CC BY
41
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Роль катестатина в формировании суточного профиля артериального давления у пациентов с гипертонической болезнью
Губарева Е.Ю.1, Крюков Н.Н.1, Губарева И.В.1, 2, Желтякова О.В.2, Мартыненко И.Д.3
ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России ! НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Самара ОАО "РЖД"»
! ФГАОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный электротехнический университет "ЛЭТИ" им. В.И. Ульянова (Ленина)»
Цель исследования - изучить особенности плазменного уровня катестатина у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ) разного сердечно-сосудистого риска и оценить его взаимосвязь с показателями суточного мони-торирования артериального давления (АД).
Материал и методы. Обследованы 142 мужчин в возрасте 30-50 лет, которые были распределены на группы: 1-я группа (n=16) - пациенты с ГБ, отнесенные к группе среднего риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), 2-я группа (n=63) - пациенты с ГБ, отнесенные к группе высокого риска ССО, 3-я группа (n=26) -пациенты с ГБ, отнесенные к группе очень высокого риска. Группа контроля - здоровые мужчины с нормальным АД (n=37). Определяли плазменный катестатин (нг/мл), проводили суточное мониторирование АД.
Результаты. Статистически значимых отличий между исследуемыми группами не обнаружено, но выявлена закономерность снижения концентрации катестатина по мере возрастания риска ССО у пациентов с ГБ. Получены корреляции катестатина с показателями ЭхоКГ в группе пациентов высокого риска ССО: ТЗСЛЖс (r=0,291; p=0,028) и МЖПс(r=0,275;p=0,038). Проанализировав утренний подъем АД по Карио,мы обнаружили статистически значимые различия между пациентами 2-й и 3-й групп (p<0,05). Внутригрупповой анализ выявил положительные корреляции плазменного катестатина и утреннего подъема по Карио в группе контроля (r=0,340; p=0,039) и группе пациентов с ГБ среднего риска ССО (r=0,340; p=0,039). Получена статистически достоверная взаимосвязь у пациентов с суточным индексом ДАД non-dipper: в сравнении с группой контроля пациенты с ГБ и очень высоким риском ССО имели более низкую концентрацию катестатина (p<0,05).
Заключение. Полученные результаты подтверждают гипотезу о том, что снижение катестатина у пациентов с ГБ ассоциировано с прогрессированием ГБ и повышением сердечно-сосудистого риска. Предполагается, что катестатин участвует в формировании суточного профиля АД у пациентов с ГБ.
Кардиология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6. № 3. С.41-50.
doi: 10.24411/2309-1908-2018-13003 Статья поступила в редакцию:15.07.2018. Принята в печать: 20.08.2018.
The catestatin role in the formation of arterial pressure circadian profile in patients with essential
hypertension
Gubareva E.Yu.1, Kryukov N.N.1, Gubareva I.V.12, Zheltyakova O.V.2, Martynenko I.D.3
1 Samara State Medical University
2 Road Clinical Hospital at the station of Samara , JSC Russian Railways
3 V.I. Ulyanov (Lenin) Saint-Petersburg State Electrotechnical University "LETI"
Ключевые слова:
гипертоническая
болезнь, катестатин,
суточное
мониторирование
артериального
давления
The aim of research is to study plasma catestatin features in patients with essential hypertension (EH) of different cardiovascular risk and to assess its relationship with the indicators of daily monitoring of arterial pressure (AP).
Materials and methods. The study involved 142 men in age 30-50 years, they were divided into groups: group 1 (n=16) -patients with EH referred to the group of average risk of developing cardiovascular complications (CVC), group 2 (n=63) patients with EH assigned to a group of high risk of CVC, group 3 (n=26) - patients with EH referred to the group of very high risk. The group of control included healthy men with normal blood pressure (n=37). Plasma catestatin (ng/ml) was determined, daily blood pressure monitoring was performed.
The results. No statistically significant differences between the studied groups were identified, but a pattern of catestatin concentration decrease was revealed as an increase of CVC risk in patients with EH. Catestatin correlations with the parameters of echocardiography were obtained in patients with the high risk of CVC: PWT(S) (r=0.291; p=0.028) and IVS(S) (r=0.275; p=0.038). After analyzing the Kario morning AP surge we found statistically significant differences between patients of the groups 2 and 3 (p<0.05). Intragroup analysis revealed positive correlations of plasma catestatin and the Kario morning BP surge in the group of control (r=0.340; p=0.039) and in the group of patients with EH of average risk of CVC (r=0.340; p=0.039). A statistically significant relationship was obtained in patients with the daily diastolic AP index non-dipper: compared with the control group, patients with EH and a very high risk of CVC had a lower concentration of catestatin (p<0.05).
Keywords:
essential hypertension, catestatin, daily monitoring of blood pressure
Conclusion. The results confirm the hypothesis that the reduction of catestatin in patients with EH is associated with the progression of EH and cardiovascular risk increasing. It is assumed that catestatin is involved in the formation of the daily profile of AP in patients with EH.
Cardiology: News, Opinions, Training. 2018; 6 (3): 41-50.
doi: 10.24411/2309-1908-2018-13003 Received: 15.07.2018. Accepted: 20.08.2018.
СПИСОК
АД - артериальное давление АГ - артериальная гипертензия АК - аортальный клапан
Вар ДАД - вариабельность диастолического артериального давления
Вар САД - вариабельность систолического артериального давления
ГБ - гипертоническая болезнь
ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка
ДАД - диастолическое артериальное давление
ИВ САД - индекс времени систолического артериального давления
ИВ ДАД - индекс времени диастолического артериального
давления
ИМТ - индекс массы тела
ИОТЛЖ - индекс относительной толщины стенки левого желудочка КДР - конечно-диастолический размер КДО - конечно-диастолический объем
КИМ ОСА - комплекс «интима-медиа» в общей сонной артерии КСР - конечно-систолический размер КСО - конечно-систолический объем
СОКРАЩЕНИЙ
ЛП - левое предсердие
МЖПд - толщина межжелудочковой перегородки в диастолу
МЖПс - толщина межжелудочковой перегородки в систолу
ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка
ИММЛЖ - индексированная масса миокарда левого желудочка
ПЖ - правый желудочек
САД - систолическое артериальное давление
СИ - суточный индекс
СКФ - скорость клубочковой фильтрации
СМАД - суточное мониторирование артериального давления
ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания
ССО - сердечно-сосудистые осложнения
ТЗСЛЖд - толщина задней стенки левого желудочка в диастолу
ТЗСЛЖс - толщина задней стенки левого желудочка в систолу
ФВ - фракция выброса
ФУ - фракция укорочения
ХС - общий холестерин
ХС-ЛПВП - липопротеины высокой плотности
ХС-ЛПНП - липопротеины низкой плотности
Гипертоническая болезнь (ГБ) по-прежнему остается одной из значимых медико-социальных проблем. Данные российского исследования ЭССЕ на примере изучения ситуации в 9 регионах свидетельствуют о высокой распространенности ГБ, превышающей 40% [1], что соответствует первому месту в структуре сердечно-сосудистой заболеваемости. Между АД и риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) выявлена прямая закономерность: 7,6 млн ранних смертей, 54% инсультов и 47% острых коронарных событий взаимосвязаны с повышением АД [2].
В 2003 г. введено понятие общего сердечно-сосудистого риска и отмечена его значимость в диагностике и лечении ГБ [3]. Стратификация ССО основана на том факте, что лишь у небольшой части популяции ГБ характеризуется только повышением АД, у большинства пациентов имеются и другие сердечно-сосудистые факторы риска.
Постоянно ведется поиск новых биомаркеров, рутинное определение которых улучшило бы диагностику артериальной гипертензии (АГ) и стратификацию риска развития ССО у больных ГБ. Исследования демонстрируют обратную корреляцию плазменных уровней пептида кате-статина, обладающего антигипертензивным, вазодилата-торным, ангиогенным и антиапоптотическим действием, с фенотипом АГ [4-10]. Обсуждается его патогенетическая роль в развитии ГБ и возможное использование в качестве маркера стратификации сердечно-сосудистого риска.
Цели исследования - изучить особенности плазменного уровня катестатина у пациентов с ГБ разного сердечно-сосудистого риска и оценить его взаимосвязи с показателями суточного мониторирования АД.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Исследование выполнено на кафедре внутренних болезней ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России. Основа работы - анализ собственных клинических и лабораторных исследований больных с ГБ, находящихся на стационарном обследовании и/или лечении. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.
В соответствии с Европейскими клиническими рекомендациями по лечению АГ ESH/ESC-2013 [3] обследованы и включены в исследование 142 пациента мужского пола в возрасте 30-50 лет, поступивших с марта 2017 г. по апрель 2018 г. в кардиологическое отделение с центром артериальной гипертензии НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Самара ОАО "РЖД"».
Пациенты были распределены в группы: 1-я группа (п=16) - пациенты с ГБ, отнесенные к группе среднего риска развития ССО, 2-я группа (п=63) - пациенты с ГБ, отнесенные к группе высокого риска развития ССО, 3-я группа (п=26) - пациенты с ГБ, отнесенные к группе очень высокого риска развития ССО. В группу контроля включили репрезентативных по возрасту практически здоровых мужчин с нормальным АД (п=37).
Клиническая характеристика групп пациентов представлена в табл. 1. Данные представлены в виде среднего и ошибки среднего (М±т). Пациенты были однородны по гендерному признаку, сопоставимы по возрасту. У больных 3-й группы длительность ГБ дольше, чем у пациентов 1-й и 2-й групп. Пациенты в исследуемых группах получали сопоставимое лечение.
Таблица 1. Исходная характеристика пациентов
Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа Группа контроля
(n=16) (n=63) (n=26) (n=37)
Возраст, годы 35,94±5,73 43,48±5,86* ** 44,00±5,66* ** 38,76±6,27
Курение, % 42,9 55,4 56,5 42,1
Отягощенная наследственность, % 36,3 51,9 45 52
ИМТ, кг/м2 27,68±4,11 28,61±3,99* 29,93±6,20* 25,71±3,73
САД ср., мм рт.ст. 127,06±7,67* 126,02±10,66* 134,68±11,55* #■ ## 116,95±7,16
ДАД ср., мм рт.ст. 79,5±8,61 82,16±8,29* 86,95±8,70* #■ ## 76,57±6,38
ИММЛЖ, г/м2 90,33±15,11 116,79±33,83* ** 124,50±33,17* # 90,29±19,50
ИОТЛЖ 0,34±0,04 0,39±0,07* ** 0,44±0,07* #■ ## 0,35±0,05
Толщина КИМ ОСА справа, мм 0,76±0,11* 0,95±0,19** 1,01±0,22* # 0,89±0,22
Толщина КИМ ОСА слева мм 0,78±0,12 0,98±0,22*** 1,01±0,26* # 0,88±0,22
СКФ, CKD-EPI, мл/мин/1,73 м2 102,6±12,04 98,13±13,19** 104,24±8,05## 102,08±10,88
СКФ, MDRD, мл/мин/1,73 м2 97,73±13,45 95,69±14,76 103,60±12,24## 98,76±12,89
СКФ, Кокрофт-Голт, мл/мин/1,73 м2 111,60±12,73 106,60±17,47 116,46±16,97## 107,39±11,15
Микроальбуминурия, мг/мл 1,67±4,66 4,74±17,39 9,71±21,00 5,84±19,77
ХС общий, ммоль/л 4,67±1,16 5,39±1,08** 5,33±1,18 5,27±1,27
ХС ЛПНП, ммоль/л 3,04±1,43 3,75±1,16** 3,64±1,16 3,60±1,11
ХС ЛПВП, ммоль/л 1,06±0,29 1,13±0,37 1,13±0,36 1,15±0,33
Триглицериды, ммоль/л 1,6±0,77 1,85±1,00 1,88±1,00 1,60±0,94
Индекс атерогенности 4,03±1,33 4,02±1,41 4,03±1,69 3,87±1,52
Глюкоза, ммоль/л 5,47±0,51 5,59±0,63 6,01±1,77 5,41±0,47
Калий, ммоль/л 4,64±0,45 4,43±0,42 4,44±0,49 4,49±0,30
Натрий, ммоль/л 140,80±1,93 140,33±2,24* 140,47±1,46 141,44±2,29
Хлориды, ммоль/л 106,91±2,84 107,08±2,19 105,79±2,67 106,96±2,12
Магний, ммоль/л 0,84±0,07 0,87±0,08 0,86±0,1 0,85±0,03
Катестатин, нг/мл 10,56±6,15 9,18±4,23 8,67±4,06 8,86±5,62
Примечание. Здесь и в табл. 2-8: * - статистически значимые различия (р<0,05) между группой контроля и группами больных; ** - статистически значимые различия (р<0,05) между 1-й и 2-й группами пациентов; # - статистически значимые различия (р<0,05) между 1-й и 3-й группами; ## - статистически значимые различия (р<0,05) между 2-й и 3-й группами пациентов. Расшифровка аббревиатур дана в начале статьи.
Критерии включения в исследование: мужской пол, возраст 30-50 лет, диагноз «гипертоническая болезнь» и согласие пациента на участие в исследовании.
Критерии невключения: пациенты моложе 30 и старше 50 лет, вторичная АГ, ишемическая болезнь сердца, острое нарушение мозгового кровообращения, перенесенный инфаркт миокарда в течение 6 мес перед обследованием, хроническая сердечная недостаточность II-III стадии, кардиомиопатии, фибрилляция предсердий, гемодинами-чески значимые клапанные пороки сердца (врожденные и приобретенные), хроническая болезнь почек III-V стадии и почечная недостаточность, сахарный диабет, нейроэндо-кринные опухоли, диффузно-токсический зоб, гиперпарати-реоз, артрит (системный ревматоидный, гигантоклеточный), синдром системно-воспалительного ответа, хронический атрофический гастрит, панкреатит, воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженного кишечника, декомпенсированные заболевания печени и печеночная недостаточность, хронические заболевания легких и отказ от участия в исследовании.
Катестатин определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с помощью наборов RayBiotech (США), концентрацию выражали в нанограммах на миллилитр (нг/мл).
В соответствии с Рекомендациями Американского эхокардиографического общества (ASE) в положении лежа, после 10-минутного пребывания в покое проводили эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) (табл. 2) [11].
Суточное мониторирование АД (СМАД) выполняли с помощью монитора носимого суточного наблюдения автоматического измерения АД и частоты пульса BPLab (Нижний Новгород), рекомендованного экспертами ESH и позволяющего использовать осциллометрический метод измерения АД.
СМАД начиналось в период между 9 и 11 ч утра, процедура длилась не менее 24 ч (24,3+0,7 ч). За дневной и ночной периоды принимались интервалы с 6:00 до 22:00 и с 22:00 до 6:00 соответственно. Интервал между измерениями в дневное время (с 7 до 23 ч) - 30 мин, в ночное время (с 23 до 7 ч) - 60 мин.
Таблица 2. Данные эхокардиографии пациентов
Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа Группа контроля
(n=16) (n=63) (n=26) (n=37)
ЛП, мм 36,94±3,53 37,63±3,24* 38,79±5,29* 35,73±3,11
КСР, мм 33,19±3,39 33,92±2,90* 32,96±3,28 32,38±2,18
КДР, мм 51,81±3,17 52,05±3,99* 50,92±3,66 50,38±3,23
КСО, мл 46,36±10,37 47,92±10,07* 45,64±10,86 42,42±6,72
КДО, мл 129,71±19,29 131,15±23,51* 126,86±20,91 120,64±17,87
УО, мл 82,33±13,92 83,19±15,75 79,96±15,46 77,92±13,14
ФВ, % 64,69±6,73 63,65±3,61 64,16±5,43 64,73±3,40
ФУ, % 35,63±4,91 34,83±2,81 34,79±4,84 35,57±2,70
ТЗСЛЖс, мм 12,81±1,56 13,87±1,49* ** 14,46±1,47* # 12,78±0,98
ТЗСЛЖд, мм 8,63±0,81 10,10±1,78* ** 11,04±1,99* #■ ## 8,70±1,15
МЖПс, мм 12,94±1,57 14,02±1,57* ** 14,33±1,74* # 12,91±1,09
МЖПд, мм 8,81±0,91 10,19±1,98* ** 10,90±2,05* # 8,76±1,19
ММЛЖ 182,30±39,68 240,17±79,32* ** 260,26±88,18* # 178,75±42,39
ИММЛЖ 90,33±15,11 116,79±33,83* ** 124,50±33,17* # 90,29±19,50
ИОТ ЛЖ 0,34±0,04 0,39±0,07* ** 0,44±0,07* #■ ## 0,35±0,05
E/A 1,61±0,35 1,21±0,43* ** 1,17±0,38* # 1,52±0,42
Фиброзное кольцо аорты, мм 21,86±1,51 21,52±2,91 22,05±0,78 21,64±0,82
Аорта, мм 34,07±3,89 34,84±3,13 34,92±4,88 33,89±3,54
АК, мм рт.ст. 7,00±1,83 7,72±1,18 7,75±1,48 7,52±1,42
ПЖ, мм 24,06±2,05 24,02±1,51* 24,75±3,04* 23,35±0,82
Легочная артерия, мм 26,19±2,37 27,10±2,20 27,38±2,67 26,24±2,01
Легочная артерия, мм рт.ст. 22,33±1,15 22,33±2,66 22,50±10,85 17,20±8,32
Анализировалась степень ночного снижения АД в процентном отношении к соответствующему дневному показателю - суточный индекс (СИ), который рассчитывали по формуле: СИ = (АДдень - АДночь)Х100% / АДдень. По степени ночной редукции АД больные составили группы dipper (нормальное физиологическое снижение АД в пределах 10-20%), non-dipper (снижение АД 0-10%), night-peaker (ночное повышение АД), over-dipper (снижение АД >20%).
При создании базы данных использовали редактор электронных таблиц MS Excel 7.0. Анализ данных выполняли с помощью статистического пакета Statistica 7.0 и SPSS 11.5. Результаты обрабатывали с применением методов параметрической и непараметрической статистики [12]. Перед проведением статистического анализа данных оценивали форму распределения изучаемых показателей в выборке и соответствие ее нормальному закону распределения. Распределение большинства изучаемых показателей в выборке соответствовало нормальному закону распределения, при выявлении отклонений от него применяли ранговые методы анализа данных.
Сравнения количественных показателей в исследуемых группах проводили с помощью однофакторного дисперсионного анализа и анализа Краскела-Уоллиса. U-критерий Манна-Уитни-Вилкоксона использовался для сравнения 2 групп, исследование взаимосвязей выполняли с помощью корреляционного анализа Пирсона и Спирмена. Критическим значением уровня значимости принимали р=0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Пациенты 1-й группы имели наибольший уровень ка-тестатина плазмы (см. табл. 1) в сравнении с контрольной и другими исследуемыми группами. Межгрупповое сравнение плазменного уровня катестатина пациентов исследуемых групп и группы контроля различий не выявило (p>0,05).
Обсуждая результаты проведенного нами исследования, необходимо отметить, что известные научные публикации по изучению катестатина у больных ГБ противоречивы.
D.T. O'Connor и соавт. выявили снижение плазменных концентраций катестатина у пациентов с ГБ и у здоровых лиц с нормальным АД при наличии ГБ у их родителей (p=0,024). У здоровых лиц со сходными показателями АД наблюдалась зависимость концентраций катестатина и семейного по ГБ анамнеза: у лиц с отягощенным анамнезом катестатин был ниже по сравнению со здоровыми лицами без особенностей анамнеза [13].
L. Meng и соавт. получили противоположный результат: у пациентов с ГБ по сравнению с группой контроля плазменные уровни катестатина были значимо выше (p<0,01). В сравнении с группой контроля у пациентов с ГБ отношение катестатина к норэпинефрину значимо ниже, чем у пациентов с ГБ. У пациентов с ГБ и гипертрофией левого желудочка концентрация катестатина была ниже по сравнению с пациентами с ГБ и без ГЛЖ (p<0,01) [14].
Таблица 3. Данные суточного мониторирования артериального давления пациентов
Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа Группа
(п-16) (n=63) (n=26) контроля
(n=37)
САД ср. день, мм рт.ст. 127,06±7,67* 126,02±10,66* 134,68±11,55* #■ ## 116,95±7,16
САД ср. ночь, мм рт.ст. 113,25±13,50* 111,49±10,52* 123,45±12,73* #■ ## 104,76±10,43
ИВ САД сутки 29,01±29,28* 18,32±21,62* 35,69±23,79* ## 4,40±12,22
ИВ САД день 15,26±18,33* 14,82±19,70* 31,05±26,95* ## 2,21±8,60
ИВ САД ночь 34,53±36,30* 22,39±28,37* 51,99±32,22* ## 8,30±19,28
Вар САД день 12,07±5,02* 11,41±3,30* 12,67±2,94* 9,03±2,20
Вар САД ночь 9,73±3,20 9,80±2,59 9,33±3,15 9,56±2,27
Степень ночного снижения САД,мм рт.ст. 11,19±9,05 11,33±6,29 9,10±5,97 10,59±6,12
ДАД ср. день, мм рт.ст. 79,5±8,61 82,16±8,29* 86,95±8,70*### 76,57±6,38
ДАД ср. ночь, мм рт.ст. 69,06±9,71 71,28±8,05* 76,05±18,47* 66,76±8,23
ИВ ДАД сутки 20,64±20,10* 26,32±22,04* 40,48±26,69* #■ ## 9,26±16,66
ИВ ДАД день 20,71±19,46* 27,69±24,65* 38,50±25,55* # 8,22±14,78
ИВ ДАД ночь 18,02±27,26 23,22±25,54* 43,40±32,65* #■ ## 10,35±21,48
Вар ДАД день 10,60±1,90* 9,59±2,12* 11,29±2,74* ## 8,64±2,09
Вар ДАД ночь 8,53±2,92 8,20±2,14 8,43±2,93 7,78±1,88
Степень ночного снижения ДАД, мм рт.ст. 12,94±9,15 12,98±7,37 10,76±5,49 12,78±6,95
Пульсовое давление ср., мм рт.ст. 47,06±9,10* 42,87±7,89 47,50±9,62*## 39,86±7,26
Утренний подъем по Карио, мм рт.ст. 7,08±10,42 10,92±12,23 3,00±8,29## 6,08±9,99
Индекс площади САД сутки, мм рт.ст. 42,64±58,69 40,26±70,61* 97,50±70,61* ## 11,14±52,45
Индекс площади ДАД сутки, мм рт.ст. 29,73±33,76 33,20±36,92* 84,83±85,67* #■ ## 10,38±33,17
Индекс площади САД день, мм рт.ст. 18,32±38,34* 22,25±49,61* 47,74±76,49* 2,38±10,86
Индекс площади ДАД день, мм рт.ст. 18,96±22,82* 22,72±27,84* 56,50±59,90* #■ ## 4,87±13,97
Индекс площади САД ночь, мм рт.ст. 24,25±29,61 17,99±34,54 49,86±70,25* ## 8,79±41,83
Индекс площади ДАД ночь, мм рт.ст. 10,63±15,47 10,40±16,41 28,29±38,33* ## 5,54±19,51
Нормированный индекс площади САД сутки, мм рт.ст. 0,82±0,98 1,59±2,72 2,71±2,23* # 0,53±2,65
Нормированный индекс площади САД день, мм рт.ст. 0,27±0,47 1,27±2,33* 2,07±2,50* # 0,19±0,90
Нормированный индекс площади САД ночь, мм рт.ст. 1,73±2,57 2,25±4,49 3,71±4,29 1,13±5,30
Нормированный индекс площади ДАД сутки, мм рт.ст. 1,18±1,25 1,65±1,88* 3,14±3,11* ## 0,45±1,69
Нормированный индекс площади ДАД день, мм рт.ст. 1,09±0,94 1,71±1,99* 3,71±4,07* #■ ## 0,32±1,30
Нормированный индекс площади ДАД ночь, мм рт.ст. 1,18±1,83 1,45±2,11 2,29±2,70 0,71±2,48
Индекс измерений САД сутки, мм рт.ст. 12,27±5,76* 17,19±17,93* 30,14±17,83* #■ ## 4,77±11,57
Индекс измерений САД день, мм рт.ст. 9,27±6,00* 14,86±17,30* 25,71±18,05* #■ ## 3,10±8,94
Индекс измерений САД ночь, мм рт.ст. 22,73±26,74 23,92±25,88* 44,43±27,49* ## 11,42±22,63
Индекс измерений ДАД сутки, мм рт.ст. 22,00±16,02* 28,35±22,44* 39,93±23,46* # 9,35±15,98
Индекс измерений ДАД день, мм рт.ст. 24,00±17,36* 28,88±24,50* 41,07±24,12* 8,97±14,80
Индекс измерений ДАД ночь, мм рт. ст. 16,73±20,48 26,25±24,32* 35,57±27,72* 11,16±21,87
M.E. Durakoglugil и соавт. у не получавших ранее медикаментозную терапию пациентов с ГБ отметили повышение концентрации катестатина по сравнению с группой контроля (p=0,004), но взаимосвязь потеряла значимость с учетом поправки на возраст, пол, массу тела и рост [15].
Очевидное несоответствие между исследованиями [13-15] можно объяснить изучением разных стадий ГБ (очень ранней и поздней). Низкие концентрации катестатина и потеря им физиологического действия на стадии пре-ГБ или очень ранней стадии ГБ могут способствовать
повышению АД и развитию АГ в будущем. Концентрация катестатина на поздней стадии ГБ может повышаться компенсаторно, за счет нейрогуморальной гиперактивации в ответ на избыточный выброс катехоламинов. Низкое отношение катестатина к норэпинефрину в исследовании Meng и соавт. [14] может указывать на недостаточное повышение концентрации катестатина в ответ на повышение катехоламинов, приводящее к развитию АГ.
Предшественник катестатина - хромогранин А -U-образно взаимосвязан с АД [16], поэтому как недо-
статок, так и избыток катестатина, возможно, сопровождается повышением выброса катехоламинов и является фактором риска развития АГ в будущем [16, 17].
Несмотря на это мы не выявили статистически значимых отличий плазменного катестатина между исследуемыми группами, наблюдали закономерность снижения концентрации катестатина по мере роста риска ССО у больных ГБ. Полученные результаты подтверждают гипотезу D.T. O'Connor и соавт. о том, что снижение катестатина у пациентов с ГБ ассоциировано с прогрессированием ГБ и повышением сердечно-сосудистого риска [13]. Внутри исследуемых групп нами получены корреляции катестатина с показателями ЭхоКГ в группе пациентов высокого риска ССО: ТЗСЛЖс (r=0,291; p=0,028) и МЖПс (r=0,275; p=0,038).
Известно, что по мере прогрессирования АГ у больных уменьшается перепад давления «день/ночь» и появляются вечерне-ночной и вечерний варианты суточного ритма, характерные только для ГБ. Патогенез недостаточного снижения АД в ночное время окончательно не установлен. Предполагается участие двух групп факторов: увеличения объема циркулирующей крови вследствие ее перераспределения в сосудистом русле и гиперактивации симпатической нервной системы.
Доказана линейная взаимосвязь между степени снижения АД в ночные часы со смертностью от ССЗ: каждое увеличение соотношения ночь/день на 5% ассоциируется с увеличением риска смерти на 20% и сохраняется в тех случаях, когда средние значения АД за 24 ч не превышают норму [18]. Ряд длительных проспективных исследований подтвердил, что именно отсутствие ночного снижения АД является причиной поражения органов-мишеней: увеличения индекса массы миокарда левого желудочка, выраженности микроальбуминурии и большей частоты развития цереброваскулярных осложнений [19].
Мы оценили показатели СМАД: суточный индекс САД и ДАД, индекс времени, индекс измерений, индекс площади гипертензии в исследуемых группах (табл. 3).
По данным СМАД, в 1-й группе суточный профиль АД был однороден по САД и ДАД (табл. 4): в равной степени встречались dipper, оуег-^'ррег, non-dipper и night-peaker.
Суточный профиль пациентов 2-й группы был неоднороден по САД и ДАД: преобладало физиологическое снижение АД в ночные часы. В 9,5% случаев наблюдалось чрезмерное снижение САД в ночные часы - оver-dipper, в 28,6% - недостаточное, non-dipper, и в 4,8% случаев отмечалось повышение САД, night-peaker. Пациенты 2-й группы в равной степени имели как чрезмерное, так и недостаточное снижение ДАД в ночные часы - оver-dipper и non-dipper - 19%, в 5% случаев отмечалось повышение ДАД в ночные часы - night-peaker.
Среди пациентов 3-й группы суточный профиль САД был представлен 2 типами: dipper (50%) и non-dipper (50%), ДАД - 3 типами: non-dipper (50%), dipper (46,2%) и over-dipper (3,8%).
Нами проведен корреляционный анализ СИ СМАД и результатов ЭхоКГ. Выявлена статистически значимая взаимосвязь СИ САД и иММЛЖ (r=0,302; p=0,021), ПЖ (r=0,350; p=0,006); СИ ДАД и МЖПд (r=-0,185; p=0,040), иММЛЖ (r=-0,330, p=0,011), ИОТЛЖ (r=-0,312, p=0,017) и ПЖ (r=-0,394; p=0,002).
В формировании суточного ритма АД участвуют несколько нейрогуморальных систем: выявлены корреляции между уровнем АД и активностью ренина плазмы, уровнем норадреналина и ангиотензина II. В утренние часы отмечается физиологическая активация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем, увеличение симпатической и снижение парасимпатической активности, поэтому утро - это единственный период в течение суток, когда определяются повышение агрегации тромбоцитов, гиперкоагуляция и снижение фи-бринолитической активности [20].
Известно, что пик развития ишемических и геморрагических инсультов приходится на утреннее время (между 8 и 12 ч), при этом на частоту их развития не влияет прием антикоагулянтов, аспирина и дипиридамола [21].
K. Kario и соавт. выявили положительную взаимосвязь максимальной величины утреннего подъема АД с частотой инсультов, причем степень повышения утреннего давления не зависела от уровня среднесуточного АД. Они предположили, что показатель максимальной величи-
Таблица 4. Циркадный профиль пациентов с гипертонической болезнью
CM АД Группа Dipper, % Non-dipper, % Night-peaker, % Over-dipper, %
САД 1-я группа 25 25 25 25
(n=16) (n=4) (n=4) (n=4) (n=4)
2-я группа 57,1 28,6 4,8 9,5
(n=63) (n=36) (n=18) (n=3) (n=6)
3-я группа 50 50 - -
(n=26) (n=13) (n=13)
ДАД 1- я группа 31,25 25 12,5 31,25
(n=16) (n=5) (n=4) (n=2) (n=5)
2-я группа 57 19 5 19
(n=63) (n=36) (n=12) (n=3) (n=12)
3-я группа 46,2 50 - 3,8
(n=26) (n=12) (n=13) (n=1)
Таблица 5. Уровень катестатина у пациентов с гипертонической болезнью в зависимости от суточного индекса систолического артериального давления
Показатель Dipper Non-dipper Night-peaker Over-dipper
Катестатин, нг/мл 8,91±4,24 9,65±5,76 12,25±5,19 9,55±5,71
Таблица 6. Уровень катестатина у пациентов с гипертонической болезнью в зависимости от суточного индекса
диастолического артериального давления
Показатель Dipper Non-dipper Night-peaker Over-dipper
Катестатин, нг/мл 9,72±5,8 8,49±2,88 9,04±2,15 9,24±4,67
ны утреннего подъема АД является независимым и прогностически значимым фактором в развитии нарушений мозгового кровообращения [22]. Кроме того, оценка максимальной величины утреннего подъема АД может быть полезна в диагностике скрытой АГ и неэффективности проводимой терапии.
Проанализировав утренний подъем АД по Карио, мы выявили статистически значимое различие между пациентами 2-й и 3-й групп (р<0,05). Внутригрупповой анализ выявил положительные корреляции плазменного катестатина и утреннего подъема по Карио в группе контроля (г=0,340; р=0,039) и группе пациентов с ГБ среднего риска ССО (г=0,340; р=0,039).
Роль центральных механизмов подтверждают утрата циркадного ритма АД у больных, перенесших инсульт, и жесткая связь суточных колебаний АД с биоритмами цикла «сон-бодрствование», показанная у сменных рабочих. Кроме прямого действия на вазоконстрикцию резистивных сосудов с повышением общего периферического сопротивления и сердечного выброса, непосредственные механизмы повышения АД, симпатическая
нервная система проявляет опосредованное действие через спазм сосудов почек, активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Катестатин - физиологический антагонист катехоламинов, которые, учитывая их вазоконстрикторный потенциал, некоторые авторы обозначают как факторы стресса.
Во всех исследуемых группах мы изучали уровень катестатина с разным СИ АД (табл. 5, 6). Уровень катестатина был наиболее высок в группах non-dipper, night-peaker СИ САД, в группах СИ ДАД, и наоборот, катестатин был наиболее высок у dipper и over-dipper, однако статистически значимых различий между группами не выявлено (p>0,05). Мы наблюдали U-образную взаимосвязь концентрации катестатина и ночного снижения АД: концентрация катестатина у пациентов и с чрезмерным снижением, и с недостаточным ночным снижением АД выше по сравнению с пациентами с физиологическим снижением ночного АД.
У пациентов одноименного СИ разного ССО (табл. 7, 8) тоже отмечается U-образное изменение концентрации катестатина, что может объясняться компенсаторными
Таблица 7. Уровень катестатина у пациентов с одноименным типом циркадного профиля систолического артериального давления
СИ САД Катестатин, нг/мл
1-я группа 2-я группа 3-я группа группа контроля
(n=16) (n=63) (n=26) (n=37)
Dipper 7,32±2,27 9,82±4,4 9,47±5,88 7,52±3,36
Non-dipper 11,40±7,74 8,73±3,61 9,02±1,95 10,81±8,62
Night-peaker 15,00±7,07 9,00±0,00 10,00±0,00
Over-dipper 12,67±8,14 8,16±5,98 - 9,67±0,58
Таблица 8. Уровень катестатина у пациентов с одноименным типом циркадного профиля диастолического артериального
давления
СИ ДАД Катестатин, нг/мл
1-я группа 2-я группа 3-я группа группа контроля
(n=16) (n=63) (n=26) (n=37)
Dipper 9,82±7,67 9,86±4,82 9,31±5,96 9,48±6,73
Non-dipper 10,40±5,55 8,15±2,01 9,09±1,80* 6,78±1,28
Night-peaker 10,00±0,00 8,40±2,77 10,00±0,00
Over-dipper 12,00±6,78 8,91±5,06 7,60±3,39 8,34±1,98
механизмами нейрогуморальной гиперактивации в ответ на избыточный выброс катехоламинов. Пациенты с ГБ очень высокого риска ССО и суточным профилем ДАД non-dipper имели более высокие значения плазменного катестатина (p<0,05).
ВЫВОДЫ
1. Полученные результаты подтверждают гипотезу D.T. O'Connor и соавт. о том, что снижение катестатина у пациентов с ГБ ассоциировано с прогрессированием ГБ и повышением сердечно-сосудистого риска [13].
2. Катестатин принимает участие в формировании суточного профиля у пациентов с ГБ. Выявлены положительные корреляции плазменного катестатина и утреннего подъема по Карио в группе контроля (r=0,340; p=0,039) и группе пациентов с ГБ среднего риска ССО (r=0,340; p=0,039).
3. У пациентов одноименного СИ разного ССО отмечается U-образное изменение концентрации катестатина, что может объясняться компенсаторными механизмами нейрогуморальной гиперактивации в ответ на избыточный выброс катехоламинов. Пациенты с ГБ очень высокого риска ССО и суточным профилем ДАД non-dipper имели более высокие значения плазменного катестатина (p<0,05).
4. Требуется проведение более крупных спланированных исследований с жесткими критериями включения/ невключения в исследование и универсальным дизайном для подтверждения полученных результатов, так как имеющаяся на момент написания статьи доказательная база мала и противоречива.
Статья была подготовлена при финансовой поддержке грантов губернатора Самарской области в области науки и техники в первом полугодии 2017 и 2018 гг.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Губарева Екатерина Юрьевна - очный аспирант кафедры внутренних болезней ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: ekaterina.ju.gubareva@gmail.com
Крюков Николай Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ, заведующий кафедрой внутренних болезней ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России Губарева Ирина Валерьевна - доктор медицинских наук, доцент кафедры внутренних болезней ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
Желтякова Ольга Викторовна - кандидат биологических наук, заведующая клинико-диагностической лабораторией НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Самара ОАО "РЖД"»
Мартыненко Илья Дмитриевич - магистрант направления подготовки № 12.04.04 «Биотехнические системы и технологии», профиль 12.04.04-57 «Биотехнические системы и технологии защиты окружающей среды», ФГАОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный электротехнический университет "ЛЭТИ" им. В.И. Ульянова (Ленина)»
ЛИТЕРАТУРА
1. Бойцов С.А., Баланова Ю.А., Шальнова С.А. и др. Артериальная гипертензия среди лиц 25-б4 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль. По материалам исследования ЭССЕ || ^рдиоваскуляр. тер. и профилактика. 2014. № 13 (4). С. 4-14.
2. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E. et al. European Society of Hypertension. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document || J Hypertens. 2009. Vol. 27, N 11. P. 2121-2158. doi: 10.1097|HJH.0b013e328333146d.
3. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K. et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) || J. Hypertens. 2013. Vol. 31, N 7. P. 1281-1357. doi: 10.1097|01.hjh.0000431740.32696.cc.
4. Zhao Y., Zhu D. Potential applications of catestatin in cardiovascular diseases || Biomark. Med. 201б. Vol. 10, N 8. P. 877-888. doi: 10.2217|bmm-2016-0086.
5. Mazza R., Gattuso A., Mannarino C. et al. Catestatin (chromogranin A344-364) is a novel cardiosuppressive agent: inhibition of isoproterenol and endothelin signaling in the
frog heart // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2008. Vol. 295, N 1. P. H113-H122. doi: 10.1152/ajpheart.00172.2008.
6. Angelone T., Quintieri A.M., Brar B.K. et al. The antihypertensive chromogranin a peptide catestatin acts as a novel endocrine/ paracrine modulator of cardiac inotropism and lusitropism // Endocrinology. 2008. Vol. 149, N 10. P. 4780-4793. doi: 10.1210/en.2008-0318.
7. Angelone T., Quintieri A.M., Pasqua T. et al. The NO stimulator, Catestatin, improves the Frank-Starling response in normotensive and hypertensive rat hearts // Nitric Oxide 2015. Vol. 50. P. 10-19. doi: 10.1016/j.niox.2015.07.004.
8. Avolio E., Mahata S.K., Mantuano E. et al. Antihypertensive and neuroprotective effects of catestatin in spontaneously hypertensive rats: interaction with GABAergic transmission in amygdala and brainstem // Neuroscience. 2014. Vol. 270. P. 48-57. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.04.001.
9. Mahata S., Kiranmayi M., Mahapatra N.R. Catestatin: a master regulator of cardiovascular functions // Curr. Med. Chem. 2017 Apr 24. doi: 10.2174/0929867324666170425100416.
10. Bassino E., Fornero S., Gallo M.P. et al. A novel catestatin induced antiadrenergic mechanism triggered by the endothelial PI3K-eNOS pathway in the myocardium // Cardiovasc. Res. 2011. Vol. 91, N 4. P. 617-624. doi: 10.1093/cvr/cvr129.
11. Рекомендации по количественной оценке структуры и функции камер сердца. Рекомендации Европейской эхо-кардиографической ассоциации и Американского эхокар-диографического общества / под ред. Ю.А. Васюка // Рос. кардиол. журн. 2012. № 3 (95): С. 28.
12. Реброва О.В. Статистический анализ медицинских данных с помощью пакета программ «Статистика». М. : Медиа Сфера, 2002. 380 с.
13. O'Connor D.T., Kailasam M.T., Kennedy B.P. et al. Early decline in the catecholamine release-inhibitory peptide catestatin in humans at genetic risk of hypertension // J. Hypertens. 2002. Vol. 20, N 7. P. 1335-1345.
14. Meng L., Ye X.J., Ding W.H. et al. Plasma catecholamine release-inhibitory peptide catestatin in patients with essential hypertension // J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown) 2011. Vol. 12, N 9. P. 643-647. doi: 10.2459/JCM.0b013e328346c142.
15. Durakogllugil M.E., Ayaz T., Kocaman S.A. et al. The relationship of plasma catestatin concentrations with metabolic and vascular parameters in untreated hypertensive patients: Influence on high-density lipoprotein cholesterol // Anatol. J. Cardiol. 2015. Vol. 15, N 7. P. 577-585. doi: 10.5152/akd.2014.5536.
16. Vaingankar S.M., Li Y., Biswas N. et al. Effects of chromogranin A deficiency and excess in vivo: biphasic blood pressure and
REFERENCES
1. Boytsov S.A., Balanova Yu.A., Shal'nova S.A., et al. Arterial hypertension in 25-б4 years: the prevalence, awareness, treatment and control. According to the study ESSE. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika [Cardiovascular Therapy and Prevention]. 2014; 13 (4): 414. (in Russian)
2. Mancia G., Laurent S., Agabiti-Rosei E., et al. European Society of Hypertension. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens. 2009; 27 (11): 2121-58. doi: 10.1097|HJH.0b013e328333146d.
3. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens. 2013; 31 (7): 1281357. doi: 10.1097|01.hjh.0000431740.32696.cc.
4. Zhao Y., Zhu D. Potential applications of catestatin in cardiovascular diseases. Biomark Med. 201б; 10 (8): 877-88. doi: 10.2217|bmm-2016-0086.
5. Mazza R., Gattuso A., Mannarino C., et al. Catestatin (chromogranin A344-364) is a novel cardiosuppressive agent: inhibition of isoproterenol and endothelin signaling in the frog heart. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008; 295 (1): H113-22. doi: 10.1152|ajpheart.00172.2008.
6. Angelone T., Quintieri A.M., Brar B.K., et al. The antihypertensive chromogranin a peptide catestatin acts as a novel endocrine/ paracrine modulator of cardiac inotropism and lusitropism. Endocrinology 2008; 149 (10): 4780-93. doi: 10.1210/ en.2008-0318.
7. Angelone T., Quintieri A.M., Pasqua T., et al. The NO stimulator, Catestatin, improves the Frank-Starling response in normotensive and hypertensive rat hearts. Nitric Oxide 2015; 50: 10-9. doi: 10.1016|j.niox.2015.07.004.
8. Avolio E., Mahata S.K., Mantuano E., et al. Antihypertensive and neuroprotective effects of catestatin in spontaneously hypertensive rats: interaction with GABAergic transmission in
catecholamine responses // J. Hypertens. 2010. Vol. 28, N 4. P. 817-825. doi: 10.1097/HJH.0b013e328336ed3e.
17. Schillaci G., De Vuono S., Pucci G. An endogenous brake on the sympathetic nervous system: the emerging role of catestatin in hypertension // J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown). 2011. Vol. 12, N 9. P. 609-612. doi: 10.2459/ JCM.0b013e328348d925.
18. Пшеницын А.И. Мазур Н.А. Суточное мониторирование артериального давления. М. : МЕДПРАКТИКА-М, 2007. 216 с.
19. Zanchetti, A. Wars, war games, and dead bodies on the battlefield: variations on the theme of blood pressure variability // Stroke. 2011. Vol. 42, N 10. P. 2722-2724.
20. Остроумова О.Д., Смолярчук Е.А., Резникова К.У. Утренние подъемы артериального давления: клиническое значение, методики расчета, возможности коррекции препаратом Ло-доз // Лечебное дело. 2011. № 3. С. 41-49.
21. Schillaci G., Verdecchia P., Benemio G., Porcellati C. Blood pressure rise and ischemic stroke // Lancet. 1995. Vol. 346. P. 1366-1367.
22. Kario K., Pickering T.G., Umcola Y. et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives. A prospective study // Circulation. 2003. Vol. 107, N 10. P. 1401-1406.
amygdala and brainstem. Neuroscience 2014; 270: 48-57. doi: 10.1016/j.neuroscience.2014.04.001.
9. Mahata S., Kiranmayi M., Mahapatra N.R. Catestatin: a master regulator of cardiovascular functions. Curr Med Chem. 2017 Apr 24. doi: 10.2174/0929867324666170425100416.
10. Bassino E., Fornero S., Gallo M.P., et al. A novel catestatin induced antiadrenergic mechanism triggered by the endothelial PI3K-eNOS pathway in the myocardium. Cardiovasc Res. 2011; 91 (4): 617-24. doi: 10.1093/cvr/cvr129.
11. Recommendations for the quantitative assessment of the structure and function of cardiac chambers. Recommendations European Association of echocardiography and American echocardiography societies. In: Y.A. Vasyuk (ed.). Rossiyskiy kardiologicheskiy zhurnal [Russian Journal of Cardiology]. 2012; 3 (95): 28. (in Russian)
12. Rebrova O.V. Statistical analysis of medical data using the software package «Statistics». Mocsow: Media Sfera, 200: 380 p. (in Russian)
13. O'Connor D.T., Kailasam M.T., Kennedy B.P., et al. Early decline in the catecholamine release-inhibitory peptide catestatin in humans at genetic risk of hypertension. J Hypertens. 2002; 20 (7): 1335-45.
14. Meng L., Ye X.J., Ding W.H., et al. Plasma catecholamine release-inhibitory peptide catestatin in patients with essential hypertension. J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2011; 12 (9): 643-7. doi: 10.2459/JCM.0b013e328346c142.
15. Durakogllugil M.E., Ayaz T., Kocaman S.A., et al. The relationship of plasma catestatin concentrations with metabolic and vascular parameters in untreated hypertensive patients: Influence on high-density lipoprotein cholesterol. Anatol J Cardiol. 2015; 15 (7): 577-85. doi: 10.5152/akd.2014.5536.
16. Vaingankar S.M., Li Y., Biswas N., et al. Effects of chromogranin A deficiency and excess in vivo: biphasic blood pressure and catecholamine responses. J Hypertens. 2010; 28 (4): 817-25. doi: 10.1097/HJH.0b013e328336ed3e.
17. SchiLLaci G., De Vuono S., Pucci G. An endogenous brake on the sympathetic nervous system: the emerging roLe of catestatin in hypertension. J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2011; 12 (9): 609-12. doi: 10.2459/JCM.0b013e328348d925.
18. Pshenitsyn A.I., Mazur N.A. Daily monitoring of bLood pressure. Moscow: MEDPRAKTIKA-M, 2007: 216 p. (in Russian).
19. Zanchetti A. Wars, war games, and dead bodies on the battlefield: variations on the theme of bLood pressure variability. Stroke. 2011; 42 (10): 2722-4.
20. Ostroumova O.D., Smolyarchuk E.A., Reznikova K.U. Morning rises in blood pressure: clinical value, calculation methods, the possibility of correction drug Lodoz. Lechebnoe delo [Medical Care]. 2011; (3): 41-9. (in Russian)
21. Schillaci G., Verdecchia P., Benemio G., Porcellati C. Blood pressure rise and ischemic stroke. Lancet. 1995; 346:1366-7.
22. Kario K., Pickering T.G., Umcola Y., et al. Morning surge in blood pressure as a predictor of silent and clinical cerebrovascular disease in elderly hypertensives. A prospective study. Circulation. 2003; 107 (10): 1401-6.
