CC BY
84
ОБЗОРЫ
УДК 616-092:616.017.1-0641-022:578.828:616-08
РОЛЬ ИНТЕРЛЕИКИНА-2 В ПАТОГЕНЕЗЕ И ТЕРАПИИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
Сергей Васильевич Бойчук, Павел Дмитриевич Дунаев
Кафедра патологической физиологии (зав. — проф.
медицинского университета,
Возможность применения цитокинов в составе комплексной терапии ВИЧ- инфекции является в настоящее время одним из наиболее интенсивно изучаемых и перспективных направлений. Несмотря на то что проведение высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) подавляет репликацию ВИЧ-1, приводит к увеличению абсолютного количества СБ4+-лимфоцитов (СБ4+-Лф) и замедляет прогрессирование заболевания [39], и тем не менее следует признать, что данный метод лечения имеет также ряд недостатков. Во-первых, несмотря на снижение уровня вирусной репликации, проведение ВААРТ не позволяет восстановить антигенспецифичный "иммунологический потенциал", утраченный уже в самом начале заболевания [4, 20, 31], что ведет к неуклонному прогрессированию заболевания и развитию СПИД-ассоциированного комплекса даже на фоне проводимой ВААРТ. Во-вторых, прекращение приема антиретро-вирусных препаратов (уже после снижения уровня вирусной нагрузки до уровня, находящегося за порогом чувствительности стандартных тест-систем) сопряжено с высоким риском возобновления вирусной репликации [12] и развития лекарственной резистентности, что накладывает на ВИЧ-инфицированных лиц обязательства быть в течение длительного времени приверженными к проводимой терапии. В то же время развитие побочных эффектов от ВААРТ [8] и неуклонно возрастающее число мутаций, обусловливающих развитие лекарственной резистентности [13, 30], делает эту задачу в ряде случаев трудновыполнимой. В-третьих, проведение ВААРТ не в состоянии полностью подавить вирусную репликацию, и она все же происходит на субпороговом уровне, варьируя от 5 до 17 копий РНК ВИЧ-1/мл плазмы. Эта репликация именуется как остаточная и обусловливает, по мнению некоторых исследователей, кратковременные всплески виремии (от 50 до 400 копий РНК ВИЧ-1/мл плазмы), наблюдаемые у ВИЧ-инфицированных лиц на фоне проводимой ВААРТ [24, 28]. В-четвертых, проведение
М.М. Миннебаев) Казанского государственного e-mail: boichuksergei@mail.ru
ВААРТ не обеспечивает полную элиминацию вируса из организма ВИЧ-инфицированных лиц. Этот факт обусловлен наличием в организме латентно инфицированных клеток, являющихся вирусными резервуарами, не чувствительными к антиретровирусным препаратам, действующим на сборку вируса, происходящую, как известно, в активированных клетках (ингибиторы протеазы и обратной транскриптазы). Последующая активация латентно инфицированных клеток, происходящая в результате межклеточных взаимодействий (вероятность которых чрезвычайно высока in vivo), приводит к возобновлению в них вирусной репликации и обеспечивает быстрое нарастание вирусной нагрузки как минимум до исходного уровня после прекращения или прерывания курса ВААРТ. Пул латентно инфицированных клеток формируется уже на самых ранних сроках инфицирования (от нескольких часов до 2 нед) и, хотя является малочисленным (менее 107 клеток в организме) и претерпевает минимальные изменения своей численности вопреки проводимой ВААРТ и снижению уровня вирусной нагрузки [18]. Например, было показано, что двукратное уменьшение их численности может быть достигнуто только после 44 месяцев проведения ВААРТ. Методом математического моделирования было подсчитано, что для полной элиминации вирусных резервуаров из организма ВИЧ-инфицированных лиц потребуется проведение ВААРТ в течение более 60 (!) лет [18].
Все вышеизложенное иллюстрирует тактическую несостоятельность проводимой в настоящее время терапии ВИЧ-инфекции, что является стимулом для поиска новых стратегий воздействия на звенья патогенеза, не доступных для современных антиретровирус-ных препаратов. Например, логичной выглядит точка зрения о необходимости реактивации пула латентно инфицированных клеток, что обеспечит, в конечном счете, их последующую элиминацию из организма в результате запуска в них программированной клеточной
гибели (апоптоза) вследствие цитопатическо-го действия некоторых вирусных белков (Tat, Vpr и др.) [9, 34]. Очевидно, что реактивация латентно инфицированных клеток помимо запуска в них программы апоптоза приведет к усилению вирусной репликации. Возможность такого воздействия многократно возрастает из-за наличия в организме человека "цитокиновой сети", заключающейся в каскадном запуске синтеза и секреции провоспа-лительных цитокинов (ИЛ-2, -4, -6, фактор некроза опухолей-a (ФНО-а) и др.), являющихся следствием активации клеток (в том числе неинфицированных) в результате введения какого-либо одного из них. Следовательно, реактивация вирусных резервуаров должна проводиться только "под прикрытием" ВААРТ, что позволит предотвратить инфицирование новых клеток-мишеней и будет препятствовать восполнению численности пула латентно инфицированных клеток.
Несмотря на широкий спектр агентов, используемых в настоящее время для активации Лф in vitro, большинство из них (митогены, моноклональные анти-СБ3-антитела, и др.) является, по понятным причинам, непригодным для их использования in vivo. Исключение из правила составляют цитокины, достаточно широко применяемые в практической медицине для активации различных типов клеток как in vitro, так in vivo и ex vivo. Среди цитокинов, которые могут быть потенциально использованы в составе комплексной терапии ВИЧ-инфицированных лиц, наиболее перспективны цитокины семейства с малой молекулярной массой (15-20 kDa) и общей у-цепью, а именно ИЛ-2, -4, -7, -9, -15 и, возможно, -21 [3, 19, 20, 37]. Эти цитокины обладают выраженными плейтропными эффектами по отношению к Т- клеточному звену иммунной системы. Каждый цитокин имеет свою специфическую точку приложения, однако общим их свойством признана способность регулировать процессы пролиферации и апо-птоза Т-Лф, участвуя тем самым в регуляции численности болезнетворной популяции.
Среди цитокинов, которые могут быть потенциально использованы в составе комплексной терапии ВИЧ-инфекции, первым был выбран ИЛ-2, и это неслучайно. ИЛ-2 известен как цитокин, продуцируемый Т-Лф и способный стимулировать пролиферацию CD4+, CD8+- Лф, натуральных киллеров, а также усиливать их цитотоксический потенциал по отношению ко многим клеткам-мишеням (на-
пример, опухолевым клеткам, а также инфицированным внутриклеточными патогенами, в том числе вирусами). ИЛ-2 способен также стимулировать синтез и секрецию ряда других цитокинов — гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) интерферон (ИНФ-у), ФНО-а, ИЛ-10, способных саногенно влиять на течение вирусных инфекций как за счет прямого цитотоксичес-кого действия на инфицированные клетки, так и посредством своей выраженной иммуно-регулирующей активности.
Было показано, что внутривенные инфузии ИЛ-2, проводимые на фоне антиретровирус-ной терапии (на начальном этапе исследований использовался только один антиретрови-русный препарат — зидовудин), приводят как минимум к двукратному увеличению абсолютных количеств СБ4+-Лф, нормализации соотношения между СБ4+ и СБ8+-Лф, снижению количества СБ8+-Лф, экспрессирующих аналогичный активационный маркер [7, 21, 22]. Кроме того, проведение цитокинотерапии замедляло прогрессирование заболевания и снижало вероятность летального исхода вследствие развития СПИД-ассоциированного комплекса [17]. Наряду с этим очень важным положительным результатом все исследователи отмечали высокую частоту развитию побочных эффектов и осложнений, наблюдаемых после внутривенных инфузий ИЛ-2. Наиболее часто регистрировались флебиты в месте инъекций, асимпто-матическая гипербилирубинемия, повышение температуры, подавление гранулоцитопоэза, развитие синдрома "протекания капилляров " и гриппоподобного синдрома и в ряде случаев острой почечной недостаточности. У некоторых пациентов после внутривенных инфузий ИЛ-2 были отмечены кратковременные подъемы уровня виремии. Осложнения и побочные эффекты, развивавшиеся после внутривенных инфузий ИЛ-2, явились предпосылкой для изучения их сравнительной эффективности с подкожными инъекциями ИЛ-2, побочные эффекты от которых, как предполагалось, будут менее выраженными. Это предположение полностью подтвердилось в дальнейшем.
В серии исследований подтвердилось мнение, что подкожное введение ИЛ-2 (в аналогичных дозах) также эффективно и способствует улучшению ряда важных нарушенных иммунологических параметров, не вызывая при этом многочисленных осложнений, наблюдавшихся после инфузий ИЛ-2 [14]. Более того, была выявлена эффективность
применения значительно меньших доз ИЛ-2 (3 млн МЕ), вводимых подкожно, что нашло подтверждение в дальнейших публикациях [1, 38]. Во всех проведенных исследованиях авторами была установлена новая закономерность: степень нормализации количеств CD4+-Лф периферической крови после проведения курсов ИЛ-2-терапии зависит от их исходных уровней.
Увеличение CD4+-Лф у ВИЧ-инфицированных лиц в ответ на комбинированную терапию (ВААРТ + ИЛ-2) обусловлено повышением содержания преимущественно "наивных" CD4+-Лф [23]. Изменение этого показателя в ответ на проводимую комбинированную терапию могло являться следствием: 1) увеличения продолжительности жизни Лф вследствие подавления их запрограммированной клеточной гибели (апоптоза); 2) пролиферации уже существовавших Лф в ответ на стимуляцию ИЛ-2, известного как фактор роста и дифференцировки Т-клеток; 3) продукции de novo наивных Лф в тимусе.
В настоящее время имеются доказательства правомочности существования первых двух точек зрения. В пользу первой свидетельствуют результаты исследований, проведенных in vitro [2], а также итоги клинических испытаний [23, 29]. Было выявлено значительное снижение уровня спонтанного апоптоза Лф периферической крови у лиц, получавших ВА-АРТ в сочетании с ИЛ-2, по сравнению с контрольной группой лиц (только ВААРТ) [29]. В то же время имеются данные об усилении пролиферативного ответа Лф периферической крови у ВИЧ-инфицированных лиц, получавших ВААРТ в сочетании с ИЛ-2 [25].
Проведение ВААРТ (без ИЛ-2) также приводит к повышению (но менее выраженному) в периферической крови ВИЧ-инфицированных лиц CD4+-Лф как наивных, так и клеток-памяти [4, 27]. Одним из возможных механизмов данного явления может являться ослабление реализации программы апоптоза вышеназванных популяций Лф под воздействием ВААРТ. Во-первых, низкий уровень ви-ремии в результате проведения ВААРТ, безусловно, снижает вероятность инфицирования новых клеток-мишеней и их последующую гибель в результате цитопатического действия вирусных белков. Во-вторых, уменьшение количества вирионов снижает уровень активации клеток лимфоидной системы, что, в свою очередь, делает их менее подверженными к гибели, являющейся следствием активации
клеток. В-третьих, проведение ВААРТ приводит к снижению уровня экспрессии Fas-рецеп-тора на поверхности вышеназванных популяций Лф [5, 29], что уменьшает вероятность их гибели по механизму Fas-индуцированного апоптоза.
Несмотря на оптимизм, обусловленный повышением абсолютных количеств СБ4+-Лф в результате проведения комбинированной терапии (ВААРТ в сочетании с ИЛ-2), очевиден тот факт, что увеличение их количества еще не доказывает нормализацию антиген (т.е. ВИЧ)-специфичного иммунного ответа, утраченного уже на ранних сроках инфицирования [15, 32, 33]. Кроме того, ослабление антиген специфического ответа у ВИЧ-инфицированных лиц часто сопровождается потерей способности Лф к пролиферации и синтезу цитокинов в ответ на неспецифическую стимуляцию (митогены, аллоантигены и пр.) [35], что является фактором, вызывающим развитие СПИД-ассоции-рованного комплекса и оппортунистических инфекций. Проведение ВААРТ на ранних сроках инфицирования (до периода серокон-версии) способно предотвратить истощение пула антигенспецифичных СБ4+-Лф [32]. В то же время аналогичная терапия на более поздних сроках инфицирования уже не может восстановить антигенспецифичный потенциал CD4+- и CD8+- Лф, даже несмотря на существенное снижение уровня вирусной нагрузки [4, 31]. С учетом факта, что большинство ВИЧ-инфицированных лиц начинает получать лечение антиретровирусными препаратами уже после наступления периода сероконверсии, становится очевидным, что у подавляющего их числа, несмотря на проводимую терапию, восстановления антиген-специфичного потенциала иммунной системы не происходит, и это может стать причиной неуклонного прогрессирования заболевания. Поэтому следующий вопрос, имевший важное значение, заключался именно в том, способен ли ИЛ-2 в сочетании с ВААРТ восстановить утраченный антигенспецифичный потенциал иммунной системы? На момент написания нами данной работы однозначного ответа на поставленный выше вопрос не было. С одной стороны, выявлена способность ИЛ-2 стимулировать дифференцировку и функциональную активность CD8+-Лф in vivo [21, 43], усиливать in vitro активность и пролиферативный ответ антигенспецифичных CD8+-Лф ВИЧ-инфицированных лиц [42]. Кроме того, даже несмотря на незначительное повышение (в %) антиген-
специфических СБ4+-Лф после проведения ВААРТ в сочетании с ИЛ-2, более чем 3-кратное увеличение общего количества СБ4+-Лф в этой группе лиц приводит к достоверному увеличению абсолютных количеств антиген специфических СБ4+-Лф [16]. С другой стороны, ИЛ-2 в комбинации с ВААРТ не вызывал усиления пролиферативного ответа Лф. Также не было установлено усиление пролифератив-ного ответа Лф при их стимуляции другими антигенами (фитогемагглютинин, стафилококковый энтеротоксин В, лизат цитомега-ловируса и др.) [16]. Несмотря на увеличение продолжительности проведения ВААРТ (до 5 лет и более) обнаружить усиление иммунного ответа на стимуляцию различными антигенами (вакцинация против гепатита А и В, столбняка, введение инактивированной, лишенной gp120 вакцины) не удалось [40]. Тем не менее более детальный анализ изменения иммунологической реактивности в группе ВИЧ-инфицированных лиц, получавших ВА-АРТ в сочетании с ИЛ-2, показал значительное усиление клеточного (но не гуморального) иммунного ответа на введение бустерной дозы вышеназванных вакцин [24].
Таким образом, к настоящему времени установлено, что применение ИЛ-2 в сочетании с ВААРТ приводит к значительному повышению абсолютных количеств СБ4+-Лф и указывает на существующую возможность нормализации клеточного звена иммунной системы, участвующего в развитии (как минимум) вторичного иммунного ответа у ВИЧ-инфицированных лиц.
Идея о возможности элиминации вирусных резервуаров из организма ВИЧ-инфицированных лиц в результате цитокинтерапии базируется на традиционной точке зрения о взаимосвязи с процессами клеточной активации и репликации ВИЧ-1. Следовательно, существуют предпосылки для реактивации пула латентно инфицированных клеток с помощью ИЛ-2, что, в свою очередь, приведет к возобновлению в них вирусной репликации и их последующей гибели в результате цито-токсического действия вирусных белков (см. выше). Одновременное же применение анти-ретровирусных препаратов будет препятствовать распространению вируса в организме, что, в конечном счете должно вызвать элиминацию вируса из организма ВИЧ-инфицированных лиц.
Организации клинических испытаний по оценке эффективности использования ИЛ-2 для элиминации вирусных резервуаров
из организма ВИЧ-инфицированных лиц предшествовали результаты исследований, показавшие способность некоторых цитоки-нов (в том числе ИЛ-2) реактивировать пул латентно инфицированных СБ4+-Лф in vitro [10]. Важно отметить, что возможность реактивации пула латентно инфицированных Лф была выявлена и у лиц, в течение длительного времени получавших ВААРТ. Это обстоятельство лишний раз подтверждало точку зрения о том, что несмотря на значительное подавление вирусной репликации, антиретровирус-ные препараты несостоятельны в процессах элиминации вирусных резервуаров и обеспечении элиминации вируса из организма ВИЧ-инфицированных лиц.
Выявлено, что проведение ВААРТ в сочетании с внутривенным или подкожным введением ИЛ-2 способно существенным образом уменьшить численность пула латентно инфицированных клеток как в периферической крови, так и в лимфоидной ткани [11]. Однако несмотря на полученные результаты авторы были осторожны в прогнозах. Во-первых, элиминация вирусных резервуаров в результате проведенной терапии могла быть неполной, так как наряду с СБ4+-Лф вирус мог персистировать и в других клетках организма. Во-вторых, это исследование нельзя было признать рандоминизированным, что существенно снижало значимость полученных авторами результатов. Несмотря на осторожный прогноз, результаты исследования дали мощный толчок к изучению возможности элиминации вирусных резервуаров с помощью цитокинте-рапии, применяемой в сочетании с ВААРТ. Поскольку возобновление репликации ВИЧ-1 после прекращения ВААРТ обусловлено реактивацией пула латентно инфицированных клеток, то очевидно, что основным критерием их элиминации из организма ВИЧ-инфицированных лиц будет являться отсутствие возобновления репликации ВИЧ-1 после прекращения комбинированной терапии. Результаты рандоминизированных исследований возможности элиминации вирусных резервуаров в результате комбинированной терапии (ВААРТ + ИЛ-2) неоднозначны. Например, обнаружено, что ИЛ-2 в комбинации с ВААРТ способствует значительному снижению уровня провирусной ДНК в лимфоцитах периферической крови по сравнению с таковым в контрольной группе (только ВААРТ) [36]. Тем не менее эта закономерность выявлена только на начальном этапе лечения (в первые 3 мес
после начала комбинированной терапии), что свидетельствовало всё же о способности ИЛ-2 in vivo реактивировать определенную часть латентно инфицированных клеток (по мнению авторов, недавно инфицированных), приводя к их гибели вследствие запуска в них процессов вирусной репликации и цитопатического действия различных вирусных белков. Тем не менее дальнейшее применение ИЛ-2 (на фоне значительного подавления вирусной репликации уровня вирусной нагрузки в плазме < 25 копий РНК ВИЧ-1) не влияло существенным образом на численность пула вирусных резервуаров, продолжающих персистировать в организме. Прекращение приема антиретро-вирусных препаратов лицами, получавшими ВААРТ в сочетании с ИЛ-2, подтверждает эту точку зрения. Приостановка проведения ВА-АРТ приводила к возобновлению вирусной репликации и быстрому (1-3 месяца) нарастанию виремии. Вместе с тем скорость нарастания виремии и возврат к "положительному " результату теста на наличие вирусной РНК в плазме крови лиц, получивших ВААРТ в комбинации с ИЛ-2, отмечались значительно позже по сравнению с таковыми в контрольной группе (только ВААРТ).
Таким образом, несмотря на способность ИЛ-2 приводить к нормализации одного из основных нарушенных иммунологических параметров — количество СБ4+-Лф, данный цито-кин, применявшийся в комбинации с ВААРТ, был не в состоянии полностью элиминировать пул латентно инфицированных клеток и тем самым привести к эрадикации вируса из организма ВИЧ-инфицированных лиц. Одним из факторов, объясняющих неспособность ИЛ-2 полностью элиминировать пул латентно инфицированных клеток, является отсутствие на них экспрессии рецептора к ИЛ-2 (CD25). Действительно, латентно инфицированные Лф и покоящиеся неинфицированные Лф фе-нотипически не отличаются друг от друга [6], что делает латентно инфицированные клетки слабо ИЛ-2 чувствительными к реактивации с помощью. Следовательно, для адекватной реакции латентно инфицированных Лф в ответ на стимуляцию ИЛ-2 клетки должны быть уже преактивированными. Эта точка зрения подтверждается результатами исследований, проведенных in vitro: реактивация пула латентно инфицированных Лф с помощью комбинации цитокинов (ИЛ-2 + ИЛ-6 + ФНО-а) приводит к вирусной репликации, уровень которой существенно превышает суммарный уровень таковой,
наблюдаемый при активации клеток каждым цитокином по отдельности [10]. Другим фактором, способным поддерживать на стабильном уровне пул латентно инфицированных Лф при проведении комбинированной терапии (ВА-АРТ в сочетании с ИЛ-2), является "остаточная репликация", которую современные антиретро-вирусные препараты подавить не в состоянии (см. выше). Этот фактор может провоцировать инфицирование новых клеток-мишеней, часть из которых впоследствии будет представлена в виде латентно инфицированных клеток, и тем самым восполнить пул вирусных резервуаров, истощенных в результате применения ИЛ-2.
Суммируя результаты изучения посвященных эффективности ИЛ-2 в составе комбинированной терапии (ВААРТ + ИЛ-2), мы можем с уверенностью констатировать, что, во-первых, этот цитокин способствует нормализации многих нарушенных иммунологических параметров, в том числе основного из них, связанного с неуклонным снижением абсолютных количеств СБ4+-Лф. Во-вторых, включение ИЛ-2 в состав комбинированной терапии приводит к повышению количеств антиген-специфических СБ4+-Лф, пул которых стремительно истощается уже на самых ранних этапах заболевания и не восстанавливается, даже несмотря на проведение ВААРТ. Следовательно, включение ИЛ-2 в состав комплексной терапии ВИЧ-инфекции будет способствовать реставрации утраченного антигенспецифи-ческого потенциала иммунной системы, что подразумевает улучшение контроля за течением ВИЧ-инфекции и ее прогрессировани-ем. В-третьих, применение ИЛ-2 вызывает уменьшение пула латентно инфицированных клеток. Неполная же элиминация вирусных резервуаров в результате применения ИЛ-2 в сочетании с ВААРТ может быть обусловлена как их гетерогенностью (наивные СБ4+-Лф и клетки-памяти, моноциты и макрофаги, гли-альные клетки и пр.), обладающих различной чувствительностью к реактивации ИЛ-2, так и выраженным полиморфизмом ВИЧ-1. В пользу последней точки зрения свидетельствуют, например, результаты сравнительного филогенетического анализа вирусного белка gp120, проведенные при реактивации пула латентно инфицированных СБ4+-Лф с помощью ИЛ-2 и ИЛ-7 [41]. Последнее, в свою очередь, указывает на большую эффективность использования комбинированной цитокинтерапии по сравнению с монотерапией каким-либо из цитокинов. Следует отметить, что исследования возможности
реставрации нарушенных функций иммунной системы, а также элиминации вирусных резервуаров с помощью включения ИЛ-2 в состав комбинированной терапии ВИЧ-инфекции находятся на начальном этапе своего пути и, безусловно, требуют продолжения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Abrams D.I., Bebchuk J.D., Denning E.T. et. al. Randomized, open-label study of the impact of two doses of subcutaneous recombinant interleukin-2 on viral burden in patients with HIV-1 infection and CD4+ cell counts of > or = 300/mm3: CPCRA 059// Acquir. Immune Defic. Syndr. -2002. - Vol. 29(3). - P. 221-231.
2. Adachi Y., Oyaizu N., Than S. et. al. IL-2 rescues in vitro lymphocyte apoptosis in patients with HIV infection: correlation with its ability to block culture-induced down-modulation of Bcl-2 // J. Immunol. - 1996. - Vol. 157. -P. 4184-4193.
3. Alpdogan O., Brink M.R. IL-7 and IL-15: therapeutic cytokines for immunodeficiency // Trends Immunol. -2005.- Vol. 26. - P. 56-64.
4. Autran B., Careclain G., Li T.S. et al. Restoration of the immune system with anti-retroviral therapy // Immunol. Lett. - 1999. - Vol. 66. - P. 207-211.
5. Badley A. D., Dockrell D. H., Algeciras A. et. al. In vivo analysis of Fas/FasL interactions in HIV-infected patients// J. Clin. Invest. - 1998.- Vol. 102. P. 79-87.
6. Brooks D., Zack J. Effect of latent human immunodeficiency virus infection on cell surface phenotype // J. Virol. - 2002. - Vol. 76. - P. 1673-1681.
7. Carr A., Emery S., Lloyd A. et. al. Outpatient continuous intravenous interleukin-2 or subcutaneous, polyethylene glycol-modified interleukin-2 in human immunodeficiency virus-infected patients: a randomized, controlled, multicenter study. Australian IL-2 Study Group // J. Infect. Dis. - 1998.- Vol. 178(4). - P.992-999.
8. Carr A, Cooper D. Adverse effects of antiretroviral therapy // Lancet . - 2000. - Vol. 356. - P. 1423-1430.
9. Chen D. HIV-1 Tat targets microtubules to induce apoptosis, a process promoted by the pro-apoptotic Bcl-2 relative Bim // EMBO J. - 2002. - Vol. 21. - P. 6801-6810.
10. Chun T-W., Engel D., Mizell S. et. al. Induction of HIV-1 replication in latenly infected CD4+ T-cells using a combination of cytokines // J. Exp. Med. - 1998. -Vol. 188. - P. 83-91.
11. Chun T-W, Engel D., Mizell S. B. et. al. Effect of interleukin-2 on the pool of latently infected, resting CD4+ T cells in HIV-1-infected patients receiving highly active anti-retroviral therapy // Nature Med. - 1999. - Vol. 6(4). -P. 651-655.
12. Chun T-W, Davey R., Engel D. et. al. Re-emergence of HIV after stopping therapy // Nature. - 1999. - Vol. 401. -P. 874-875.
13. Cohen O.J., Cohen O.J., Fauci A.S. Transmission of drug-resistant strains of HIV-1: unfortunate, but inevitable// Lancet. - 1999. - Vol. 354. - P. 697-698.
14. Davey R.T. Jr., Chaitt D.G., Piscitelli S.C. et. al. Subcutaneous administration of interleukin-2 in human immunodeficiency virus type 1-infected persons// J. Infect. Dis. - 1997. - Vol. 175(4). - P. 781-789.
15. Dybul M., Mereier G., Belson M. et. al. CD40 ligand dimer and IL-12 enhance peripheral blood mononuclear
cells and CD4+ T cell proliferation and production of IFN-gamma in response to p24 antigen in HIV-infected individuals: potential contribution of anergy to HIV-specific unresponsiveness // J. Immunol. — 2000. — Vol. 165. — P. 1685-1691.
16. Dybul M, Hidalgo B, Chun T-W. et. al. Pilot study of the effects of intermittent interleukin-2 on human immunodeficiency virus (HIV)-specific immune responses in patients treated during recently acquired HIV infection // J. Infect. Dis. — 2002. — Vol. 185(1). — P. 61-68.
17. Emery S., Capra W., Cooper D. et. al. Pooled analysis of 3 randomized, controlled trials of interleukin-2 therapy in adult human immunodeficiency virus type 1 disease// J. Infect. Dis. — 2000. — Vol. 182. — P. 428-434.
18. Finzi D., Blankson J., Siliciano J. et al. Latent infection of CD4+ T cells provides a mechanism for lifelong persistence of HIV-1, even in patients on effective combination therapy/Finzi D. // Nature Med. — 1999. — Vol. 5(5). — P. 512-517.
19. Gaffen S.L., Liu K.D. Overview of interleukin-2 function, production and clinical applications // Cytokine. — 2004. — Vol. 28. — P. 109-123.
20. Kovanen P.E., Leonard W.J. Cytokines and immunodeficiency diseases: critical roles of the gamma(c)-dependent cytokines interleukin 2, 4, 7, 9, 15 and 21, and their signaling pathways // Immunol. Rev. — 2004. — Vol. 202. — P. 67-83.
21. Kovacs J.A., Baseler M., Dewar R.J. et. al. Increases in CD4 T lymphocytes with intermittent courses of interleukin-2 in patients with human immunodeficiency virus infection: A preliminary study// N. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 332. — P. 567-575.
22. Kovacs J.A., Vogel S., Albert J.M. et. al. Controlled trial of interleukin-2 infusions in patients infected with the human immunodeficiency virus// N. Engl. J. Med. — 1996. — Vol. 335. — P. 1350-1356.
23. Kovacs J.A., Lempicki R.A., Sidorov I.A. et. al. Induction of prolonged survival of CD4 T lymphocytes by intermittent IL-2 therapy in HIV infected patients// J. Clin. Invest. — 2005.- Vol.115. — P. 2139-2148.
24. Kuekrek H., Schlingmann T., Valdez H. et. al.Differential effect of interleukin-2 treatment on primary and secondary immunizations in HIV infected individuals// AIDS. — 2005. — Vol.19(17). — P.1967-1974.
25. Natarajan V., Lempicki R.A., SeretiI. et. al.. Increased peripheral expansion of naive CD4+ T cells in vivo after IL-2 treatment of patients with HIV infection // Proc. Natl. Acad.Sci. U.S.A.- 2002. — Vol. 99(16). — Vol. 10712-10717.
26. Nettles R.E., Kieffer T.L., Kwon P. et. al. Intermittent HIV-1 viremia (Blips) and drug resistance in patients receiving HAART // J.A.M.A. — 2005. — Vol. 293. — P. 817-829.
27. Pakker N. G., Notermans D. W., de Boer R. J. et. al. Biphasic kinetics of peripheral blood T cells after triple combination therapy in HIV-1 infection: A composite of redistribution and proliferation // Nature Med. — 1998. — Vol. 4. — P. 208-214.
28. Palmisano L., Giuliano M., Nicastri E. et .al. Residual viraemia in subjects with chronic HIV infection and viral load < 50 copies/ml: the impact of highly active antiretroviral therapy// AIDS. — 2005. — Vol.19. — 1843-1847.
29. Pandolfi F., Pierdominici M., Marziali M. et al. Low-Dose IL-2 Reduces Lymphocyte Apoptosis and Increases Nanve CD4 Cells in HIV-1 Patients Treated with HAART // Clinical Immunol. — 2000.- Vol. 94(3). — P. 153-159.
30. Parkin N., Lie Y., Hellmann N. et al.Phenotypic
changes in drug susceptibility associated with failure of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) triple combination therapy/Parkin N. // J. Infect. Dis. — 1999. — Vol. 180. — P. 865-870.
31. Pontesilli O., Kerkhof-Garde S., Notermans D.W. et al. Functional T cell reconstitution and human immunodeficiency virus-1-specific cell-mediated immunity during highly active antiretroviral therapy // J. Infect. Dis. — 1999. — Vol. 180. — P. 76-86.
32. Rosenberg E.S., Billingsley J.M., Caliendo A.M. et al. Vigorous HIV-1 specific CD4+ T cell responses associated with control of viremia // Science. — 1997. — Vol. 278. — P. 1447-1450.
33. Rosenberg E.S., LaRosa L., Flynn N. et. al. Characterization of HIV-1 specific T1-helper cells in acute and chronic infection // Immunol. Lett. — 1999. — Vol. 66. — P. 89-93.
34. Roumier T., Vieira H.L., Castedo M. et al. The C-terminal moiety of HIV-1 Vpr induces cell death via a caspase-independent mitochondrial pathway// Cell Death Differ. — 2002. — Vol. 9. — P. 1212-1219.
35. Shearer G.M., Clerici M. Early T-helper cell defects in HIV infection // AIDS. — 1991. — Vol. 5. — P. 245-253.
36. Stellbrink H., Hufert F., Tenner-Racz K. et. al. Kinetics of productive and latent HIV infection in lymphatic tissue and peripheral blood during triple drug combination therapy with or without additional interleukin 2// Antivir. Ther. — 1999. — Vol. 3. — P. 209-214.
37. Surh C., Boyman O., Purton J., Sprent J. Homeostasis of memory T cells // Immunol. Rev. — 2006. — Vol. 211. —
P. 154-163.
38. Tambussi G., Ghezzi S., Nozza S. et. al. Efficacy of low-dose intermittent subcutaneous interleukin (IL)-2 in antiviral drug-experienced human immunodeficiency virus-infected persons with detectable viral load: a controlled study of 3 IL-2 regimens with antiviral drug therapy// J. Infect.Dis. - 2001. - Vol. 183. - P. 1476-1484.
39. Valdez H., Chowdhry T., Asaad R., et. al. Changing spectrum of mortality due to human immunodeficiency virus: analysis of 260 during 1995-1999 // Clin. Infect. Dis. -2001. - Vol. 32. - P. 1487-1493.
40. Valdez H., Mitsuyasu R., Landay A., et. al. Interleukin-2 Increases CD4+ lymphocyte numbers but does not enhance responses to immunization: results of A5046s // J. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 187(2). - P. 320-325.
41. Wang F-X., Xu Y., Sullivan J. et. al. IL-7 as a potent and proviral strain-specific inducer of latent HIV-1 cellular reservoirs of infected individuals on virally suppressive HAART // J. Clin. Infest. - 2005. - Vol. 115. - P. 128-137.
42. Yu J., Chen H., Horton H. et. al. Interleukin-2 reconstitutes defective human immunodeficiency virus (HIV), and cytomegalovirus (CMV) specific CD8+ T cell proliferation in HIV infection // Med. Virol. - 2006. - Vol. 78(9). - P. 1147-1157.
43. Zou W., Poussat A., Capitant C. et al. Acute activation of CD8+ T lymphocytes in interleukin-2-treated HIV-infected patients. ANRS-048 IL-2 Study Group/Zou W., // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. - 1999. - Vol. 22. - P. 31-38.
Поступила 16.03.07.
УДК 617.51-001036.8-06:616.831-00134-02-092
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ И КЛИНИКЕ ПОСТКОММОЦИОННОГО СИНДРОМА
'Тимур Рустемович Литвинов, 2Елена Геннадьевна Менделевич, 3Эльвира Вячеславовна Макаричева
'Городская больница скорой медицинской помощи № ' (главврач — Н.Э. Галеев), 2кафедра неврологии и реабилитации (зав. — проф. Э.И. Богданов), 3кафедра общей и медицинской психологии (зав. — проф. В.Д. Менделевич) Казанского государственного медицинского университета, e-mail: timrustlit@rambler.ru
Медицинское и социальное значение черепно-мозговой травмы (ЧМТ) определяется не только ее высокой частотой и клинической картиной в остром периоде, но и многообразием отдаленных последствий, которые могут приобретать персистирующий или хронический характер, ухудшая качество жизни пациента, снижая его трудоспособность и нередко приводя к стойкой инвалидизации [6, 37]. Системный поход к профилактике и лечению осложнений ЧМТ затрудняется тем, что их этиология и патогенез во многом неясны, отсутствует четкая и общепринятая классификация, сохраняются терминологические расхождения [5, 6].
Наименее изученным и спорным является одно из важнейших отдаленных последствий
ЧМТ, которое определяется в разных источниках как посттравматический синдром, постконтузионный синдром или посткоммо-ционный синдром, что отражает отсутствие единой общепринятой терминологии. В соответствии с МКБ-10 патологические состояния, возникающие после ЧМТ и сопровождающиеся когнитивными, эмоциональными и поведенческими расстройствами, обозначаются термином «посткоммоционный (постконтузионный) синдром» (код F 07.2). И хотя некоторые авторы ставят правомочность этого термина под сомнение [5], мы придерживаемся официального термина «посткоммоционный синдром» (ПКС), который соответствует номинации "postconcussion syndrome (PCS)", применяемой во всем мире.
© 33. «Казанский мед. ж.», № 4.
521
