CC BY
11
Кайлева Н.А.13, Кулеш А.А.13, Горст Н.Х.1, Быкова А.Ю.13, Дробаха В.Е.13, Собянин К.В.2,
Шардаков И.Н.2, Шестаков В.В.1
'ФГБОУВО «Пермский государственный медицинский университет им. акад. Е.А. Вагнера» Минздрава России, Пермь, Россия; 2ФГБУН «Институт механики сплошных сред УрО РАН», Пермь, Россия; 3ГАУЗ ПК «Городская
клиническая больница №4», Пермь, Россия '614990, Пермь, ул. Петропавловская, 26; 2614013, Пермь, ул. Академика Королева, 1; 3614107, Пермь, ул. Ким, 2
Роль интактного полушария в определении реабилитационного потенциала в остром периоде
ишемического инсульта: диффузионно-перфузионная модель
К числу перспективных подходов к определению реабилитационного потенциала пациентов, перенесших ишемический инсульт (ИИ), относится оценка микроструктурной целостности вещества мозга методом диффузионно-тензорной магнитно-резонансной томографии (МРТ; Diffusion Tensor Imaging, DTI), основным показателем которой служит фракционная анизотропия (ФА). Роль интактного полушария в процессе реабилитации после ИИ остается предметом споров. Гипотеза исследования заключается в том, что создание диффузионно-перфузионной модели (ДПМ), основанной на оценке ФА в комплексе с данными о скорости мозгового кровотока (СМК) и влиянии очага, позволит прогнозировать неврологический статус пациентов к концу острого периода ИИ. Цель исследования — изучение роли диффузионно-перфузионных характеристик интактного полушария в определении реабилитационного потенциала в остром периоде ИИ и построение прогностической ДПМ.
Пациенты и методы. В исследование включено 100 пациентов с ИИ и 10лиц группы контроля. Всем участникам исследования проводили МРТ головного мозга. При помощи перфузионно-взвешенной последовательности без болюсного введения контрастного препарата количественно оценивали СМК в 10 зонах по шкале ASPECTS. По данным DTI вычисляли значения ФА в 10 зонах обоих полушарий. Неврологический и функциональный статус оценивали в динамике по шкале инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) и модифицированной шкале Рэнкина.
Результаты. Результат NIHSS при выписке ассоциирован с ФА в 4 зонах и СМК в 6 зонах из 10 интактного полушария. В ДПМ прогнозирования реабилитационного потенциала вошли следующие ключевые параметры, коррелирующие с показателем NIHSS при выписке (в порядке уменьшения значимости): показатель NIHSS при поступлении (r=0,55; p<0,001), размер очага (r=0,42; p<0,001), ФА контралатерального поясного пучка (r=-0,28; p=0,007) и СМК в белом веществе М2 [r=-0,24; p=0,025; R2=0,642; p(F)<0,001]. Заключение. Кроме показателя NIHSS при поступлении и размера очага, значения ДПМ (ФА контралатерального поясного пучка, СМК в белом веществе) позволяют прогнозировать реабилитационный потенциал при ИИ.
Ключевые слова: диффузионно-тензорная томография; фракционная анизотропия; ASL-перфузия; скорость мозгового кровотока;
ишемический инсульт; реабилитационный потенциал.
Контакты: Алексей Александрович Кулеш; aleksey.kulesh@gmail.com
Для ссылки: Кайлева НА, Кулеш АА, Горст НХ и др. Роль интактного полушария в определении реабилитационного потенциала в остром периоде ишемического инсульта: диффузионно-перфузионная модель. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2019;11(1):28—35.
Role of the intact hemisphere in determining the rehabilitation potential in the acute period of ischemic stroke: a diffusion and perfusion model Kaileva N.A.',3, Kulesh A.A.13, Gorst N.Kh.1, Bykova A.Yu.13, Drobakha V.E.13, Sobyanin K.V.2, Shardakov I.N.2, Shestakov V.V.1
1Acad. E.A. Vagner Perm State Medical University, Ministry of Health of Russia, Perm, Russia;2Institute of Continuum Mechanics, Ural Branch, Russian Academy of Sciences, Perm, Russia; 3Perm City Clinical Hospital Four, Perm, Russia '26, Petropavlovskaya St., Perm 614990; 21, Academician Korolev St., Perm 614013; 32, Kim St., Perm 614107
The promising approaches to determining the rehabilitation potential of ischemic stroke (IS) patients include an assessment of the microstructural integrity of the brain matter by diffusion tensor imaging (DTI), the main indicator of which is fractional anisotropy (FA). The role of the intact hemisphere in the rehabilitation process after IS remains a controversial subject. The hypothesis for the investigation is that the development of a diffusion and perfusion model (DPM) based on the assessment of FA in combination with data on cerebral blood flow velocity (CBFV) and the impact of the focus will be able to predict the patients' neurological status by the end of the acute period of IS.
Objective: to investigate the role of diffusion and perfusion characteristics of the intact hemisphere in determining the rehabilitation potential in the acute period of IS and to develop a prognostic DPM.
Patients and methods. The investigation enrolled 100 patients with IS and 10 individuals in the control group. All the examinees underwent brain MRI. Perfusion-weighted sequence without bolus injection of a contrast agent was used to quantify CBFV in 10 areas according to the Alberta stroke program early CT score (ASPECTS). Values for FA in 10 areas of both hemispheres were calculated using DTI findings.
Neurological and functional statuses were evaluated over time with the National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) and the modified Rankin scale.
Results. The NIHSS score at discharge was associated with FA and CBFV in 4 and 6 of the 10 areas of the intact hemisphere, respectively. DPM for predicting the rehabilitation potential included the key parameters correlating with a discharge NIHSS score (in order of decreasing the significance): admission NIHSS value (r = 0.55; p < 0.001), the size of a focus (r = 0.42; p < 0.001), FA in the contralateral cingulum bundle FA (r = -0.28; p = 0.007), and CBFV in M2 white matter [r = -0.24; p = 0.025; R2 = 0.642; p(F) <0.001].
Conclusion. In addition to the NIHSS score at admission, the size of a focus, DPM values (FA in the contralateral cingulum bundle and CBFV in the white matter) allow prediction of the rehabilitation potential in IS.
Key words: diffusion tensor imaging; fractional anisotropy; arterial spin labeling (ASL) perfusion; cerebral blood flow velocity; ischemic stroke; rehabilitation potential.
Contact: Aleksey Aleksandrovich Kulesh; aleksey.kulesh@gmail.com
For reference: Kaileva NA, Kulesh AA, Gorst NKh, et al. Role of the intact hemisphere in determining the rehabilitation potential in the acute period of ischemic stroke: a diffusion and perfusion model. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2019;11(1):28-35. DOI: 10.14412/2074-2711-2018-4-28-35
Реабилитационный потенциал пациентов, перенесших ишемический инсульт (ИИ), детерминирован множеством факторов, часть из которых (возраст, пол, социальный статус, тяжесть инсульта, сопутствующие заболевания и размер очага) хорошо изучены, однако не имеют высокой прогностической значимости ввиду того, что лишь косвенно отражают подлежащие патологические процессы [1, 2]. Большие надежда: возлагаются на клинические, гуморальные, функциональные и структурные биомаркеры, непосредственно связанные с ключевыми моментами патогенеза инсульта. К таким маркерам относится оценка микроструктурной целостности головного мозга методом диффузионно-тензорной магнитно-резонансной томографии (МРТ; Diffusion Tensor Imaging, DTI), основным показателем которой служит фракционная анизотропия (ФА), отражающая интегральность параллельно-устроенных трактов. В целом установлено, что при инсульте имеет место снижение данного показателя в пределах белого вещества (БВ) пораженного полушария [3]. Известно, что ФА в различных зонах вовлеченной в очаг ге-мисферы, особенно задней ножки внутренней капсулы (ЗНВК), связана как с краткосрочным, так и с долгосрочным моторным прогнозом [4—6]. Восстановление двигательных функций, вероятно, обусловлено ремоделированием корти-ко-спинального тракта (КСТ) и/или вовлечением альтернативных моторных трактов вследствие спонтанной или стимулированной реабилитацией нейропластичности. Поэтому DTI-метрики представляют собой перспективные клинические биомаркеры для прогнозирования двигательного восстановления, в том числе на фоне нейрореабилитации [7].
Мнения относительно роли противоположного полушария в процессе восстановления после инсульта остаются противоречивыми [8—10]. Известно, что в зеркальной очагу зоне в хроническую стадию по сравнению с острым периодом наблюдается снижение ФА БВ [11]. Моторные функции в восстановительном периоде заболевания коррелируют в том числе с ФА контралатерального КСТ, и у пациентов с лучшим восстановлением наблюдается более высокая по сравнению с контролем ФА обоих трактов, что свидетельствует о важности не только процесса дегенерации, но и ремоделирования [12]. Наконец, показано, что DTI-целостность интактного полушария влияет на когнитивный статус пациентов как в остром, так и в восстановительном периодах ИИ [13, 14].
Одним из способов оценки кровоснабжения мозга является бесконтрастная МР-перфузия по методу меченных спинов (Arterial Spin Labelling, ASL), которая позволяет измерить скорость мозгового кровотока (СМК). Ценность метода в острейшем периоде инсульта показана в отношении прогнозирования развития геморрагической трансформации [15], идентификации артериальной окклюзии [16], отбора пациентов для тромболитической терапии при наличии противопоказаний к контрастированию [17]. При этом ASL-перфузия имеет ряд преимуществ и за пределами терапевтического окна, так как позволяет охарактеризовать паренхиматозный, цереброваскулярный резерв и гипоперфу-зионный синдром [18]. Гипотеза настоящего исследования заключается в том, что создание основанной на указанных выше методиках диффузионно-перфузионной модели (ДПМ) позволит более точно, чем оценка классических предикторов, прогнозировать неврологический статус пациентов к концу острого периода ИИ.
Цель исследования — изучить роль диффузионно-пер-фузионных характеристик интактного полушария в совокупности с влиянием очага инфаркта в определении реабилитационного потенциала в остром периоде ИИ и построить прогностическую ДПМ.
Пациенты и методы. Обследовано 100 пациентов с ИИ и 10 лиц без инсульта и когнитивных нарушений, сопоставимых по основным характеристикам.
Критерии включения в исследование: острый период ИИ, верифицированного при помощи диффузионно-взве-шенной последовательности (DWI) МРТ, возможность проведения запланированного объема МРТ-исследования головного мозга и наличие диагностически качественных изображений.
Критерии исключения: в исследование не включали умерших пациентов.
Всем больным выполняли клиническое, лабораторное и инструментальное обследование согласно действующим порядку и стандарту оказания медицинской помощи больным с острым нарушением мозгового кровообращения.
Неврологический статус пациентов оценивали при выписке с помощью шкалы инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS), функционального статуса — с помощью модифицированной шкалы Рэнкина (МШР).
Всем пациентам на 5-10-е сутки выполняли МРТ головного мозга на высокопольном магнитно-резонансном томографе GE Helthcare Brivo MR 355 с напряженностью магнитного поля 1,5 T Протокол исследования включал в себя следующие импульсные последовательности: Т2, Т1, FLAIR (Fluid Attenuation Inversion Recovery); градиентную последовательность T2 SWAN (Star Weighted ANgiography); DWI со значением b-фактора 0 и 1000 с/мм2. Полученные при МРТ изображения обрабатывали на рабочей станции AW VolumShare 5 с использованием основных (Viewer, Reformat) и специализированных (Ready View) программных приложений.
Размер очага инфаркта определяли на DWI по его максимальному диаметру (в мм). С помощью перфузионно-взвешенной последовательности без болюсного введения контрастного препарата (ASL) [18] количественно оценивали СМК в бассейне средней мозговой артерии в 10 зонах мозга в соответствии со шкалой ASPECTS. Данная 10-балльная шкала позволяет определить наличие или отсутствие ишемических изменений в 10 зонах мозга, в том числе в 6 регионах кровоснабжения средней мозговой артерии (M1—M6), хвостатом ядре (С), островке (I), внутренней капсуле (IC) и чечевицеобразном ядре (L). В зонах M1—M6 оценка параметров мозгового кровотока проводилась отдельно в корковом и подкорковом веществе [19].
С целью изучения трактов и вычисления значений ФА была проведена последовательность для получения DTI с использованием 12 направлений измерения [20]. Полученные данные были обработаны в программе OsiriX v3.6.1 с помощью приложения DTImap для построения карт ФА, приложения ADCmap для вычисления показателей измеряемого коэффициента диффузии, а также программы 3D Sliserv 4.4 для трехмерного построения трактов головного мозга. Оценивали ФА КСТ (на уровне ЗНВК и моста), колена внутренней капсулы (КВК), передней ножки внутренней капсулы (ПНВК), поясного (ПП), верхнего продольного (ВПП) и нижнего фронтоокципитального (НФОП) пучков, валика мозолистого тела (ВМТ), очага и зоны в 3 см от него, а также симметричных участков интактного полушария.
Статистическую обработку проводили с использованием пакета прикладных программ Statistica 8.0 и языка программирования Python 3. Сравнительный анализ двух независимых групп по количественному признаку выполняли с помощью критерия Манна—Уитни, по качественному признаку — с использованием критерия х2. При проведении корреляционного анализа применяли критерий Спир-мана. В таблицах представлены медиана и межквартильный интервал. Модель множественной регрессии строилась методом пошаговой регрессии, значимость модели оценивали с применением критерия Фишера, значимость коэффици-
Таблица 1. СМК и ФА у пациентов, перенесших инсульт, и в группе контроля
Область исследования Пациенты, перенесшие инсульт Контроль*** р
ИП* КП**
3 см от очага 0,37 (0,33-0,42) 0,41 (0,35-0,45) - <0,001*-**
ЗНВК 0,69 (0,64-0,73) 0,71 (0,67-0,74) 0,74 (0,69-0,76) 0,001*-**
КВК 0,68 (0,62-0,72) 0,70 (0,67-0,75) 0,72 (0,69-0,77) 0,001*-**
0,006*-***
ПНВК 0,64 (0,60-0,70) 0,68 (0,64-0,71) 0,71 (0,69-0,72) 0,008*-**
0,004*-***
Мост 0,61 (0,53-0,66) 0,65 (0,58-0,70) 0,59 (0,52-0,62) <0,001*-**
ПП 0,65 (0,62-0,70) 0,70 (0,65-0,73) 0,71 (0,65-0,72) <0,001*-**
0,026*-***
НФОП 0,62 (0,55-0,67) 0,65 (0,59-0,71) 0,72 (0,68-0,72) <0,001*-**
<0,001*-***
0 014**-***
ВПП 0,61 (0,54-0,67) 0,66 (0,59-0,70) 0,69 (0,68-0,72) 0,001*-**
<0,001*-***
М3 кора 43,0 (33,5-55,9) 47,4 (38,5-57,5) 51,9 (46,7-60,0) 0,002*-**
0,021*-***
0,022**-***
М3 БВ 17,5 (14,6-22,8) 20,3 (14,8-24,3) 22,1 (19,5-28,5) 0,022*-**
0,021**-***
M5 кора 48,4 (36,7-55,1) 50,7 (42,9-56,6) 55,2 (49,7-60,5) 0,021*-** 0,037*-***
М5 БВ 24,0 (18,8-29,0) 27,0 (20,0-33,3) 26,8 (24,8-31,1) 0,036*-**
М6 кора 40,1 (24,5-53,1) 48,8 (36,6-58,0) 55,4 (47,0-66,3) <0,001*-**
0,010*-***
Примечание. ИП - ипсилатеральное полушарие; КП - контралатеральное полушарие.
■0,25 0,23
ФАк ЦП ФАк ВПП ФАк НФОП ФАк ВМТ ФАк мост ФАк ПНВК ФАк КВК ФАк ЗНВК
РО -0,27 -0,24
О Р
к Кк МКк МК М
Ö
и ^
Таблица 2.
Предикторы
ентов модели — критерия Стьюдента. Анализ опосредования выполняли методом Барена и Кенни.
Результаты. Возраст пациентов составлял от 30 до 86 лет (в среднем 67,3+11,1 года). Среди включенных в анализ пациентов было 53 мужчины и 47 женщин. Тяжесть инсульта по NIHSS при поступлении варьировалась от 1 до 26 баллов, достигая в среднем 5,5 (3—8) балла. 30 (30%) пациентам выполнен внутривенный тромбо-лизис. По итогам обследования у 18 (18%) пациентов диагностирован атеротромботический, у 19 (19%) — кардиоэмболический, у 14 (14%) — ла-кунарный и у 49 (49%) — неуточнен-ной этиологии ИИ. Минимальный размер острого инфаркта мозга составил 5 мм, максимальный — 80 мм, средний размер — 11 (5—24) мм.
Различия в СМК и ФА у пациентов, перенесших инсульт, и в группе контроля представлены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, пациенты с ИИ отличались от группы контроля более низкой ФА КВК и ПП на стороне очага, а также НФОП на противоположной стороне; более низкой СМК корковой части М5 и М6 на стороне очага, а также корковой и подкорковой частей М3 интактного полушария. Во всех исследованных зонах ФА оказалась ниже на стороне пораженного полушария по сравнению с симметричными структурами. Более низкая перфузия пораженного полушария при сопоставлении с интакт-ным наблюдалась в корковых частях М3 и М6, а также во всей зоне М5. Взаимосвязь ФА и СМК в пределах ин-
тактного полушария, а также размера очага инфаркта отражена на рис. 1.
Как показано на рис. 1, ФА интактного полушария, в отличие от СМК, не связана с размером очага настоящего инсульта. При этом диффузия и перфузия оказались тесно взаимосвязаны. Трактами, микроструктура которых не ассоциирована с перфузией, явились КСТ на уровне ЗНВК и ПП.
Прежде чем перейти к оценке влияния ФА и СМК на реабилитационный потенциал, мы проанализировали роль наиболее сильных классических предикторов. Обнаружено, что возраст пациентов не связан с результатами NIHSS и МШР при выписке. При этом отмечена сильная корреляция итоговых показателей шкал с первоначальным уровнем неврологического дефицита (r=0,55; p<0,001; г=0,36; p<0,001), что абсолютно закономерно. Размер очага инфаркта также коррелировал с показателями NIHSS (r=0,42; p<0,001) и МШР (r=0,41; p<0,001) при выписке.
Далее были проанализированы отдельные корреляции показателей NIHSS и МШР при выписке с диффузионными и перфузионными метриками. Результат NIHSS при вы-
0,22
0,25 0,30 0,30 0,30 0,28 0,33 0,31 0,33 0,23
0,26 0,21 0,21
0,30 0,22 0,24 0,28 0,24
-0,22 -0,22 -0,26 -0,24
В « В « В В В В
(С & te & (С & te & te & tc &
S к к к к к к i ü к к Ü ü к к ü ü к к ü
Кк к Кк к Кк к Кк к Кк к Кк к
МК Кк МК Кк МК Кк МК Кк МК Кк МК Кк
М и М и М и М и М и М
о о 0 О 0 0
1,00
0,75
0,50
0,25
- 0,00
- -0,25
Рис. 1. Корреляционная матрица перфузионных и диффузионно-тензорных показателей. ФАк — фракционная анизотропия в контралатеральном полушарии; РО — размер очага; СМКк — скорость мозгового кровотока в контралатеральном полушарии. ЦП — цингулярный пучок. Цветовая шкала соответствует коэффициенту
Спирмана при р<0,05
Регрессионная модель, позволяющая прогнозировать результат NIHSS при выписке
Коэффициент
t-критерий Стьюдента
p (t)
Const 0,1808
NIHSS при поступлении 0,4881
ФА ПП -0,3079
Размер очага 0,2989
СМК М2 БВ -0,1427
4,039 6,491 -4,774 5,189 -2,118
0,000 0,000 0,000 0,000 0,037
Примечание. Скорректированная среднеквадратическая ошибка: R2=0,642; p(F)<0,001.
писке был ассоциирован с ФА зоны интактного полушария, симметричной очагу инфаркта (r=0,28; p=0,026), ПНВК (г=-0,21; p=0,049), ЦП (r=-0,28; p=0,007) и НФОП (r=-0,21; p=0,047), а также СМК БВ М2 (r=-0,24; p=0,025), коркового вещества и БВ Мз (r=-0,27; p=0,010 и r=-0,23; p=0,029), М4 (r=-0,23; p=0,031 и r=-0,26; p=0,014), коркового вещества М5 (r=-0,21; p=0,048) и Мб (r=-0,26; p=0,013), а также перфузией островка (r=-0,30; p=0,007). Результат МШР при выписке был связан с ФА зоны интактного полушария, симметричной очагу инфаркта (r=0,32; p=0,010), ФА ПП (r=-0,25; p=0,015) и СМК БВ М3 (r=-0,22; p=0,036).
При помощи регрессионного анализа идентифицированы наиболее значимые предикторы результата NIHSS при выписке, влияние которых описано моделью множественной регрессии (табл. 2).
Таким образом, для прогнозирования результата NIHSS при выписке значимыми параметрами являются (в порядке уменьшения значимости): показатели NIHSS при поступлении, размер очага инфаркта, ФА контралатераль-ного ПП и СМК в БВ М2. Результаты сравнения полученной
Таблица 3. Сравнение классической модели и ДПМ
Параметр
Классическая модель
ДПМ
R2
p(F) max p(t)
0,456 <0,001 0,068
0,642 <0,001 0,037
ДПМ с классической моделью, описывающей влияние значения ШН^ при поступлении и размера инфаркта, представлены в табл. 3.
Рис. 2. Распределение значений НШББ при выписке в зависимости от диффузионно-перфузионных признаков
Как показано в табл. 3, разработанная ДПМ обладает меньшей погрешностью, все коэффициенты модели значимы [р(^<0,05] и она может быть использована для предсказания результата МН88 при выписке.
NIHSS при выписке
Рис. 3. Итоговая ДПМ после проведения анализа опосредования. Толщина стрелки условно отражает силу влияния фактора
Следующим этапом исследования стала оценка распределения значений NIHSS при выписке в зависимости от диффузионно-перфузионных признаков (рис. 2). На рис. 2 видно, что в области высоких значений ФА ЦП и СМК М2 отсутствуют высокие значения NIHSS, соответствующие выраженному неврологическому дефициту
На заключительном этапе работы выполнен анализ опосредования признаков, который показал, что значения NIHSS при поступлении примерно наполовину опосредует влияние размера очага на результат NIHSS при выписке (рис. 3).
Обсуждение. Проведенное исследование показало, что учет диффузионно-тензорных и перфузионных характеристик интактного полушария в дополнение к оценке размера очага инфаркта и выраженности неврологического дефицита при поступлении позволяет прогнозировать степень неврологического дефицита при завершении первого этапа лечения и реабилитации.
Пациенты в остром периоде ИИ отличались сниженной по сравнению с контрольной группой ФА (КВК, ПП и НФОП) и СМК (М3, М5 и М6), причем в пределах интактного полушария наблюдались дезинтеграция НФОП и ги-поперфузия в зоне М3. По сравнению с контралатеральной очагу гемисферой в пределах пораженного полушария зафиксированы снижение ФА всех изученных трактов, а также относительная гипоперфузия в зонах М3, М5 и М6, что, безусловно, отражает влияние очага инфаркта. Именно по этой причине при построении ДПМ ФА и СМК ипсила-терального полушария были исключены как заведомо зависимые величины. Напротив, диффузионно-тензорные характеристики интакт-ного полушария не зависели от влияния очага инфаркта. Примечательно, что, несмотря на проведение МРТ за пределами острейшего периода (5-7-е сутки инсульта), выявлены множественные обратные корреляции между перфузией ин-тактного полушария и размером очага. Данный факт может свидетельствовать как о влиянии инсульта на глобальный перфузионный статус (компенсаторное изменение мозгового кровотока), так и о развитии инсульта на фоне уже сниженной перфузии (чем больше ее выраженность, тем крупнее очаг). Для решения данного вопроса необходимо проведение дальнейших исследований с детальным анализом продемонстрированных ассоциаций у пациентов с разными механизмами развития инсульта (кардиоэмболическим, на фоне одно- и двустороннего стеноза сонных артерий, лакунарного).
Исследование показало, что ФА и СМК в пределах контралатерального полушария тесно взаимосвязаны, хотя судить о направленности данной ассоциации не представляется возможным: снижение перфузии может служить как причиной дезинтеграции белого вещества, так и следствием атрофических изменений (уменьшение потребности в перфузии меньшего объема мозговой ткани) [21]. Наибольшее
число диффузионно-перфузионных ассоциаций характерно для КСТ на уровне моста, ПНВК и КВК. Целостность КСТ на уровне КВК и ПНВК, как ни парадоксально, сопряжена не с ганглионарной перфузией, а со СМК зон М1—М3 и даже М4-М6. ФА КСТ на уровне моста в значительной степени соотносится с полушарной перфузией на всех уровнях, что, вероятно, свидетельствует о вторичном поражении пучка (нейровоспаление, валлерова дегенерация) [22, 23]. Можно предположить, что микроструктура КСТ на уровне моста является интегральным маркером влияния повреждающих факторов (в данном случае гипоперфузии) на вышележащие отделы пирамидного пути. Не менее интригующим является отсутствие диффузионно-перфузионных коррелятов для ЗНВК. Возможно, что чрезвычайно высокая функциональная значимость данной интегральной проводниковой структуры определяет ее перфузионную привилегированность. Так, кровоснабжение ЗНВК осуществляется сразу двумя мощными системами перфорантов — от средней мозговой и передней ворсинчатой артерий [24].
Также важно, что перфузионно независимой явилась микроструктура ПП, который представляет собой длинный сложно устроенный интрацеребральный пучок, соединяющий лобную, теменную и медиальную височную доли, а также подкорковые ядра и поясную извилину. Тракт участвует в реализации исполнительных функций, в частности когнитивного контроля, эмоций, боли и эпизодической памяти, а нарушение его структуры наблюдается при таких заболеваниях, как шизофрения, депрессия, обсессивно-компульсив-ное расстройство, аутизм, умеренные когнитивные нарушения и болезнь Альцгеймера [25]. Примечательно, что ФА ПП достигает пика лишь к 42 годам, что объясняет его важность в формировании когнитивных и эмоциональных навыков в течение жизни и участие в развитии соответствующих заболеваний [26]. По этой же причине ПП можно рассматривать как один из маркеров церебрального резерва [27—29].
При построении ДПМ сначала было учтено влияние размера очага и выраженности неврологического дефицита при поступлении в стационар на неврологический и функциональный исход, которое оказалось предсказуемо значимым. При оценке отдельных ассоциаций итогового результата ШН^ с диффузионными и перфузионными показателями также получен ряд интересных фактов. Так, более высокая степень неврологического дефицита после завершения первого этапа лечения сопряжена с большей ФА зоны, расположенной зеркально по отношению к очагу инфаркта, меньшей ФА ПНВК, ПП и НФОП и большей СМК в ганг-лионарных и супраганглионарных зонах. Известно, что повышение ФА трактов белого вещества, наблюдаемое вслед за ее снижением в острую фазу инсульта, может отражать такие саногенетические процессы, как реорганизация, ан-гиогенез и усиление нейрональных связей [12, 9, 30]. Наблюдаемые в контралатеральном полушарии изменения могут носить компенсаторный [8, 10, 31] или же дезадаптив-ный [32, 33] характер. Значительная асимметрия ФА КСТ возможно, отражает нарушение баланса между ипси- и кон-тралатеральными частями моторной системы [34].
Положительная ассоциация неврологического исхода с высокой ФА зеркальной очагу зоны может отражать компенсаторное вовлечение контралатеральной гемисферы у пациентов с более выраженным поражением ипсилатераль-ного КСТ [35]. Данная гипотеза подтверждается результата-
ми исследования с использованием функциональной МРТ в котором продемонстрировано, что моторное восстановление через 4-26 мес после ИИ ассоциировано с лучшей меж-полушарной связанностью первичной моторной коры с сохранением ингибиторных влияний ипсилатерального отдела на контралатеральный [32]. Полученные данные согласуются также с результатами исследования, показавшего, что в течение контрольного периода у пациентов, у которых реабилитацию проводили с использованием интерфейса «мозг - компьютер», повышение ФА контралатерального КСТ коррелирует с большим ограничением жизнедеятельности вследствие инсульта (Stroke Impact Scale), тогда как в течение периода тренинга повышение данного показателя связано с увеличением ФА волокон мозолистого тела, что указывает на компенсаторный характер данных изменений. Авторы исследования заключили, что при отсутствии тренинга смещение структурного баланса в сторону контралатерального КСТ ассоциировано с худшими показателями моторных функций [36]. Возможность функциональной перестройки проводящих путей контралатерального полушария подтверждается также данными, согласно которым у пациентов со снижением DTI-целостности ипсилатераль-ного КСТ наблюдается большая «производительность» противоположного тракта по результатам транскраниальной магнитной стимуляции [37].
Показатели МШР связаны с микроструктурой зеркальной очагу зоны, ПП и перфузией Мэ. Дальнейшая ДПМ разрабатывалась только для значений NIHSS при выписке. В процессе регрессионного анализа показано, что для прогнозирования результата шкалы значимыми являются: результат NIHSS при поступлении, размер очага инфаркта, ФА контралатерального ПП и СМК в БВ М2 (часть височной доли, расположенная латерально от островковой ленты). Изменения перфузионного статуса БВ височной доли объясняют когнитивными и эмоциональными нарушениями. Гипоперфузия этого региона наблюдается уже на доклинических стадиях шизофрении, а также при болезни Альц-геймера и связанных с ней речевых нарушениях [38, 39], кроме того, показано, что степень снижения перфузии в БВ височной доли является значимым предиктором тяжести синдрома игнорирования [40]. Следует отметить, что снижение диффузионно-перфузионного церебрального резерва отчасти обусловлено развивающейся параллельно инсульту церебральной болезнью мелких сосудов, а также воздействием сердечно-сосудистых факторов риска, в частности артериальной гипертензии, начинающих действовать задолго до мозговой катастрофы [41-43].
Полученная модель оказалась точнее «классической», учитывающей лишь влияние тяжести инсульта и размера очага. Согласно разработанной ДПМ, у пациентов с высокими диффузионно-перфузионными показателями не наблюдалось высоких значений NIHSS при выписке. Заключительным этапом разработки модели явился анализ опосредования признаков, который показал, что значения NIHSS при поступлении примерно наполовину опосредуют влияние размера очага по данным NIHSS при выписке, что абсолютно закономерно. Тем не менее исключение из модели единственного клинического фактора ухудшало ее качество, подчеркивая, что тяжесть инсульта при поступлении в стационар является интегральным показателем, обусловленным влиянием множества причин, не учтенных в ДПМ.
Заключение. Таким образом, в результате исследования создана ДПМ, учитывающая независимое влияние на степень неврологического дефицита при выписке четырех факторов: изначальной тяжести инсульта (клинический ин-
дикатор), размера очага (макроструктурный индикатор), перфузии зоны М2 (перфузионный индикатор) и микроструктуры ПП интактного полушария (индикатор церебрального резерва).
1. Veerbeek JM, Kwakkel G, van Wegen EE, et al. Early prediction of outcome of activities of daily living after stroke: a systematic review. Stroke. 2011 May;42(5):1482-8. doi: 10.1161/ STROKEAHA.110.604090.
2. Stinear CM, Byblow WD, Ackerley SJ, et al. Predicting Recovery Potential for Individual Stroke Patients Increases Rehabilitation Efficiency. Stroke. 2017 Apr;48(4):1011-1019. doi: 10.1161/STR0KEAHA.116.015790
3. Lindenberg R, Renga V, Zhu LL, et al. Bihemispheric brain stimulation facilitates motor recovery in chronic stroke patients. Neurology. 2010 Dec 14;75(24):2176-84. doi: 10.1212/WNL.0b013e318202013a
4. Puig J, Blasco G, Daunis-I-Estadella J, et al. Decreased corticospinal tract fractional anisotropy predicts long-term motor outcome after stroke. Stroke. 2013 Jul;44(7):2016-8. doi: 10.1161/STR0KEAHA.111.000382.
5. Song J, Nair VA, Young BM, et al.
DTI measures track and predict motor function outcomes in stroke rehabilitation utilizing BCI technology. Front Hum Neurosci. 2015 Apr 27; 9:195. doi: 10.3389/fnhum.2015.00195. eCollection 2015.
6. Koyama T, Marumoto K, Miyake H, Domen K. Relationship between diffusion tensor fractional anisotropy and motor outcome in patients with hemiparesis after corona radiata infarct. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2013 Nov; 22(8):1355-60. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovas-dis.2013.02.017
7. Puig J, Blasco G, Schlaug G, et al. Diffusion tensor imaging as a prognostic biomarker for motor recovery and rehabilitation after stroke. Neuroradiology. 2017 Apr;59(4):343-351.
doi: 10.1007/s00234-017-1816-0. Epub 2017 Mar 14.
8. Johansen-Berg H, Dawes H, Guy C, et al. Correlation between motor improvements and altered fMRI activity after rehabilitative therapy. Brain. 2002 Dec;125(Pt 12):2731-42.
9. Lindenberg R, Zhu LL, Ruber T, Schlaug G. Predicting functional motor potential in chronic stroke patients using diffusion tensor imaging. Hum Brain Mapp. 2012 May;33(5):1040-51. doi: 10.1002/hbm.21266. Epub 2011 Apr 29.
10. Young BM, Nigogosyan Z, Walton LM,
et al. Changes in functional brain organization and behavioral correlations after rehabilitative therapy using a braincomputer interface. Front Neuroeng. 2014 Jul 15;7:26. doi: 10.3389/fneng. 2014.00026. eCollection 2014.
11. Granziera C, Ay H, Koniak SP, et al. Diffusion tensor imaging shows structural remodeling of stroke mirror region: results from a pilot study. Eur Neurol. 2012;67(6):370-6. doi: 10.1159/000336062. Epub 2012 May 17
ЛИТЕРАТУРА
12. Schaechter JD, Flicker ZP, Perdue KL,
et al. Microstructural status of ipsilesional and contralesional corticospinal tract correlates with motor skill in chronic stroke patients. Hum Brain Mapp. 2009 Nov;30(11):3461-74. doi: 10.1002/hbm.20770.
13. Kulesh A, Drobakha V, Kuklina E, et al. Cytokine Response, Tract-Specific Fractional Anisotropy, and Brain Morphometry in Post-Stroke Cognitive Impairment. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2018 Jul;27(7):1752-1759. doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2018.02.004. Epub 2018 Mar 30.
14. Dacosta-Aguayo R, Grana M, Fernandez-Andujar M, et al. Structural integrity of the contralesional hemisphere predicts cognitive impairment in ischemic stroke at three months. PLoSOne. 2014 Jan 24;9(1):e86119.
doi: 10.1371/journal.pone.0086119.
15. Yu S, Liebeskind DS, Dua S, et al; UCLA Stroke Investigators. Postischemic hyperperfu-sion on arterial spin labeled perfusion MRI is linked to hemorrhagic transformation in stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2015 Mar 31;35(4): 630-7. doi: 10.1038/jcbfm.2014.238.
16. Majer M, Mejdoubi M, Schertz M, et al. Raw arterial spin labeling data can help identify arterial occlusion in acute ischemic stroke. Stroke J Cereb Circ. 2015;46(6):e141-e144. doi:10.1161/STR0KEAHA.114.008496
17. Bokkers RP, Hernandez DA, Merino JG, et al; National Institutes of Health Stroke Natural History Investigators. Whole-brain arterial spin labeling perfusion MRI in patients with acute stroke. Stroke. 2012 May;43(5): 1290-4. doi: 10.1161/STR0KEAHA.110. 589234. Epub 2012 Mar 15.
18. Grade M, Hernandez Tamames JA, Pizzini FB, et al. A neuroradiologist's guide to arterial spin labeling MRI in clinical practice. Neuroradiology. 2015 Dec;57(12):1181-202. doi: 10.1007/s00234-015-1571-z. Epub 2015 Sep 9.
19. Barber PA, Demchuk AM, Zhang J, Buchan AM. Validity and reliability of a quantitative computed tomography score in predicting outcome of hyperacute stroke before thrombolytic therapy. Lancet. 2000 May 13;355(9216): 1670-4.
20. Woo-Suk T, Byung-Joo H, Sung-Bom P, et al. Current Clinical Applications of Diffusion-Tensor Imaging in Neurological Disorders. J Clin Neurol. 2018 Apr;14(2): 129-140. doi: 10.3988/jcn.2018.14.2.129.
21. Wardlaw JM, Doubal FN, Eadie E, et al. Little association between intracranial arterial stenosis and lacunar stroke. Cerebrovasc Dis. 2011;31(1):12-8. doi: 10.1159/000319773. Epub 2010 Oct 28.
22. Reijmer YD, Freeze WM, Leemans A,
Biessels GJ; Utrecht Vascular Cognitive Impairment Study Group. The effect of lacunar infarcts on white matter tract integrity. Stroke. 2013 Jul;44(7):2019-21. doi: 10.1161/ STROKEAHA.113.001321.
23. Werring DJ, Toosy AT, Clark CA, et al. Diffusion tensor imaging can detect and quantify corticospinal tract degeneration after stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000 Aug;69(2): 269-72.
24. Tatu L, Moulin T, Vuillier F, Bogousslavsky J. Arterial territories of the human brain. Front Neurol Neurosci. 2012;30:99-110. doi: 10.1159/ 000333602. Epub 2012 Feb 14.
25. Bubb EJ, Metzler-Baddeley C, Aggleton JP. The cingulum bundle: Anatomy, function, and dysfunction. Neurosci Biobehav Rev. 2018 Sep; 92:104-127. doi: 10.1016/j.neubiorev.2018. 05.008. Epub 2018 May 16.
26. Lebel C, Gee M, Camicioli R, et al. Diffusion tensor imaging of white matter tract evolution over the lifespan. Neuroimage. 2012 Mar;60(1):340-52. doi: 10.1016/j.neuroimage. 2011.11.094. Epub 2011 Dec 8.
27. Stern Y. Cognitive reserve in ageing and Alzheimer's disease. Lancet Neurol. 2012 Nov; 11(11):1006-12. doi: 10.1016/S1474-4422(12) 70191-6.
28. Ray NJ, Metzler-Baddeley C, Khondoker MR, et al. Cholinergic basal fore-brain structure influences the reconfiguration of white matter connections to support residual memory in mild cognitive impairment.
JNeurosci. 2015 Jan 14;35(2):739-47. doi: 10.1523/JNEUR0SCI.3617-14.2015.
29. Reil JC. Untersuchungen ü ber den Bau des grossen Gehirns im Menschen. Arch Physiol. 1809;9:136-208.
30. Fan YT, Lin KC, Liu HL, et al. Changes in structural integrity are correlated with motor and functional recovery after post-stroke rehabilitation. Restor Neurol Neurosci. 2015;33(6): 835-44. doi: 10.3233/RNN-150523.
31. Liu Z, Li Y, Zhang X, et al. Contralesional axonal remodeling of the corticospinal system in adult rats after stroke and bone marrow stro-mal cell treatment. Stroke. 2008 Sep;39(9): 2571-7. doi: 10.1161/STR0KEAHA.107. 511659. Epub 2008 Jul 10.
32. Fregni F, Pascual-Leone A. Hand motor recovery after stroke: tuning the orchestra to improve hand motor function. Cogn Behav Neurol. 2006 Mar;19(1):21-33.
33. Murphy TH, Corbett D. Plasticity during stroke recovery: from synapse to behaviour. Nat Rev Neurosci. 2009 Dec;10(12):861-72.
doi: 10.1038/nrn2735. Epub 2009 Nov 4.
34. Stinear CM, Barber PA, Smale PR, et al. Functional potential in chronic stroke patients
depends on corticospinal tract integrity. Brain. 2007 Jan;130(Pt 1):170-80.
35. Young BM, Stamm JM, Song J, et al. Brain-Computer Interface Training after Stroke Affects Patterns of Brain Behavior Relationships in Corticospinal Motor Fibers. Front Hum Neurosci. 2016 Sep 16;10:457. eCollection 2016.
36. Chen JL, Schlaug G. Resting state interhemispheric motor connectivity and white matter integrity correlate with motor impairment in chronic stroke. Front Neurol. 2013 Nov 7;4:178. doi: 10.3389/fneur.2013.00178. eCollection 2013.
37. Cunningham DA, Machado A, Janini D, et al. Assessment of inter-hemispheric imbalance using imaging and noninvasive brain stimulation in patients with chronic stroke. Arch Phys Med Rehabil. 2015 Apr;96(4 Suppl):S94-103. doi: 10.1016/j.apmr.2014.07.419. Epub 2014 Sep 3
38. Wake R, Miyaoka T, Kawakami K, et al. Characteristic brain hypoperfusion by 99mTc-ECD single photon emission computed tomography (SPECT) in patients with the firstepisode schizophrenia. Eur Psychiatry. 2010 Oct; 25(6):361-5. doi: 10.1016/j.eurpsy.2009.12.005. Epub 2010 Jul 7
39. Huang CW, Hsu SW, Chang YT, et al. Cerebral Perfusion Insufficiency and Relationships with Cognitive Deficits in
Поступила 12.09.2018
Alzheimer's Disease: A Multiparametric Neuroimaging Study. SciRep. 2018 Jan 24;8(1): 1541. doi: 10.1038/s41598-018-19387-x
40. Shirani P, Thorn J, Davis C, et al. Severity of Hypoperfusion in Distinct Brain Regions Predicts Severity of Hemispatial Neglect in Different Reference Frames. Stroke. 2009 Nov; 40(11):3563-3566. doi: 10.1161/STR0KEAHA. 109.561969
41. Кулеш АА, Кайлева НА, Горст НХ и др. Связь между интегральной оценкой магнитно-резонансных маркеров церебральной болезни мелких сосудов, клиническим и функциональным статусом в остром периоде ишемического инсульта. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2018; 10(1):24-31. [Kulesh AA, Kaileva NA,
Gorst NKh, et al. Svyaz' A relationship between the integrated assessment of magnetic resonance imaging markers for cerebral small vessel disease and the clinical and functional status in the acute period of ischemic stroke. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2018;10(1): 24-31. (In Russ.)]. doi: 10.14412/2074-27112018-1-24-31
42. Парфенов ВА, Остроумова ТМ, Остроумова ОД и др. Диффузионно-тензорная магнитно-резонансная томография в диаг-
ностике поражения белого вещества головного мозга у пациентов среднего возраста с неосложненной эссенциальной артериальной гипертензией. Неврология, нейропси-хиатрия, психосоматика. 2018;10(2):20-6. [Parfenov VA, Ostroumova TM, Ostroumova OD, et al. Diffusion tensor magnetic resonance imaging in the diagnosis of white matter lesion in middle-aged patients with uncomplicated essential hypertension. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2018;10(2):20-6. (In Russ.)]. doi:10.14412/2074-2711-2018-2-20-26 43. Остроумова ТМ, Парфенов ВА, Остроумова ОД и др. Возможности метода бесконтрастной магнитно-резонансной перфузии для выявления раннего поражения головного мозга при эссенциальной артериальной гипертензии. Неврология, нейроп-сихиатрия, психосоматика. 2018;10(1):17-23. [Ostroumova TM, Parfenov VA, Ostroumova OD, et al. Possibilities of contrast-free magnetic resonance perfusion imaging for the detection of early brain damage in essential hypertension. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2018;10(1):17-23. (In Russ.)]. doi: 10.14412/ 2074-2711-2018-1-17-23
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончатель ной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окон чательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.
