CC BY
33Интегративная физиология, 2020, т. 1, № 1 Integrative Physiology, 2020, vol. 1, no. 1 _www.intphysiology.ru
Обзоры
УДК 577.25 DOI: 10.33910/2687-1270-2020-1-1-40-50
Роль кинуренинов в регуляции поведения и процессов памяти у дрозофилы
А. В. Журавлев1, Е. А. Никитина01, 2, Е. В. Савватеева-Попова1
1 Институт физиологии им. И. П. Павлова РАН, 199034, Россия, Санкт-Петербург, наб. Макарова, д. 6 2 Российский государственный педагогический университет им. А. И. Герцена, 191186, Россия, Санкт-Петербург, наб. р. Мойки, д. 48
Сведения об авторах
Журавлев Александр Владимирович, SPIN-код: 3366-7956, Scopus AuthorlD: 56603096400, e-mail: [email protected]
Никитина Екатерина Александровна, SPIN-код: 78448621, Scopus AuthorlD: 56603106300, ORCID: 0000-00031897-8392, e-mail: [email protected]
Савватеева-Попова Елена Владимировна, SPIN-код: 25594778, Scopus AuthorID: 6603078303, e-mail: esavvate eva@ mail. ru
Для цитирования:
Журавлев, А. В., Никитина, Е. А., Савватееева-Попова, Е. В. (2020) Роль кинуренинов в регуляции поведения и процессов памяти у дрозофилы. Интегративная физиология, т. 1, № 1, с. 40-50. DOI: 10.33910/2687-1270-2020-1-1-40-50
Получена 10 июня 2019; прошла рецензирование 30 июня 2019; принята 1 июля 2019. Финансирование: Работа поддержана грантом РФФИ 18-34-00761 (анализ спонтанной локомоторики и уровня 3НОК) и Программой фундаментальных научных исследований государственных академий на 20132020 годы (ГП-14, раздел 63).
Права: © Авторы (2020). Опубликовано Российским государственным педагогическим университетом им. А. И. Герцена. Открытый доступ на условиях лицензии CC BY-NC 4.0.
Аннотация. Метаболиты кинуренинового пути обмена триптофана (КПОТ), или кинуренины, обладают рядом нейроактивных свойств. Нарушения КПОТ наблюдаются при различных заболеваниях нервной системы, таких как болезни Хантингтона, Паркинсона и Альцгеймера, старческое слабоумие, шизофрения, депрессивные состояния и др. Известны два основных механизма воздействия кинуренинов на процессы в нервных клетках — модуляция активности клеточных рецепторов и модуляция окислительно-восстановительного потенциала. Так, кинуреновая кислота (KYNA) является неспецифическим антагонистом ионотропных рецепторов глутамата и ингибитором эксайтотоксических процессов. 3-гидроксикинуренин (3НОК) ингибирует перекисное окисление липидов, но в высокой концентрации вследствие окислительной аутодимеризации вызывает гиперпродукцию пероксида водорода, что приводит к гибели нервных клеток. Молекулярные механизмы нейроактивности кинуренинов удобно исследовать на простых модельных объектах, таких как пчела и дрозофила, мутации генов КПОТ у которых они специфически влияют на содержание кинуренинов. Удобство использования мутантов дрозофилы для изучения нейротропных свойств кинуренинов определяется рядом обстоятельств: 1) отсутствие пути синтеза NAD+ из 3HOK у насекомых и, следовательно, влияния дефектов КПОТ на энергетический метаболизм; 2) отсутствие у насекомых ряда метаболитов КПОТ, таких как хинолиновая кислота, потенциирующая нейротоксические свойства 3НОК; 3) высокий уровень 3НОК в организме в силу необходимости синтезировать в большом количестве пигмент ксантомматин; 4) методическая простота проведения генетических, физиологических и молекулярно-биологических исследований. Накопление 3НОК у мутанта cardinal (ed) дрозофилы вызывает нарушение брачной песни самца и развитие синаптической патологии на поздних сроках жизни имаго. Кроме того, у cd наблюдается возраст-зависимое нарушение среднесрочной памяти в парадигме условно-рефлекторного подавления ухаживания. Вышеуказанное позволяет рассматривать ed как модель сенильной деменции у человека. Напротив, у мутанта cinnabar (cn) с накоплением KYNA отмечено позитивное влияние данного нейропротектора на память и звукопродукцию. В целом продукты КПОТ оказывают активирующее действие на ЦНС и поведенческие процессы.
Ключевые слова: кинуренины, дрозофила, 3-гидроксикинуренин, кинуреновая кислота, память.
Role of kynurenines in regulation of behavior and memory
processes in Drosophila
A. V. Zhuravlev1, E. A. Nikitina01, 2, E. V. Savvateeva-Popova1
1 Pavlov Institute of Physiology, Russian Academy of Sciences, 6 Makarova Emb., Saint Petersburg 199034, Russia 2 Herzen State Pedagogical University of Russia, 48 Moika River Emb., Saint Petersburg 191186, Russia
Abstract. Metabolites of the kynurenine pathway of tryptophan metabolism (KPTM) or kynurenines, have a number of neuroactive properties. Disturbances of KPTM are observed in various neuropathologies, such as Huntington, Parkinson, and Alzheimer's diseases, senile dementia, schizophrenia, depressions, etc. Kynurenines are known to impact processes in nervous cells through two mechanisms — modulation of activity of cellular receptors and modulation of oxidation-reduction potential. Kynurenic acid (KYNA) is a nonspecific antagonist of the ionotropic glutamate receptors and an inhibitor of excitotoxicity. 3-hydroxykynurenine (3HOK) inhibits peroxide oxidation of lipids, but in high concentration owing to an oxidizing autodimerization causes hydrogen peroxide hyperproduction that leads to death of nervous cells. It is convenient to investigate molecular mechanisms of kynurenine neuroactivity on simple model objects, such as bee and Drosophila, where mutations of KPTM genes affect the level of kynurenines. There are several reasons why Drosophila mutants make a good choice to study kynurenine neurotropic properties: 1) Insects do not synthesize NAD from 3HOK, hence, no influence of KPTM defects on power metabolism; 2) Insects do not have certain KPTM metabolites, such as quinolinic acid, which potentiates neurotoxic properties of 3HOK; 3) High level of 3HOK as a response to the synthesis of xanthommatin pigment; 4) Simple methodology of genetic, physiological, molecular and biological research. In Drosophila cardinal (cd) mutant, the accumulation of 3HOK causes irregularities in a male courtship song and the development of synaptic pathology in late stages of imago development. Besides, in cd the age-dependent disturbance of medium-term memory in a paradigm of the conditioned courtship suppression is observed. The above allows to consider cd a model of senile dementia in humans. On the contrary, in cinnabar (cn) mutant with the accumulation of KYNA this neuroprotector has a positive impact on memory and sound production. In general, KPTM products have an activating effect on central nervous system and behavioral processes.
Keywords: kynurenines, Drosophila, 3-hydroxykynurenine, kynurenic acid, memory.
Authors
Aleksandr V. Zhuravlev, SPIN: 33667956, Scopus AuthorID: 56603096400, e-mail: [email protected]
Ekaterina A. Nikitina, SPIN: 78448621, Scopus AuthorID: 56603106300, ORCID: 0000-00031897-8392, e-mail: [email protected] Elena V. Savvateeva-Popova, SPIN: 2559-4778, Scopus AuthorID: 6603078303, e-mail: [email protected] For citation:
Zhuravlev, A. V., Nikitina, E. A., Savvateeva-Popova, E. V. (2020) Role of kynurenines in regulation of behavior and memory processes in Drosophila. Integrative Physiology, vol. 1, no. 1, pp. 40-50. DOI: 10.33910/2687-1270-2020-1-1-40-50 Received 10 June 2019; reviewed 30 June 2019; accepted 1 July 2019.
Funding: The research is supported by Russian Foundation for Basic Research (Grant no. 18-34-00761) and by Programme of Basic Research in Russian State Academies for years 2013-2020 (National Program no. 14, section 63). Copyright: © The Authors (2020). Published by Herzen State Pedagogical University of Russia. Open access under CC BY-NC License 4.0.
Кинурениновый путь обмена триптофана
Кинурениновый путь обмена триптофана (КПОТ) — магистральный путь катаболизма этой аминокислоты в организме человека (~95 %) (Badawy 2017). Около 90 % триптофана (TRp) метаболизируется по КПОТ в печени, начиная с окислительного разрушения индольного кольца триптофана с участием фермента триптофан-2,3-диоксигеназы (TDO). В мозге ключевым ферментом КПОТ является индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO). Название пути дает его первый стабильный продукт — кинуренин (KYN). Конечный продукт КПОТ у млекопитающих — никотинамидадениндинуклеотид (NAD+), важ-
нейший кофермент окислительно-восстановительных реакций (Schwarcz е! а1. 2012).
Кинуренины обладают широким спектром нейротропных эффектов у позвоночных и беспозвоночных животных (Лапин 2004). Изменения уровня метаболитов КПОТ у человека наблюдаются при ряде нейрологических и психических заболеваний (Schwarcz е! а1. 2012). В крови страдающих болезнью Альцгеймера (БА), а также в сыворотке и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) при болезни Паркинсона (БП) в результате стимуляции ГОО у-интерфероном повышается уровень КУМ/ТИР (^ёпег е! а1. 2000; 2002). При шизофрении наблюдается повышение уровня кинуреновой кислоты (КУЫЛ)
в префронтальной коре (Wonodi, Schwarcz 2010). Хинолиновая кислота (QUIN) в мозге усиливает глутаматергическую нейротрансмиссию и возбудимость центральной нервной системы (ЦНС), KYNA оказывает противоположное действие (Foster et al. 1984). У пациентов с суицидальными попытками уровень QUIN/KYNA в цереброспинальной жидкости повышен более чем в два раза (Bryleva, Brundin 2017). На ранней стадии болезни Хантингтона (БХ) в неокортек-се и неостриатуме повышается уровень QUIN и 3-гидроксикинуренина (3НОК) (Guidetti et al. 2004). Суммарный эффект кинуренинов на активность ЦНС определяется соотношением концентраций возбуждающих метаболитов КПОТ (Quin, KYN, ЗНОК) и их антагонистов (KYNA, 3-оксипируват, никотинамид) (Лапин 2004). Повышение уровня отдельных метаболитов КПОТ в организме человека — характерный маркер ряда заболеваний: антраниловая кислота (AA) — сахарного диабета 1-го типа (Oxenk-rug et al. 2015), ксантуреновая кислота (XAA) и KYNA — сахарного диабета 2-го типа (Oxen-krug 2015). Дисрегуляция КПОТ ведет к развитию дефицита внимания и гиперактивности (Aarsland et al. 2015), кардиоваскулярного синдрома (Mangge 2014) и к формированию катаракты (Flieger et al. 2018).
Широкий спектр патологических процессов, в которые вовлечены метаболиты КПОТ, вызывает вопрос, является ли действие кинуренинов специфичным, а активация КПОТ — системным механизмом ответа на стресс при заболеваниях ЦНС. Причина ряда нейрологи-ческих заболеваний — развитие воспалительных процессов в мозге, сопровождающееся выбросом цитокинов и активацией клеток иммунной системы. К числу главных мишеней провоспали-тельных цитокинов относятся метаболические пути, влияющие на синтез моноаминовых ней-ротрансмиттеров — КПОТ и путь деградации тетрагидробиоптерина, кофактора ключевых ферментов синтеза серотонина и дофамина. Цитокины влияют на ганглии ЦНС, снижая уровень мотивации и моторной активности, что ведет к развитию депрессии. Основной биологический смысл этого механизма — снижение у больного затрат энергии на исследовательскую активность, при этом уровень тревожности возрастает, что обеспечивает защиту от потенциальных врагов (Miller et al. 2013). Многие ферменты КПОТ регулируются провоспали-тельными цитокинами: IDO и кинуренин-3-монооксигеназа (КМО), превращающая KYN в 3HOK, активируются у-интерфероном (Campbell et al. 2014). Таким образом, активация КПОТ
при воспалении носит дефензивный характер, но в тяжелых случаях может приводить к развитию эксайтотоксичности и нейропсихиатри-ческих расстройств.
Непосредственная роль кинуренинов в развитии нейрологических заболеваний доказана с использованием ингибиторов ферментов KHOT. KMO является перспективной мишенью в терапии ряда нейродегенеративных заболеваний (БА, БП, БХ), а также депрессии и шизофрении (Parrot et al. 2015). Ингибирование KMO у незрелых крыс сдвигает метаболизм КПОТ в сторону нейропротектанта KYNA, повышая его уровень в мозге и печени, одновременно снижая уровень ЗНОК и QUIN (Ceresoli-Borroni et al. 2007). У мутанта дрозофилы, моделирующего БХ, воздействие экзогенного TRP снижает уровень 3HOK/KYNA, а подавление TDO повышает уровень KYNA, оказывая нейропротективный эффект.
Нейротоксические эффекты 3НОК можно проследить у ряда простых объектов, моделирующих БХ. У дрожжей повышение уровня 3НОК сопровождается генераций АФК (активных форм кислорода) в клетках (Giorgini et al. 2005). У мутанта дрозофилы htt уровень 3HOK/KYNA в головах повышен в 2-3 раза, однако его токсичность проявляется в присутствии мутант-ного белка хантингтина (HTT). Ингибирование КMO снижает уровень нейродегенерации, степень нейропротекции коррелирует со снижением уровня 3HOK/KYNA. Ингибирование TDO также оказывает нейропротективное действие на htt (Green et al, 2012). Таким образом, дисбаланс метаболитов КПОТ у дрозофилы не просто коррелирует с развитием заболеваний нервной системы, но и является одной из непосредственных причин их развития.
Нейроактивность кинуренинов
Известны два основных молекулярных механизма нейроактивности кинуренинов — модуляция активности клеточных рецепторов и модуляция окислительно-восстановительных процессов в нервной клетке. KYN может связываться с NR1-субъединицей NMDA рецептора (NMDAR) в качестве агониста (Stone 1991). QUIN является агонистом, а KYNA — конкурентным антагонистом NMDAR с наибольшим сродством к глициновому сайту субъединицы NR1 (el-Defrawy et al. 1986; Danysz et al. 1989). KYNA также проявляет свойства неконкурентного антагониста а7 никотиновых ацетилхоли-новых рецепторов (а7 nAChR) (Hilmas et al. 2001). KYNA является агонистом рецептора GPR35,
мобилизуя внутриклеточный кальций и продукцию инозитолфосфата (Wang et al. 2006). Циннабаровая кислота (CIN), продукт димери-зации 3-гидроксиантраниловой кислоты (3НАА), взаимодействует с субъединицей метаботроп-ного рецептора глутамата mGluR4 в качестве агониста (Fazio et al. 2012).
3HAA и 3HOK обладают свойствами анти-оксидантов, подавляя перекисное окисление липидов в липосомах на 50 % в концентрации 1 мкМ и на 100 % в концентрациях 2 и 5 мкМ, при 1 ч воздействия (Christen et al. 1990). Анти-оксидантная активность обусловлена наличием в составе ароматического кольца боковой 3-ОН группы, способной легко отщеплять электрон и атом водорода (Никитина и др. 2018; Zhuravlev et al. 2016). Вместе с тем окислительная аутоди-меризация 3HOK (1-10 мкМ) сопровождается генерацией пероксида водорода и иных АФК, вызывая гибель нервных клеток при воздействии на них 3НОК на временном интервале 24-48 ч (Okuda et al. 1996; 1998). 3НАА также способна к аутодимеризации с формированием супероксид анион-радикала на первом этапе окисления (Iwahashi et al. 1988). АФК нарушают целостность структуры клеточных мембран, белков и ДНК, приводя к гибели клеток (Valko et al. 2007).
Налицо двоякий эффект 3НОК: при воздействии in vitro на срезы стриатума данное вещество способно проявлять себя и как антиокси-дант (100 мкМ), и как умеренный нейротоксин (5-20 мкМ). Эффекты воздействия 3НОК зависят как от его концентрации, так и от времени
аппликации. Нейропротективные эффекты 3НОК связаны с его способностью индуцировать активность ряда белков антиоксидантной защиты, таких как супероксиддисмутаза и глутатион-S-трансфераза (Colín-González et al. 2014). Двойственный эффект 3-НОК на окислительно-восстановительные процессы в клетке предсказан с помощью квантово-химических расчетов. По мере димеризации 3НОК и 3НАА возрастает способность их продуктов передавать электрон или атом водорода свободным радикалам, инги-бируя их. Вместе с тем повышается способность димеров восстанавливать молекулярный кислород до токсических АФК — гидропероксильного радикала, пероксида водорода и супероксид-анион-радикала. Ферментативный путь димеризации 3НОК с участием феноксазинонсинтетазы (PHS) препятствует образованию в каталитическом сайте пероксида водорода, обеспечивая защиту клеток от АФК, тогда как при неферментативном пути димеризации пероксид водорода и иные АФК являются побочными продуктами димеризации (Zhuravlev et al. 2018).
Уровни метаболитов КПОТ в органах и тканях представлены в таблице 1, константы физиологического воздействия кинуренинов на нейроны и клеточные рецепторы — в таблице 2. Приведенные факты вызывают сомнение в способности кинуренинов в физиологических концентрациях оказывать значимое воздействие на процессы ЦНС млекопитающих и человека. Для KYNA вероятной молекулярной мишенью является а7 nAChR (IC50 7 мкМ) (Hilmas et al. 2001).
Табл. 1 Уровни метаболитов КПОТ в органах и тканях* Table 1. Level of KPTM metabolites in organs and tissue*
Вещество Примертая кoнцeнтpaция (мкМ) Организм, орган/среда
Trp 2*103 Человек, ЦСЖ Raison et al. 2010
KYN 6*10-2 Человек, ЦСЖ Raison et al. 2010
KYNA 5*10-3 Человек, ЦСЖ Raison et al. 2010
QUIN 3*10-3 Человек, ЦСЖ Raison et al. 2010
3HOK 1,8*10-3 Человек, ЦСЖ Raison et al. 2010
Trp 10-35 Мышь, мозг Fuertig et al. 2016
KYN 0,1-0,2 Мышь, мозг Fuertig et al. 2016
3HOK 4*10-2-9*10-2 Мышь, мозг Fuertig et al. 2016
KYNA 1,78*10-2 Крыса, мозг Moroni et al. 1988
KYNA 0,15 Человек, кора мозга Moroni et al. 1988
KYNA 0,14 Человек, мозжечок Turski et al. 1988
KYNA 1,6 Человек, хвостатое ядро Turski et al. 1988
3HAA 0,155 Человек, фронтальная кора Pearson et al. 1995
3HOK 6,2*102 Дрозофила (Oregon-R), зрелая куколка Howells et al. 1977
3HOK 1,7*103 Дрозофила (cardinal), зрелая куколка Howells et al. 1977
* При оцентах кoнцeнтpaции мeтaбoлитoв KПOT в мозговой ттани и в куколях дрозофилы плотность ттани cчитaли приблизительно paвнoй 1 мг/мл.
Табл. 2. Константы физиологического воздействия кинуренинов на нейроны и клеточные рецепторы Table 2. Constants of physiological impact of kynurenines on neurons and cell receptors
Метаболит Константа Мишень Организм, ткань Ссылка
IC 50 (мкМ) Рецептор
KYNA 7 а7nAChR Крыса, нейроны гиппокампа Hilmas et al. 2001
KYNA 15 /2,35*102 с 10 мкМ глицина NR1 NMDAR Крыса, нейроны гиппокампа Hilmas et al. 2001
KYNA 10 NR1 NMDAR Крыса, конечный мозг Kessler et al. 1989
KYNA 43 NR1 NMDAR Крыса, синаптическая мембрана Danysz et al. 1989
EC 50 (мкМ) Рецептор
KYNA 39,2 GPR35 Человек, культура клеток Wang et al. 2006
KYNA 7,4 GPR35 Крыса, культура клеток Wang et al. 2006
С (мкМ) % гибнущих нейронов
3HOK 1 - 10 - 102 ~50 - 65 - 100 Крысы, культуры нейронов стри-атума Okuda et al. 1996
3HAA 20 ~58 Крысы, культуры нейронов стри-атума Okuda et al. 1998
У линии vermilion (v) КПОТ полностью блокирован за счет мутации в гене ключевого фермента TDO (Linzen et al. 1974; Summers et al. 1982), а уровень TRP увеличивается в 6 раз (Ryall, Howells 1974). Превращение N-формил-кинуренина в KYN происходит неферментатив-но или с участием фермента кинуренинформа-мидазы. У линии cinnabar (cn) неактивен фермент KMO и происходит накопление KYN, а также KYNA, уровень которой в головах имаго повышен вдвое. Аккумуляция KYNA происходит только в тканях головы, начинаясь при формировании глаз, достигая максимума через день после вылета из куколки и оставаясь постоянной на протяжении почти всей жизни имаго (Ferré 1983). У линии cardinal (cd) неактивен фермент PHS, и уровень 3НОК в зрелых куколках повышен почти втрое (Howells et al. 1977). Кинуре-нинаминотрансфераза (KAT) осуществляет превращение KYN в KYNA и 3HOK в XAA, а кинурениназа (KSE) превращает KYN в AA и 3НОК в 3НАА (присутствует в малом количестве). Путь синтеза QUIN из 3НОК у насекомых не функционирует (Linzen et al. 1974). Конечный продукт КПОТ у дрозофилы не NAD+, а коричневые пигменты глаз оммохромы, в первую очередь ксантомматин (XAN), синтезируемый из 3НОК путем его димеризации. Отсутствие 3НОК и XAN у v и cn обусловливает ярко-красный цвет глаз у имаго. У cd диме-ризация 3НОК может протекать нефермента-тивно, что со временем приводит к потемнению глаз у мух данной линии. Аккумуляция субстратов неактивных ферментов в организме достигает
Нейрофизиологическая активность кинуренинов у дрозофилы
Важные сведения о нейрофизиологической активности кинуренинов получены на беспозвоночных животных, таких как дрозофила и пчела. У мутантов КПОТ ВгозорНИи те1ипо-gaster данный путь специфически блокирован на той или иной стадии (рис. 1), что приводит к изменению в организме мухи как общего уровня кинуренинов, так и их соотношений.
Рис. 1. Кинурениновый путь обмена триптофана у дрозофилы
Fig. 1. The kynurenine pathway of tryptophan metabolism in Drosophila
максимума в период между окукливанием и вылетом имаго (Summers et al. 1982).
Усредненная концентрация 3НОК в организме дрозофилы достигает ~0,62 мМ у дикого типа Oregon-R и ~1,7 мМ у cd (Howells et al. 1977), что более чем достаточно для генерации АФК и развития нейротоксических процессов. Возможно, этому препятствует компартмен-тализация 3НОК: у личинок он локализован в основном в мальпигиевых сосудах, у развивающихся имаго — в глазах (Summes et al. 1982). Оммохромы у насекомых содержатся в пигментных клетках сетчатки глаз в особой структуре — оммохромасоме, куда из цитозоля клетки осуществляется транспорт предшественника пигмента (3НОК) и где локализован фермент PHS (Summers et al. 1982; Figon, Casas 2019). При этом ряд исследователей высказывают сомнение, что за фенотип cd отвечает нарушение гена PHS (Wiley, Forrest 1981; Figon, Casas 2019). В тканях голов дрозофилы 3НОК может формировать комплексы с белками, возможно, входящими в состав пигментных гранул. Для cd показано существенное снижение уровня таких комплексов сравнительно с диким типом Canton-S (CS) на интервале 5-29 сут взрослой жизни. Возможно, это обусловлено нарушением специфического процесса конъюгации 3НОК-белок, что влечет за собой аккумуляцию свободного 3НОК в тканях голов cd. Спонтанная димеризация 3НОК и гиперпродукция АФК инициирует у cd развитие окислительного стресса. Показано снижение общей антиокси-дантной активности в головах cd сравнительно с CS (Zhuravlev et al. 2018).
Влияние кинуренинов на поведение дрозофилы
У мутантов КПОТ дрозофилы и пчелы наблюдается ряд физиологических и поведенческих изменений. У мутанта пчелы snow (гомолог v) показано падение спонтанной нервной активности головного и грудного ганглиев и снижение нервно-мышечной возбудимости. У мутанта ivory (гомолог cn) с 10-15-кратным увеличением KYN (Linzen 1974) существенно повышена нервно-мышечная возбудимость. У мутанта дрозофилы cn KYN в основном метаболизиру-ется в KYNA, что может обусловливать его физиологические и поведенческие отличия от ivory. Накопление CTN усиливает поведенческую активность пчел, а избыток 3НОК у мутанта brick (гомолог cd) или отсутствие продуктов КПОТ, напротив, ослабляют ее (Лопатина и др. 2004). Дефицит кинуренинов ингибирует долго-
временную память у пчелы (Ьорайпа et а1. 2011). Избыток КУЫ способствует выработке условного рефлекса на ольфакторный стимул с пищевым подкреплением. Избыток 3НОК на ранних стадиях онтогенеза действует подобно КУЫ, а на поздних вызывает снижение функциональной активности ЦНС. КУЫЛ (3*10-4 М) подавляет активность ЦНС у пчелы, ХЛА — также, но в меньшей степени (Savvateeva 1991). Таким образом, на пчеле показан стимулирующий (КУЫ) и ингибирующий (КУЫЛ, ХЛЛ) эффекты метаболитов КПОТ, эффекты же 3НОК зависят от конкретного процесса и от стадии развития.
Мутанты КПОТ дрозофилы различаются реакцией на стресс и своими электрофизиологическими характеристиками. У V наблюдается снижение частоты спонтанных импульсов в шейной коннективе, тибиальном нерве и торакальном ганглии, у сп частота импульсов увеличивается, а у сй нет отличий от дикого типа. У V и сп наблюдается усиление первичной реакции на иммобилизационный стресс, у сй данная реакция угнетается; при этом торможение первичной реакции спустя 10 мин отсутствует у V, а у сп выражено больше, чем у дикого типа (Лопатина и др. 2004).
Среди мутантов КПОТ дрозофилы самое низкое значение двигательной активности показано для самок V сравнительно с СБ, сп и сй на протяжении 10 дней. У сп после 3 сут жизни двигательная активность ниже, чем у СБ, а для сй она выше, чем у СБ, вплоть до 6 сут. Для V характерна наиболее высокая продолжительность жизни (~64 сут) сравнительно с СБ (~48 сут) и сй (~42 сут), что может быть обратно связано с физической активностью мух. При этом у сп продолжительность жизни самая низкая, что указывает на токсические эффекты накопления КУЫЛ у дрозофилы (Kamyshev 1980).
Вышеуказанные данные не вполне соответствуют тем, что были получены путем анализа спонтанной двигательной активности (СДА) одиночного самца на интервале 1 ч. У V процент времени, проведенного в движении, на 5 и 2129 сут выше, чем у СБ, сп и сй. 5 сут сй не отличаются от дикого типа, у 13 и 21 сут сй скорость побежки выше, чем у СБ, а на 40 сут большинство параметров СДА у сй ниже, что, возможно, связано с возраст-зависимым развитием ней-роденегерации. У взрослых сп процент активности и скорость побежки снижены (Zakharov et a1. 2012). Различные результаты экспериментов, возможно, обусловлены разницей методов анализа двигательной активности: в опытах Н. Г. Камышева поведение мух тестировали
на самках (ген v в X хромосоме; возможность эффекта дозы гена) и в составе группы, где неотъемлемым компонентом является социальная активность. При этом оценивали только процент мух, находящихся в движении, без анализа отдельно взятых компонентов СДА. В данном случае был показан стимулирующий эффект КПОТ на двигательную активность. При этом у сп в обоих случаях наблюдается стабильное снижение двигательной активности, вероятно, вследствие накопления ингибитора ЦНС KYNA. С помощью методов компьютерного моделирования было показано, что KYNA способна связываться с NR1 NMDAR дрозофилы с константой связи, близкой к таковой у млекопитающих (Zhuravlev et al. 2012).
У стареющих cd наблюдаются искажения брачной песни самца при ухаживании за самкой: нестабильность формы и амплитуды звуковых импульсов, а также числа импульсов в посылке. У сп подобных нарушений памяти и звуко-продукции не наблюдается, однако возрастает доля би- и полициклических импульсов. 29 сут CS способны генерировать нормальную импульсную и синусоидальную песни (Sav-vateeva-Popova et al. 2003). Таким образом, для cd и, в меньшей степени, для сп характерны возраст-зависимые нарушения брачной песни самца.
Влияние кинуренинов на память у дрозофилы
Память у позвоночных и беспозвоночных животных представляет собой сложный многостадийный процесс: каждая из его фаз во времени регулируется специфическими генами и белками, а ее материальной основой служат структурно-функциональные изменения в определенных участках мозга (Журавлев и др. 2015). Если сохранение памяти на ранних стадиях связано с активацией внутриклеточных сигнальных каскадов, в частности систем метаболизма цАМФ (Davis, Kiger 1981), то консолидация памяти и формирование ДСП требует активации новых генов, в том числе регулируемых цАМФ-зависимым транскрипционным фактором CREB (Bailey et al. 1996). Формирование различных видов памяти напрямую зависит от длительности обучения: у дрозофилы для выработки среднесрочной памяти (ССП) (30 мин — 3 ч) достаточно одной тренировочной сессии, а долгосрочная память (ДСП) (до 9 сут) формируется при множественных тренировках с перерывами. Важную роль играет и сама методика обучения: для дрозофилы используется класси-
ческое павловское обучение с негативным подкреплением электрошоком (Quinn et al. 1974) или метод условно-рефлекторного подавления ухаживания (УРПУ) (Siegel, Hall 1979). Упоминание школы Павлова не случайно: именно он способствовал зарождению генетики поведения, назвав ее «экспериментальная генетика высшей нервной деятельности» (Savvateeva-Popova et al. 2015).
Суть УРПУ заключается в формировании у самца дрозофилы стойкой ассоциации между безусловным стимулом (БС; антиафродизиак, выделяемый оплодотворенной самкой) и условным стимулом (УС; афродизиак, выделяемый как оплодотворенной, так и наивной самками). Формирование в ЦНС самца ассоциации УС — БС путем его тренировок с оплодотворенной самкой приводит к снижению его индекса ухаживания (ИУ); на основе ИУ наивного и обученного самцов рассчитывается индекс обучения (ИО). Для выработки ССП методом УРПУ достаточно одной 30-минутной тренировки. Выработка ДСП методом УРПУ требует трех 1-часовой тренировочных сессий с перерывами либо одной 5-часовой тренировки.
В формировании ССП и ДСП задействованы различные гены и белки: для ССП это гены dunce и amnesiac (Ackerman, Siegle 1986), для ДСП к их числу добавляются ген циркадной активности period (Sakai et al. 2004) и ген orb2, экс-прессируемый во fruitless-позитивных нейронах у-лопасти грибовидных тел (Keleman et al. 2007). При формировании ДСП методом УРПУ показано изменение экспрессии 1062 изоформ 787 генов, при этом экспрессия 520 из них (в том числе dunce, orb2 и CamKII) увеличивается, а экспрессия 542 (в том числе других изоформ dunce и orb2) снижается (Winbush et al. 2012). В числе генов с повышенной активностью — гены белков цитоскелета, отвечающие за ней-ропластичность, гены сАМР-зависимых сигнальных каскадов, модификаторов структуры хроматина и поведения ухаживания; в числе генов со сниженной активностью — преимущественно гены стрессорного ответа и иммунной системы. Таким образом, подавление ухаживания представляет собой достаточно сложный механизм, вовлекающий в себя множество генов и структур мозга.
При обучении в парадигме УРПУ у самцов CS способность к обучению остается высокой в течение 4 недель жизни. У данной линии также остается стабильным подавление ухаживания спустя 3 ч после обучения (ССП). У молодых cn обучение протекает лучше, чем у 12 и 21 сут мух, а наибольшее подавление ИО при формировании
ССП наблюдается на интервале 5-9 сут. У cd начиная с 12 сут обучение существенно ухудшается, а ССП лучше всего формируется на 59 сут, однако на 21 и 29 сут практически отсутствует. У cd начиная с 21 сут также резко снижается синаптическая плотность в районе каликсов грибовидных тел. Способность к ухаживанию наивного самца за самкой у всех линий на данном временном интервале остается высокой (Savvateeva et al. 2000). У cd наблюдается возраст-зависимое нарушение обучения и ССП в парадигме УРПУ, на фоне сохранения высокого уровня общей активности. Наибольшая неоднородность поведенческих изменений наблюдается на ранних сроках жизни (5-9 сут). При этом эффект воздействия на обучение и память зачастую противоположен таковым на поздних сроках, что указывает на существенное различие ранних и отсроченных проявлений мутаций КПОТ.
Заключение
Более 45 лет прошло с тех пор, как И. П. Лапин, родоначальник «кинуренинового направления» в нейробиологии, предложил считать дисрегуляцию КПОТ одной из причин развития депрессивных расстройств (Lapin 1973). Последующие исследования подтвердили вовлеченность кинуренинов в развитие ряда нейрологических и психических нарушений у человека, а также универсальность их функций в животном мире, сложный и множественный характер их воздействия на нервную систему позвоночных и беспозвоночных (Лапин 2004).
В настоящее время кинуренины рассматривают как нейрорегуляторы с широким спектром биологических функций, а активацию КПОТ в мозге — как системный механизм ответа на стресс и воспалительные процессы в ЦНС.
В заключение следует подчеркнуть ряд ключевых характеристик КПОТ как важного источника нейромодуляторов в организме животных и человека:
1. Множественный и зачастую неспецифичный характер воздействия, прежде всего на системы клеточной рецепции и окислительно-восстановительные процессы.
2. Универсальность: данный путь имеется как у позвоночных, так и у беспозвоночных животных, однако у последних наблюдается ряд существенных отличий, в частности отсутствие у насекомых QUIN и перенаправление 3НОК с пути синтеза NAD+ на путь синтеза оммохромов.
3. Функциональная важность: показано участие КПОТ в регуляции высших функций ЦНС, таких как память и формирование условных рефлексов, а также модуляции нейродегенера-тивных процессов и старения.
4. Участие в ответах на стресс: преимущественно у млекопитающих, но показано и для дрозофилы (иммобилизационный стресс, тепловой шок).
Вышеуказанное обусловливает перспективность использования мутантов КПОТ дрозофилы для раскрытия механизмов воздействия кинуренинов на физиологические и поведенческие процессы, что существенно для разработки новых подходов к терапии заболеваний нервной системы и когнитивных дисфункций у человека.
References
Aarsland, T. I., Landaas, E. T., Hegvik, T. A. et al. (2015) Serum concentrations of kynurenines in adult patients with attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD): A case-control study. Behavioral and Brain Functions, vol. 11, article 36. DOI: 10.1186/s12993-015-0080-x (In English) Ackerman, S. L., Siegle, R. W. (1986) Chemically reinforced conditioned courtship in Drosophila: responses ofwild-type and dunce, amnesiac and don giovanni mutants. Journal of Neurogenetics, vol. 3, no. 2, pp. 111-123. PMID: 3083073. (In English) Badawy, A. A. (2017) Kynurenine pathway of tryptophan metabolism: Regulatory and functional aspects. International
Journal of Tryptophan Research, vol. 10, pp. 1-20. DOI: 10.1177/1178646917691938 (In English) Bailey, C. H., Bartsch, D., Kandel, E. R. (1996) Toward a molecular definition of long-term memory storage. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 93, no. 24, pp. 13445-13452. PMID: 8942955. DOI: 10.1073/pnas.93.24.13445 (In English) Bryleva, E. Y., Brundin, L. (2016) Kynurenine pathway metabolites and suicidality. Neuropharmacology, vol. 112, pt. B,
pp. 324-330. DOI: 10.1016/j.neuropharm.2016.01.034 (In English) Campbell, B. M., Charych, E., Lee, A. W., Moller, T. (2014) Kynurenines in CNS disease: Regulation by inflammatory
cytokines. Frontiers in Neuroscience, vol. 8, no. 12. DOI: 10.3389/fnins.2014.00012 (In English) Ceresoli-Borroni, G., Guidetti, P., Amori, L. et al. (2007) Perinatal kynurenine 3-hydroxylase inhibition in rodents: Pathophysiological implications. Journal of Neuroscience Research, vol. 85, no. 4, pp. 845-854. PMID: 17279543. DOI: 10.1002/jnr.21183 (In English)
Christen, S., Peterhans, E., Stocker, R. (1990) Antioxidant activities of some tryptophan metabolites: Possible implication for inflammatory diseases. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 87, no. 7, pp. 2506-2510. PMID: 2320571. (In English) Colín-González, A. L., Maya-López, M., Pedraza-Chaverrí, J. et al. (2014) The Janus faces of 3-hydroxykynurenine: Dual redox modulatory activity and lack of neurotoxicity in the rat striatum. Brain Research, vol. 1589, pp. 1-14. DOI: 10.1016/j.brainres.2014.09.034 (In English) Danysz, W., Fadda, E., Wroblewski, J. T. et al. (1989) Kynurenate and 2-amino-5-phosphonovalerate interact with multiple binding sites of the N-methyl-D-aspartate-sensitive glutamate receptor domain. Neuroscience Letters, vol. 96, no. 3, pp. 340-344. (In English)
Davis, R. L., Kiger, J. A. (1981) dunce mutants of Drosophila melanogaster Mutants defective in the cyclic AMP phosphodiesterase enzyme system. Journal of Cell Biology, vol. 90, no. 1, pp. 101-107. PMID: 6265472. DOI: 10.1083/jcb.90.1.101 (In English) el-Defrawy, S. R., Boegman, R. J., Jhamandas, K., Beninger, R. J. (1986) The neurotoxic actions of quinolinic acid in the central nervous system. Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, vol. 64, no. 3, pp. 369-375. PMID: 2939936. DOI: 10.1139/y86-060 (In English) Fazio, F., Lionetto, L., Molinaro, G. et al. (2012) Cinnabarinic acid, an endogenous metabolite of the kynurenine pathway, activates type 4 metabotropic glutamate receptors. Molecular Pharmacology, vol. 81, no. 5, pp. 643-656. PMID: 22311707. DOI: 10.1124/mol.111.074765 (In English) Ferré, J. (1983) Accumulation of kynurenic acid in the "cinnabar" mutant of Drosophila melanogaster as revealed by thin-layer chromatography. Insect Biochemistry, vol. 13, no. 3, pp. 289-294. DOI: 10.1016/0020-1790(83)90051-3 (In English) Figon, F., Casas, J. (2019) Ommochromes in invertebrates: Biochemistry and cell biology. Biological Reviews,
vol. 94, pp. 156-183. DOI: 10.1111/brv.12441 (In English) Flieger, J., Swiçch-Zubilewicz, A., Sniegocki, T. et al. (2018) Determination of tryptophan and its major metabolites in fluid from the anterior chamber of the eye in diabetic patients with cataract by liquid chromotography mass spectrometry (LC-MS/MS). Molecules, vol. 23, no. 11, article E3012. DOI: 10.3390/molecules23113012 (In English)
Foster, A. C., Vezzani, A., French, E. D., Schwarcz, R. (1984) Kynurenic acid blocks neurotoxicity and seizures induced in rats by the related brain metabolite quinolinic acid. Neuroscience Letters, vol. 48, no. 3, pp. 273-278. PMID: 6237279. DOI: 10.1016/0304-3940(84)90050-8 (In English) Fuertig, R., Ceci, A., Camus, S. M. et al. (2016) LC-MS/MS-based quantification ofkynurenine metabolites, tryptophan, monoamines and neopterin in plasma, cerebrospinal fluid and brain. Bioanalysis, vol. 8, no. 18, pp. 1903-1917. PMID: 27524289. DOI: 10.4155/bio-2016-0111 (In English) Giorgini, F., Guidetti, P., Nguyen, Q. et al. (2005) A genomic screen in yeast implicates kynurenine 3-monooxygenase as a therapeutic target for Huntington disease. Nature Genetics, vol. 37, no. 5, pp. 526-531. PMID: 15806102. DOI: 10.1038/ng1542 (In English) Green, E. W., Campesan, S., Breda, C. et al. (2012) Drosophila eye color mutants as therapeutic tools for Huntington
disease. Fly (Austin), vol. 6, no. 2, pp. 117-120. PMID: 22634544. DOI: 10.4161/fly.19999 (In English) Guidetti, P., Luthi-Carter, R. E., Augood, S. J., Schwarcz, R. (2004) Neostriatal and cortical quinolinate levels are increased in early grade Huntington's disease. Neurobiology of Disease, vol. 17, no. 3, pp. 455-461. PMID: 15571981. DOI: 10.1016/j.nbd.2004.07.006 (In English) Hilmas, C., Pereira, E. F., Alkondon, M. et al. (2001) The brain metabolite kynurenic acid inhibits alpha7 nicotinic receptor activity and increases non-alpha7 nicotinic receptor expression: Physiopathological implications. Journal of Neuroscience, vol. 21, no. 19, pp. 7463-7473. PMID: 11567036. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.21-19-07463.2001 (In English) Howells, A. J., Summers, K. M., Ryall, R. L. (1977) Developmental patterns of 3-hydroxykynurenine accumulation in white and various other color mutants of Drosophila melanogaster. Biochemical Genetics, vol. 15, no. 11-12, pp. 1049-1059. PMID: 414739. DOI: 10.1007/bf00484496 (In English) Iwahashi, H., Ishii, T., Sugata, R., Kido, R. (1988) Superoxide dismutase enhances the formation of hydroxyl radicals in the reaction of 3-hydroxyanthranilic acid with molecular oxygen. Biochemical Journal, vol. 251, no. 3, pp. 893-899. DOI: 10.1042/bj2510893 (In English) Kamyshev, N. G. (1980) Lifetime and its relationship to motor activity in Drosophila mutants of the tryptophan-
xanthommatin metabolic pathway. Doklady Akademii nauk SSSR, vol. 253, no. 6, pp. 355-357. (In English) Keleman, K., Krüttner, S., Alenius, M., Dickson, B. J.. (2007) Function ofthe Drosophila CPEB protein Orb2 in long-term courtship memory. Nature Neuroscience, vol. 10, no. 12, pp. 1587-1593. PMID: 17965711. DOI: 10.1038/nn1996 (In English)
Kessler, M., Terramani, T., Lynch, G., Baudry, M. (1989) A glycine site associated with N-methyl-D-aspartic acid receptors: Characterization and identification of a new class of antagonists. Journal of Neurochemistry, vol. 52, no. 4, pp. 1319-1328. PMID: 2538568. DOI: 10.1111/j.1471-4159.1989.tb01881.x (In English) Lapin, I. P. (1973) Kynurenines as probable participants of depression. Pharmakopsychiatrie — Neuro-Psychopharmacologie,
vol. 6, no. 6, pp. 273-279. PMID: 4604664. DOI: 10.1055/s-0028-1094391 (In English) Lapin, I. P. (2004) Stress. Trevogi. Alkogolism. Depressii [Stress. Alarms. Alcoholism. Depression]. Saint Petersburg: DEAN Publ., 224 p. (In Russian)
А. В. XypaßAeß, E. A. HuKumuua, E. B. CaBBameeBa-nonoBa
Linzen, B. (1974) The tryptophan to ommochrome pathway in insects. Advances in Insect Physiology, vol. 10, pp. 117-246. (In English)
Lopatina, N. G., Chesnokova, E. G., Smirnov, V. B. et al. (2004) Kinureninoviy put' obmena triptofana i ego znachenie v nejrofiziologii nasekomykh [Kynurenine pathway of tryptophan metabolism and its significance in neurophysiology of insects]. Entomologicheskoe obozrenie — Entomological Review, vol. 83, no. 1, pp. 3-22. (In Russian) Lopatina, N. G., Zachepilo, T. G., Chesnokova, E. G., Savvateeva-Popova, E. V. (2011) Behavioral and molecular consequences of deficiency of endogenous kynurenines in honeybees (Apis mellifera L.). Neuroscience and Behavioral Physiology, vol. 41, no. 6, pp. 626-631. DOI: 10.1007/s11055-011-9465-y (In English) Mangge, H., Becker, K., Fuchs, D., Gostner, J. M. (2014) Antioxidants, inflammation and cardiovascular disease. World
Journal of Cardiology, vol. 6, no. 6, pp. 462-477. PMID: 24976919. DOI: 10.4330/wjc.v6.i6.462 (In English) Miller, A. H., Haroon, E., Raison, C. L., Felger, J. C. (2013) Cytokine targets in the brain: Impact on neurotransmitters and neurocircuits. Depress Anxiety, vol. 30, no. 4, pp. 297-306. PMID: 23468190. DOI: 10.1002/da.22084 (In English)
Moroni, F., Russi, P., Lombardi, G. et al. (1988) Presence of kynurenic acid in the mammalian brain. Journal of Neurochemistry,
vol. 51, no. 1, pp. 177-180. PMID: 3379401. DOI: 10.1111/j.1471-4159.1988.tb04852.x (In English) Nikitina, E. A., Chernikova, D. A., Vasilieva, O. V. et al. (2018) Effekt vozdejstviya antioksidantov na formirovanie srednesrochnoj pamyati u mutanta cardinal Drosophila melanogaster [Effect of antioxidants on medium-term memory formation in Drosophila melanogaster cardinal mutant]. Biotekhnologiya — Biotechnology, vol. 34, no. 3, pp. 67-77. (In Russian) Okuda, S., Nishiyama, N., Saito, H., Katsuki, H. (1996) Hydrogen peroxide-mediated neuronal cell death induced by an endogenous neurotoxin, 3-hydroxykynurenine. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 93, no. 22, pp. 12553-12558. DOI: 10.1073/pnas.93.22.12553 (In English) Okuda, S., Nishiyama, N., Saito, H., Katsuki, H. (1998) 3-hydroxykynurenine, an endogenous oxidative stress generator, causes neuronal cell death with apoptotic features and region selectivity. Journal of Neurochemistry, vol. 70, no. 1, pp. 299-307. PMID: 9422375. DOI: 10.1046/j.1471-4159.1998.70010299.x (In English) Oxenkrug, G. F. (2015) Increased plasma levels of xanthurenic and kynurenic acids in type 2 diabetes. Molecular
Neurobiology, vol. 52, no. 2, pp. 805-810. PMID: 26055228. DOI: 10.1007/s12035-015-9232-0 (In English) Oxenkrug, G., van der Hart, M., Summergrad, P. (2015) Elevated anthranilic acid plasma concentrations in type 1 but not type 2 diabetes mellitus. Integrative Molecular Medicine, vol. 2, no. 5, pp. 365-368. PMID: 26523229. DOI: 10.15761/IMM.1000169 (In English) Parrott, J. M., O'Connor, J. C. (2015) Kynurenine 3-monooxygenase: An influential mediator of neuropathology. Frontiers
in Psychiatry, vol. 6, article 116. PMID: 26347662. DOI: 10.3389/fpsyt.2015.00116 (In English) Pearson, S. J., Meldrum, A., Reynolds, G. P. (1995) An investigation of the activities of 3-hydroxykynureninase and kynurenine aminotransferase in the brain in Huntington's disease. Journal of Neural Transmission: General Section, vol. 102, no. 1, pp. 67-73. DOI: 10.1007/BF01276566 (In English) Quinn, W. G., Harris, W. A., Benzer, S. (1974) Conditioned behavior in Drosophila melanogaster. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 71, no. 3, pp. 708-712. PMID: 4207071. DOI: 10.1073/pnas.71.3.708 (In English) Raison, C. L., Dantzer, R., Kelley, K. W. et al. (2010) CSF concentrations of brain tryptophan and kynurenines during immune stimulation with IFN-alpha: Relationship to CNS immune responses and depression. Molecular Psychiatry, vol. 15, no. 4, pp. 393-403. PMID: 19918244. DOI: 10.1038/mp.2009.116 (In English) Ryall, R. L., Howells, A J. (1974) Ommochrome biosynthetic pathway of Drosophila melanogaster: Variations in levels of enzyme activities and intermediates during adult development. Insect Biochemistry, vol. 4, no. 1, pp. 47-61. DOI: 10.1016/0020-1790(74)90041-9 (In English) Sakai, T., Tamura, T., Kitamoto, T., Kidokoro, Y. (2004) A clock gene, period, plays a key role in long-term memory formation in Drosophila. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 101, no. 45, pp. 16058-16063. PMID: 15522971. DOI: 10.1073/pnas.0401472101 (In English) Savvateeva, E. (1991) Kynurenines in the regulation of behavior in insects. Advances in Experimental Medicine
and Biology, vol. 294, pp. 319-328. DOI: 10.1007/978-1-4684-5952-4_29 (In English) Savvateeva, E., Popov, A., Kamyshev, N. et al. (2000) Age-dependent memory loss, synaptic pathology and altered brain plasticity in the Drosophila mutant cardinal accumulating 3-hydroxykynurenine. Journal of Neural Transmission, vol. 107, no. 5, pp. 581-601. PMID: 11072753. DOI: 10.1007/s007020070080 (In English) Savvateeva-Popova, E. V., Popov, A. V., Heinemann, T., Riederer, P. (2003) Drosophila mutants of the kynurenine pathway as a model for ageing studies. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol. 527, pp. 713-722. DOI: 10.1007/978-1-4615-0135-0_84 (In English) Savvateeva-Popova, E. V., Nikitina, E. A., Medvedeva, A. V. (2015) Neurogenetics and neuroepigenetics. Russian
Journal of Genetics, vol. 51, no. 5, pp. 518-528. DOI: 10.1134/S1022795415050075 (In English) Schwarcz, R., Bruno, J. P., Muchowski, P. J., Wu, H. Q. (2012) Kynurenines in the mammalian brain: When physiology meets pathology. Nature Review Neuroscience, vol. 13, no. 7, pp. 465-477. PMID: 22678511. DOI: 10.1038/nrn3257 (In English)
Siegel, R. W., Hall, J. C. (1979) Conditioned responses in courtship behavior of normal and mutant Drosophila. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 76, no. 7, pp. 3430-3434. PMID: 16592682. DOI: 10.1073/pnas.76.7.3430 (In English)
Mнтегративнан (ßизио^огин, 2020, m. 1, № 1
49
Stone, T. W. (1991) Kynurenine and glycine enhance neuronal sensitivity to N-methyl-D-aspartate. Life Science, vol. 48,
no. 8, pp. 765-772. PMID: 1994184. DOI: 10.1016/0024-3205(91)90091-o (In English) Summers, K. M., Howells, A J., Pyliotis, N. A. (1982) Biology of eye pigmentation in insects. Advances in Insect
Physiology, vol. 16, pp. 119-166. DOI: 10.1016/S0065-2806(08)60153-8 (In English) Turski, W. A., Nakamura, M., Todd, W. P. et al. (1988) Identification and quantification ofkynurenic acid in human brain tissue. Brain Research, vol. 454, no. 1-2, pp. 164-169. PMID: 3409000. DOI: 10.1016/0006-8993(88)90815-3 (In English)
Valko, M., Leibfritz, D., Moncol, J. et al. (2007) Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease. International Journal of Biochemistry & Cell Biology, vol. 39, no. 1, pp. 44-84. PMID: 16978905. DOI: 10.1016/j.biocel.2006.07.001 (In English) Wang, J., Simonavicius, N., Wu, X. et al. (2006) Kynurenic acid as a ligand for orphan G protein-coupled receptor GPR35. Journal of Biological Chemisty, vol. 281, no. 31, pp. 22021-22028. PMID: 16754668. DOI: 10.1074/jbc.M603503200 (In English)
Widner, B., Leblhuber, F., Walli, J. et al. (2000) Tryptophan degradation and immune activation in Alzheimer's disease. Journal of Neural Transmission, vol. 107, no. 3, pp. 343-353. PMID: 10821443. DOI: 10.1007/s007020050029 (In English)
Widner, B., Leblhuber, F., Fuchs, D. (2002) Increased neopterin production and tryptophan degradation in advanced Parkinson's disease. Journal of Neural Transmission, vol. 109, no. 2, pp. 181-189. PMID: 12075858. DOI: 10.1007/ s007020200014 (In English)
Wiley, K., Forrest, H. S. (1981) Terminal synthesis of xanthommatin in Drosophila melanogaster. IV. Enzymatic and nonenzymatic catalysis. Biochemical Genetics, vol. 19, no. 11-12, pp. 1211-1221. PMID: 6802132. DOI: 10.1007/ bf00484574 (In English)
Winbush, A., Reed, D., Chang, P. L. et al. (2012) Identification of gene expression changes associated with long-term memory of courtship rejection in Drosophila males. G3 (Bethesda), vol. 2, no. 11, pp. 1437-1445. PMID: 23173095. DOI: 10.1534/g3.112.004119 (In English) Wonodi, I., Schwarcz, R. (2010) Cortical kynurenine pathway metabolism: A novel target for cognitive enhancement in schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, vol. 36, no. 2, pp. 211-218. PMID: 20147364. DOI: 10.1093/schbul/sbq002 (In English)
Zakharov, G. A., Zhuravlev, A. V., Payalina, T. L. et al. (2012) The effect of mutations of the kynurenine pathway of tryptophan metabolism on locomotor behavior and gene expression in glutamatergic and cholinergic systems of D. melanogaster. Russian Journal of Genetics: Applied Research, vol. 2, no. 2, pp. 197-204. DOI: 10.1134/ S2079059712020141 (In English) Zhuravlev, A. V., Zakharov, G A., Shchegolev, B. F., Savvateeva-Popova, E. V. (2012) Stacking interaction and its role in kynurenic acid binding to glutamate ionotropic receptors. Journal of Molecular Modelling, vol. 18, no. 5, pp. 1755-1766. PMID: 21833825. DOI: 10.1007/s00894-011-1206-1 (In English) Zhuravlev, A. V., Nikitina, E. A., Savvateeva-Popova, E. V. (2015) Obuchenie i pamyat' u drozofily: fiziologo-geneticheskie osnovy [Education and memory in Drosophila: Physiological and genetic bases]. Uspekhifiziologicheskikh nauk, vol. 46, no. 1, pp. 76-92. (In Russian) Zhuravlev, A. V., Zakharov, G. A., Shchegolev, B. F., Savvateeva-Popova, E. V. (2016) Antioxidant properties of kynurenines: Density functional theory calculations. PLOS Computational Biology, vol. 12, no. 11, article e1005213. DOI: 10.1371/ journal.pcbi.1005213 (In English) Zhuravlev, A. V., Vetrovoy, O. V., Savvateeva-Popova, E. V. (2018) Enzymatic and non-enzymatic pathways of kynurenines' dimerization: The molecular factors for oxidative stress development. PLOS Computational Biology, vol. 14, no. 12, article e1006672. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1006672 (In English)
