenstock J., Forsythe P. Structural & functional consequences of chronic psychosocial stress on the microbiome & host. Psycho-neuroendocrinology. 2016; 63: 217-27. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2015.10.001
11. Ding F., Wu J., Liu C., Bian Q., Qiu W., Ma Q., et al. Effect of Xiaoyaosan on colon morphology and intestinal permeability in rats with chronic unpredictable mild stress. Front. Pharmacol. 2020; 11: 1069.
https://doi.org/10.3389/fphar.2020.01069
12. González-Torres M.L., Dos Santos C.V. Uncontrollable chronic stress affects eating behavior in rats. Stress. 2019; 22(4): 501-8. https://doi.org/10.1080/10253890.2019.1596079
13. Gur T.L., Bailey M.T. Effects of stress on commensal microbes and immune system activity. Adv. Exp. Med. Biol. 2016; 874: 289-300. https://doi.org/10.1007/978-3-319-20215-0_14
14. Karl J.P., Hatch A.M., Arcidiacono S.M., Pearce S.C., Panto-ja-Feliciano I.G., Doherty L.A., et al. Effects of psychological, environmental and physical stressors on the gut microbiota. Front. Microbiol. 2018; 9: 2013. https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.02013
15. Molina-Torres G., Rodriguez-Arrastia M., Roman P., San-chez-Labraca N., Cardona D. Stress and the Gut Microbio-
ta-Brain axis. Behav. Pharmacol. 2019; 30(2 and 3 Spec. Issue): 187-200. https://doi.org/10.1097/FBP.0000000000000478
16. Salonen A., Lahti L., Salojärvi J., Holtrop G., Korpela K., Duncan S.H., et al. Impact of diet and individual variation on intestinal microbiota composition and fermentation products in obese men. ISME J. 2014; 8(11): 2218-30. https://doi.org/10.1038/ismej.2014.63
17. Jung C., Hugot J.P., Barreau F. Peyer's patches: the immune sensors of the intestine. Int. J. Inflam. 2010; 2010: 823710. https://doi.org/10.4061/2010/823710
18. Vitetta L., Coulson S., Linnane A.W., Butt H. The gastrointestinal microbiome and musculoskeletal diseases: a beneficial role for probiotics and prebiotics. Pathogens. 2013; 2(4): 606-26. https://doi.org/10.3390/pathogens2040606
19. Kim M., Kim C.H. Regulation of humoral immunity by gut microbial products. Gut Microbes. 2017; 8(4): 392-9. https://doi.org/10.1080/19490976.2017.1299311
20. Kim C.H. Immune regulation by microbiome metabolites. Immunology. 2018; 154(2): 220-9.
https://doi.org/10.1111/imm.12930
21. Zhao Q., Elson C.O. Adaptive immune education by gut microbiota antigens. Immunology. 2018; 154(1): 28-37. https://doi.org/10.1111/imm.12896
22. Claes A.K., Zhou J.Y., Philpott D.J. NOD-like receptors: guardians of intestinal mucosal barriers. Physiology (Bethesda). 2015; 30(3): 241-50.
https://doi.org/10.1152/physiol.00025.2014
23. Sellge G., Kufer T.A. PRR-signaling pathways-learning from microbial tactics. Semin. Immunol. 2015; 27(2): 75-84. https://doi.org/10.1016/j.smim.2015.03.009
24. Degen A.S., Kamyshnyy A.M. Expression of cytoplasmic NOD-2 and RIG-I receptors of innate immunity in intestine of rats in experimental diabetes mellitus. Rossiyskiy immunolo-gicheskiy zhurnal. 2014; 8(3): 525-8. (in Russian)
25. Shi N., Li N., Duan X., Niu H. Interaction between the gut microbiome and mucosal immune system. Mil. Med. Res. 2017; 4: 14. https://doi.org/10.1186/s40779-017-0122-9
26. Zanin-Zhorov A., Cohen I.R. Signaling via TLR2 and TLR4 directly down-regulates T cell effector functions: the regulatory face of danger signals. Front. Immunol. 2013; 4: 211. https://doi.org/10.3389/fimmu.2013.00211
27. Bailey M., Engler H., Powell N., Padgett D.A., Sheridan J.F. Repeated social defeat increases the bactericidal activity of splenic macrophages through a Toll-like receptor-dependent pathway. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007; 293(3): 1180-90.
https://doi.org/10.1152/AJPREGU.00307.2007
28. Bailey M., Dowd S., Galley J. Exposure to a social stress or alters the structure of the intestinal microbiota: implications for stressor-induced immunomodulation. Brain Behav. Immun. 2011; 25: 397-407.
https://doi.org/10.1016/j.bbi.2010.10.023
29. Kamdar K., Nguyen V., DePaolo R.W. Toll-like receptor signaling and regulation of intestinal immunity. Virulence. 2013; 4(3): 207-12. https://doi.org/10.4161/viru.23354
30. Liu G., Zhang L., Zhao Y. Modulation of immune responses through direct activation of Toll-like receptors to T cells. Clin. Exp. Immunol. 2010; 160(2): 168-75. https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2010.04091.x
31. Yue Y., Chen Y., Liu H., Xu L., Zhou X., Ming H., et al. Shugan Hewei decoction alleviates cecum mucosal injury and improves depressive- and anxiety-like behaviors in chronic stress model rats by regulating cecal microbiota and inhibiting NLRP3 in-flammasome. Front. Pharmacol. 2021; 12: 766474. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.766474
32. Ivanov I.I., Atarashi K., Manel N., Brodie E.L., Shima T., Ka-raoz U., et al. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell. 2009; 139(3): 485-98. https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.09.033
33. Buchta C.M., Bishop G.A. Toll-like receptors and B cells: functions and mechanisms. Immunol. Res. 2014; 59(1-3): 12-22. https://doi.org/10.1007/sl2026-014-8523-2
34. Bailey M., Kierstein S., Sharma S., Spaits M., Kinsey S.G., Tliba O., et al. Social stress enhances allergen-induced airway inflammation in mice and inhibits corticosteroid responsiveness of cytokine production. J. Immunol. 2009; 182(12): 7888-96. https://doi.org/10.4049/jimmunol.0990062
35. Powell N.D., Bailey M.T., Mays J.W., Stiner-Jones L.M., Hanke M.L., Padgett D.A., et al. Repeated social defeat activates dendritic cells and enhances Toll-like receptor dependent cyto-kine secretion. Brain Behav. Immun. 2009; 23(2): 225-31. https://doi.org/10.1016/j.bbi.2008.09.010
36. Bailey M.T., Dowd S.E., Parry N.M., Galley J.D., Schauer D.B., Lyte M. Stressor exposure disrupts commensal microbial populations in the intestines and leads to increased colonization by Citrobacter rodentium. Infect. Immun. 2010; 78(4): 1509-19. https://doi.org/10.1128/IAI.00862-09
37. Bartolomucci A. Social stress, immune functions and disease in rodents. Front. Neuroendocrinol. 2007; 28(1): 28-49. https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2007.02.001
38. Whiteley M., Diggle S.P., Greenberg E.P. Progress in and promise of bacterial quorum sensing research. Nature. 2017; 551(7680): 313-20. https://doi.org/10.1038/nature24624
39. Schwab M., Bergonzi C., Sakkos J., Staley C., Zhang Q., Sa-dowsky M.J., et al. Corrigendum: signal disruption leads to changes in bacterial community population. Front. Microbiol. 2021; 12: 691552. https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.691552
40. Sperandio V., Torres A., Jarvis B., Kaper J.B. Bacteria-host communication: the language of hormones. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2003; 100(15): 8951-6. https://doi.org/10.1073/pnas.1537100100
41. Wahlstrom A., Sayin S.I., Marschall H., Backhed F. Intestinal crosstalk between bile acids and microbiota and its impact on host metabolism. CellMetab. 2016; 24(1): 41-50. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.005
42. Gareau M.G., Sherman P.M., Walker W.A. Probiotics and the gut microbiota in intestinal health and disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2010; 7(9): 503-14. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2010.117
43. Bosco N., Noti M. The aging gut microbiome and its impact on host immunity. Genes Immun. 2021; 22(5-6): 289-303. https://doi.org/10.1038/s41435-021-00126-8
44. Francino M.P., Moya A. Effects of antibiotic use on the micro-biota of the gut and associated alterations of immunity and metabolism. EMJ Gastroenterol. 2013; (1): 74-80. https://doi.org/10.3389/fmicb.2015.01543
45. Robinson C., Young V. Antibiotic administration alters the community structure of the gastrointestinal microbiota. Gut Microbes. 2010; (1): 279-84. https://doi.org/10.4161/gmic.L4.12614
46. Willing B., Russell S., Finlay B. Shifting the balance: antibiotic effects on host — microbiota mutualism. Nat. Rev. Microbiol. 2011; 9(4): 233-43. https://doi.org/10.1038/nrmicro2536
47. Sandra R.S., González Núñez L., García Del Barco Herrera D., Santos Febles E., Maza Ares D., Millares López R., et al. Role of epidermal growth factor and growth hormone-releasing pep-tide-6 in acceleration of renal tissue repair after kanamycin overdosing in rats. Iran J. Kidney. Dis. 2014; 8(5): 382-8.
48. Tahoun A., Mahajan S., Paxton E., Malterer G., Donaldson D.S., Wang D., et al. Salmonella transforms follicle-associated epithelial cells into M cells to promote intestinal invasion. Cell Host Microbe. 2012; 12(5): 645-56. https://doi.org/10.1016/j.chom.2012.10.009
49. Zelante T., Iannitti R.G., Cunha C., De Luca A., Giovannini G., Pieraccini G., et al. Tryptophan catabolites from microbiota engage aryl hydrocarbon receptor and balance mucosal reactivity via interleukin-22. Immunity. 2013; 39(2): 372-85. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2013.08.003
REVIEWS
50. Wu W., Sun M., Chen F., Cao A.T., Liu H., Zhao Y., et al. Micro-biota metabolite short-chain fatty acid acetate promotes intestinal IgA response to microbiota, which is mediated by GPR43. Mucosal. Immunol. 2017; 10(4): 946-56. https://doi.org/10.1038/mi.2016.114
51. Park J., Kim M., Kang S.G., Jannasch A.H., Cooper B., Patterson J., et al. Short chain fatty acids induce both effector and regulatory T cells by suppression of histone deacetylases and regulation of the mTORS6K pathway. Mucosal. Immunol. 2015; 8(1): 80-93. https://doi.org/10.1038/mi.2014.44
52. Kazantseva A.V., Davydova Y.D., Enikeeva R.F., Valinu-rov R.G., Gareeva A.E., Khusnutdinova N.N., et al. The association study of polymorphic variants of hypothalamic-pituitary-adrenal system genes (AVPR1B, OXTR) and aggressive behavior manifestation: a focus on social environment. Res. Results Biomed. 2021; 7(3): 232-44. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2021-7-3-0-3
53. Shi L.Z., Wang R., Huang G., Vogel P., Neale G., Green D.R., et al. HIF1alpha-dependent glycolytic pathway orchestrates a metabolic checkpoint for the differentiation of TH17 and Treg cells. J. Exp. Med. 2011; 208(7): 1367-76. https://doi.org/10.1084/jem.20110278
54. Chang P. V., Hao L., Offermanns S., Medzhitov R. The microbi-al metabolite butyrate regulates intestinal macrophage function via histone deacetylase inhibition. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2014; 111(6): 2247-52. https://doi.org/10.1073/pnas.1322269111
55. Singh N., Gurav A., Sivaprakasam S., Brady E., Padia R., Shi H., et al. Activation of Gpr109a, receptor for niacin and the commensal metabolite butyrate, suppresses colonic inflammation and carcinogenesis. Immunity. 2014; 40(1): 128-39. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2013.12.007
56. Lee E.Y., Lee Z.H., Song Y.W. CXCL10 and autoimmune diseases. Autoimmun. Rev. 2009; 8(5): 379-83. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2008.12.002
57. Avdeeva A.S. IFN-y-induced protein 10 (IP-10) in rheumatoid arthritis: literature review and the authors own data. Nauch-no-prakticheskaya revmatologiya. 2017; 55(6): 655-61. https://doi.org/10.14412/1995-4484-2017-655-661 (in Russian)
58. Round J.L., Mazmanian S.K. Inducible Foxp3+regulatory T-cell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota. PNAS. 2010; 107(27): 12204-9. https://doi.org/10.1073/pnas.0909122107
59. Shida K., Nanno M., Nagata S. Flexible cytokine production by macrophages and T cells in response to probiotic bacteria: a possible mechanism by which probiotics exert multifunctional immune regulatory activities. Gut Microbes. 2011; 2(2): 109-14. https://doi.org/10.4161/gmic.2.2.15661
60. Verma R., Lee C., Jeun E., Yi J., Kim K.S., Ghosh A., et al. Cell surface polysaccharides of Bifidobacterium bifidum induce the generation of Foxp3(+) regulatory T cells. Sci. Immunol. 2018; 3(28): eaat6975.
https://doi.org/10.1126/sciimmunol.aat6975
61. Ghadimi D., Helwig U., Schrezenmeir J., Heller K.J., de Vrese M. Epigenetic imprinting by commensal probiotics inhibits the IL-23/IL-17 axis in an in vitro model of the intestinal mucosal immune system. J. Leukocyte Biol. 2012; 92(4): 895-911. https://doi.org/10.1189/jlb.0611286
62. Chen L., Zou Y., Peng J., Lu F., Yin Y., Li F., et al. Lactobacillus acidophilus suppresses colitis-associated activation of the IL-23/Th17 axis. J. Immunol. Res. 2015; 2015: 909514. https://doi.org/10.1155/2015/909514
63. Trabelsi I., Ktari N., Ben Slima S., Hamden K., Ben Salah R. Effect of the probiotic strain Lactobacillus plantarum TN8 on trinitrobenzenesulfonic acid induced colitis in rats. J. Anim. Physiol. Anim. Nutr. (Berl.). 2017; 101(2): 311-19. https://doi.org/10.1111 / jpn.12536
64. Azad A.K., Sarker M., Li T., Yin J. Probiotic species in the modulation of gut microbiota: an overview. Biomed. Res. Int.
ОБЗОРЫ
2018; 2018: 9478630. https://doi.org/10.1155/2018/9478630
65. Abdollahi-Roodsaz S., Joosten L.A., Koenders M.I., Devesa I., Roelofs M.F., Radstake T.R., et al. Stimulation of TLR2 and TLR4 differentially skews the balance of T cells in a mouse model of arthritis. J. Clin. Invest. 2008; 118(1): 205-16. https://doi.org/10.1172/JCI32639
66. Chiba Y., Shida K., Nagata S. Well-controlled pro-inflammatory cytokine responses of Peyer's patch cells to probiotic Lactobacillus casei. Immunol. 2010; 130(3): 352-62. https://doi.org/10.1111/j.1365-2567.2009.03204.x
67. Liu Y., Fatheree N., Mangalat N. Lactobacillus reuteri strains reduce incidence and severity of experimental necrotizing enterocolitis via modulation of TLR4 and NF-kB signaling in
Информация об авторах
Топол Инна Александровнам — к.б.н., доцент каф. медико-биологических дисциплин Белгородского государственного национального исследовательского университета, Белгород, Россия, innatopol08@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-7729-1465 Полякова Ирина Сергеевна — к.б.н., доцент кафедры медико-биологических дисциплин Белгородского государственного национального исследовательского университета, Белгород, Россия, https://orcid.org/0000-0002-0228-3513 Елыкова Анна Владимировна — к.б.н., доцент кафедры медико-биологических дисциплин Белгородского государственного национального исследовательского университета, Белгород, Россия, https://orcid.org/0000-0002-9511-6895 Участие авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации.
Статья поступила в редакцию 30.08.2022; принята к публикации 10.10.2022; опубликована 30.12.2022
the intestine. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2012; 15: 608-17. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00266.2011
68. Zarrati M., Shidfar F., Nourijelyani K. Lactobacillus acidophilus La5, Bifidobacterium BB12, and Lactobacillus casei DN001 modulate gene expression of subset specific transcription factors and cytokines in peripheral blood mononuclear cells of obese and overweight people. Biofactors. 2013; 39(6): 633-43. https://doi.org/10.1002/biof.1128
69. Shimazu T., Villena J., Tohno M., Fujie H., Hosoya S., Shimosato T., et al. Immunobiotic Lactobacillus jensenii elicits anti-inflammatory activity in porcine intestinal epithelial cells by modulating negative regulators of the Toll-like receptor signaling pathway. Infect. Immun. 2012; 80(1): 276-88. https://doi.org/10.1128/IAI.05729-11
Information about the authors
Inna A. TopoP — Cand. Sci. (Biol.), Associate Professor, Department of biomedical disciplines, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia, innatopol08@gmail.com, https://orcid.org/0000-0001-7729-1465
Polyakova Irina Sergeevna — Cand. Sci. (Biol.), Associate Professor, Department of biomedical disciplines, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia, https://orcid.org/0000-0002-0228-3513
Elykova Anna Vladimirovna — Cand. Sci. (Biol.), Associate Professor, Department of biomedical disciplines, Belgorod State National Research University, Belgorod, Russia, https://orcid.org/0000-0002-9511-6895
Author contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published.
The article was submitted 30.08.2022; accepted for publication 10.10.2022;
published 30.12.2022
