CC BY
27
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 616.52
Кайлева Н.А.1'3, Кулеш А.А.1'3, Горст Н.Х.1, Быкова А.Ю.1'3, Дробаха В.Е.1'3, Собянин К.В.2, Шестаков В.В.1
взаимосвязь между мозговой перфузией и выраженностью проявлений церебральной болезни мелких сосудов по данным магнитно-резонансной томографии в контексте реабилитационного потенциала острого
ПЕРИОДА ИшЕМИчЕСКОгО ИНСУЛЬТА
'ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера» Минздрава России,
614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, д. 26, Россия
2Институт механики сплошных сред УРО РАН, 614013, г. Пермь, Россия
3ГАУЗ ПК «Городская клиническая больница № 4», 614107, г. Пермь, Россия
Цель исследования. Изучить взаимосвязь между мозговой перфузией и выраженностью проявлений церебральной болезни мелких сосудов (ЦБМС) в контексте реабилитационного потенциала пациентов в остром периоде ишемиче-ского инсульта (ИИ).
Материал и методы. Обследованы 50 пациентов с ИИ и 10 здоровых лиц (группа контроля). Всем пациентам выполняли стандартное клинико-лабораторное и инструментальное обследование и магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга с оценкой представленности лакун, расширенных периваскулярных пространств (ПВП), лейкоареоза и церебральных микрокровоизлияний (ЦМК). Скорость мозгового кровотока (СМК) оценивалась в бассейне средней мозговой в соответствии со шкалой ASPECTS методом бесконтрастной магнитно-резонансной ASL-перфузии.
Результаты. У пациентов с ИИ, в отличие от группы контроля, регистрируется более низкая СМК в белом веществе зоны М3 обоих полушарий и в корковой части М6 заинтересованного полушария. Количество лакун в контралате-ральном полушарии связано с перфузией в 8 зонах по ASPECTS. Количество ПВП сопряжено со СМК в зонах островка, чечевицеобразного ядра, М3 противоположного полушария, М6 и внутренней капсулы на стороне очага. Выраженность лейкоареоза коррелирует со СМК в зонах М1, М3, М4 и М6 противоположного полушария. Наибольшее количество корреляций со СМК в области базальных ядер наблюдалось для ЦМК пораженного полушария. Степень ЦБМС ассоциировалась со СМК зон М1, М3, М5, М6 и островка с обеих сторон, М4 контралатерального полушария, М5 на стороне очага. Выраженность неврологического дефицита и реабилитации сопряжена с перфузией всех зон обоих полушарий. СМК в разной степени коррелирует с уровнем и динамикой функционального дефицита, мобильности пациентов, когнитивным статусом.
Заключение. Глобальный перфузионный статус ассоциирован с выраженностью ЦБМС и реабилитационным потенциалом пациентов в остром периоде ИИ.
Ключевые слова: болезнь мелких сосудов, перфузия, скорость мозгового кровотока, реабилитационный потенциал.
Для цитирования: Кайлева Н.А., Кулеш А.А., Горст Н.Х., Быкова А.Ю., Дробаха В.Е. ,Собянин К.В., Шестаков В.В. Взаимосвязь между мозговой перфузией и выраженностью проявлений церебральной болезни мелких сосудов по данным магнитно-резонансной томографии в контексте реабилитационного потенциала острого периода ишемического инсульта. Неврологический журнал. 2018; 23 (6): 299308 (Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9545-2018-23-6-299-308.
Для корреспонденции: Кулеш Алексей Александрович, д.м.н., профессор кафедры неврологии ФДПО ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера» Минздрава РФ, заведующий неврологическим отделением для больных с ОНМК РСЦ ГАУЗ ПК «Городская клиническая больница №4», 614107, Пермь, ул. Ким, 2. E-mail: [email protected], https://orcid.org/0000-0001-6061-8118
Kaileva N.Af3, Kulesh A.A.1,3, Gorst N.H.1, Bykova A.Y.13, Drobakha V.E.1,3, Sobyanin K.V2, Shestakov V.V.1 THE ASSOCIATION BETWEEN CEREBRAL PERFUSION AND SEVERITY OF CEREBRAL SMALL VESSEL DISEASE ACCORDING TO MAGNETIC RESONANCE IMAGING IN THE CONTEXT OF THE REHABILITATION POTENTIAL IN ACUTE ISCHEMIC STROKE
'FSEI HPE «Perm State Medical University named after Academician E.A. Wagner» Ministry of health Russia, 614000, Petropavlovskaya, 26, Perm, Russian Federation
2Institute of Continuous Media Mechanics of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences, 614013, Academician Korolev Street, 1, Perm, Russian Federation
3Perm Region «City clinical hospital № 4», 614107, Kim, 2, Perm, Russian Federation
Aim. To study the relationship between cerebral perfusion and severity of cerebral small vessel disease (SVD) in the context of the rehabilitation potential in acute ischemic stroke (IS).
Material and methods. 50 patients with IS and 10 persons of the control group were examined. All patients underwent standard examinations, including brain MRI with an assessment of lacunes, enlarged perivascular spaces (PVS), leukoareosis
НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, № 6, 2018
DOi: http://dx .doi .org/10.18821/1560-9545-2018-23-6-299-308
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
and cerebral microbleeds (CMB). Cerebral blood flow (CBF) was quantified in the middle cerebral artery territory according to ASPECTS scale by non-contrast magnetic resonance ASL-perfusion.
Results. In patients with IS, unlike the control group, a lower CBF in M3 white matter within both hemispheres and in the cortical part of M6 of the ipsilateral hemisphere is revealed. The number of lacunes in the contralateral hemisphere is related to perfusion in 8 ASPECTS areas. The number of PVS is associated with CBF in insula, lenticular nucleus, M3 of the opposite hemisphere, M6 and internal capsule of the affected hemisphere. The severity of leukoareosis correlates with CBF in 4 zones of the opposite hemisphere. The greatest number of correlations with CBF in basal ganglia was observedfor CMBs of the affected hemisphere. Total severity of SVD is also associated with CBF in several areas. The severity of neurological deficiency and dynamics of patient's mobility, functional and cognitive status correlates with CBF.
Conclusion. Global perfusion status is associated with severity of SVD and rehabilitation potential in acute period of IS. Keywords: Small vessel disease, perfusion, cerebral blood flow, rehabilitation potential
For citation: Kaileva N.A., Kulesh A.A., Gorst N.H., Bykova A.Y., Drobakha V.E., Sobyanin K.V., Shesta-kov V. V. The association between cerebral perfusion and severity of cerebral small vessel disease according to magnetic resonance imaging in the context of the rehabilitation potential in acute ischemic stroke. Nev-rologicheskiy Zhurnal (Neurological Journal) 2018; 23 (6): 299-308 (Russian). DOI 10.18821/1560-95452018-23-6-299-308.
For correspondence: Alexey A. Kulesh, Doctor of medical sciences, professor of the neurology department of post-initial education faculty of «Perm State Medical University named after Academician E.A. Wagner» Ministry of health Russia; the head of the neurological department for stroke patients of perm Regional Vascular Centre «City clinical hospital №4» Kim street 2, Perm, 614107, Russia. E-mail: aleksey.kulesh@gmail. com, https://orcid.org/0000-0001-6061-8118 Information about authors: N.A. Kaileva https://orcid.org/0000-0002-3785-1154 A.A. Kulesh https://orcid.org/0000-0001-6061-8118 N.H. Gorst https://orcid.org/0000-0001-8922-5764 A.Y. Bykova https://orcid.org/0000-0002-3462-444X V.E. Drobakha https://orcid.org/0000-0001-8523-2692 K.V. Sobyanin https://orcid.org/0000-0003-2224-4260 V.V. Shestakov https://orcid.org/0000-0002-6310-9316 Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 02.10.18 Accepted 07.11.18
Введение. Прогнозирование реабилитационного исхода инсульта не может быть полным без оценки эффектов гипоперфузии, которая является ключевым фактором, связывающим атеротромбоз с повреждением мелких сосудов и вещества головного мозга. Большинство исследований с оценкой перфузии головного мозга (преимущественно, методом компьютерной томографии), посвящены определению ее диагностической и прогностической ценности у пациентов, которые являются кандидатами на тромболитическую терапию. Перфузионное исследование позволяет оценить такие параметры, как скорость мозгового кровотока (СМК) (cerebral blood flow), объем мозгового кровотока (ОМК) (cerebral blood volume) и среднее время транзита (СВТ) контрастного препарата (mean transit time). На основании сочетания указанных параметров определяется перфузионный профиль - обедненный, избыточный и злокачественный [1, 2]. На текущий момент целесообразность учета перфузионного паттерна при определении показаний и противопоказаний к реперфузионной терапии окончательно не установлена. Исследований, в которых бы проводилось изучение взаимосвязи перфузионных параметров за пределами острейшего периода инсульта с реабилитационным потенциалом острого периода заболевания, не обнаружено.
Альтернативой КТ-перфузии является бесконтрастная магнитно-резонансная (МР)-перфузия по методу меченных спинов (arterial spin labelling, ASL), которая позволяет оценить СМК. Практиче-
ское применение данного метода, а также научные исследования с его использованием, преимущественно ограничены острейшим периодом инсульта. Так, ценность метода в первые часы заболевания показана в отношении прогнозирования развития геморрагической трансформации [3], идентификации артериальной окклюзии [4], отбора пациентов на тромболитическую терапию при наличии противопоказаний к контрастированию [5]. Но в целом считается, что данный метод в острейшей фазе инсульта уступает контрастной МР-перфузии. При этом показано, что перфузия по методу меченных спинов позволяет получить дополнительную информацию на тканевом уровне о паренхиматозном резерве и может быть использована для определения цереброва-скулярного резерва и гипоперфузионного синдрома [6]. На примере здоровых лиц показано, что перфузия головного мозга по данным ASL ассоциирована с микроструктурными изменениями белого вещества, и в пожилом возрасте гипоперфузия может ускорять разобщение анатомических связей [7, 8].
Дегенерация и разобщение белого вещества головного мозга являюется одним из проявлений так называемой церебральной болезни мелких сосудов (ЦБМС), представляющей собой сложный патомор-фологический и нейровизуализационный феномен, в основе которого лежит поражение мелких сосудов головного мозга [9]. Основными проявлениями ЦБМС по данным МР-томографии (МРТ) служат острые лакунарные инфаркты, лакуны, гиперинтенсивность белого вещества (лейкоареоз), расширение
периваскулярных пространств (ПВП) и церебральные микрокровоизлияния (ЦМК) [10]. ЦБМС служит основной причиной сосудистых когнитивных нарушений, связана с постуральными, тазовыми расстройствами и депрессией, а также приводит к воз-раст-ассоциированной потере независимости [11]. Несмотря на высокую клиническую потребность, в литературе не существует унифицированной и вали-дизированной шкалы нейровизуализационной оценки проявлений ЦБМС [12], и роль гипоперфузии в ее развитии остается практически не изученной.
Цель исследования: изучить взаимосвязь между мозговой перфузией и выраженностью проявлений ЦБМС по данным МРТ в контексте реабилитационного потенциала острого периода ишемического инсульта (ИИ).
Материал и методы
Обследованы 50 пациентов с ИИ и 10 лиц без инсульта и когнитивных нарушений, сопоставимые по основным характеристикам. Критериями включения в исследование послужили острый период ИИ, верифицированного при помощи режима МРТ диффузно взвешенных изображений (ДВИ) (diffusion weighted images), возможность проведения стандартной МРТ головного мозга и наличие качественных изображений. В исследование не включались пациенты с последующим летальным исходом. Всем больным выполнялось клиническое, лабораторное и инструментальное обследование согласно действующим порядку и стандарту оказания медицинской помощи больным с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК).
Оценка неврологического и функционального статуса проводилась с использованием следующих метрик: шкала инсульта национального института здоровья (NIHSS) при поступлении и выписке, Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA-тест), индекс мобильности Ривермид (ИМР), модифицированная шкала Рэнкин (МШР) и тест оценки глотания Gugging Swallowing Screen (GUSS) (при выписке), тест функции руки Френчай.
Всем пациентам на 5-10-е сутки проводилось МРТ-исследование головного мозга на высокополь-ном МРТ GE Helthcare Brivo MR 355 со значением напряженности магнитного поля 1,5T. Протокол исследования включал в себя следующие импульсные последовательности: Т2, Т1, FLAIR (Fluid attenuation inversion recovery); градиентную последовательность T2 Star Weighted ANgiography (SWAN); диффу-зионно-взвешенную последовательность (DWI) со значением b-фактора 0 с/мм2 и 1000 с/мм2. Полученные изображения при МРТ-исследовании обрабатывали на рабочей станции AW VolumShare 5 с использованием основных (Viewer, Reformat) и специлизи-рованных (Ready View) программных приложений. На основании DWI, полученных с использованием двух b-факторов, были построены карты измеряемого коэффициента диффузии (ADC) для количественной оценки величины диффузии в участке инфаркта. Кроме этого, с использованием последовательно-
стей Т2, Т1, FLAIR производилась оценка степени поражения белого вещества по шкале Fazekas, количественная оценка кистозных структур (лакун, расширенных переваскулярных пространств). Лакуны сосудистого происхождения определялись как круглые или овальные подкорково расположенные зоны размером от 3 до 15 мм, по сигнальным характеристикам идентичные цереброспинальной жидкости. Лейкоареоз идентифицировался как зоны гиперинтенсивности белого вещества головного мозга на Т2-импульсных последовательностях без образования полостей. Под ПВП понимались пространства, следующие типичному ходу сосудов через серое или белое вещество головного мозга, по сигнальным характеристикам идентичные ликвору, диаметром не более 3 мм. ЦМК идентифицировались как маленькие (2-3 мм, максимально до 10 мм) области выпадения сигнала с «эффектом цветения» на последовательности градиентного эха SWAN [13]. Градация нейровизуализационных проявлений ЦБМС производилась следующим образом. За основу был взят принцип, использованный в работах J. Staals и соавт. [12]. Авторы предложили 4-балльную шкалу, где за наличие каждого из четырех маркеров дается по 1 баллу (1 и более лакуна, 1 и более ЦМК, лейкоареоз 2 или 3 степени, умеренные и выраженные ПВП в базальных ганглиях). В развитие данного принципа проведено дальнейшее ранжирование отдельных МР-маркеров: 0 лакун - 0 баллов, 1-4 лакуны - 1 балл, 5-10 лакун - 2 балла, более 10 лакун - 3 балла; 0-20 ПВП - 0 баллов, 21-50 ПВП - 1 балл, 51-100 ПВП - 2 балла, более 100 ПВП - 3 балла; Fazekas 0 - 0 баллов, Fazekas 1 - 1 балл, Fazekas 2 - 2 балла, Fazekas 3 - 3 балла; 0 ЦМК - 0 баллов, 1-4 ЦМК - 1 балл, 5-10 ЦМК - 2 балла, более 10 ЦМК - 3 балла. Таким образом, суммарная оценка выраженности ЦБМС по предложенной шкале составляла от 0 до 12 баллов.
При помощи перфузионно-взвешенной последовательности без болюсного введения контрастного препарата (ASL) количественно оценивалась СМК в бассейне средней мозговой артерии в 10 зонах мозга в соответствии со шкалой ASPECTS [14]. Данная 10-балльная шкала позволяет оценить наличие или отсутствие ишемических изменений в 10 зонах мозга, в том числе, в 6 регионах кровоснабжения средней мозговой артерии (M1-M6), хвостатом ядре (С), островке (I), внутренней капсуле (IC) и чечевицео-бразном ядре (L). В зонах M1-M6 оценка параметров мозгового кровотока проводилась отдельно в корковом и подкорковом веществе.
Статистическая обработка данных. Статистическая обработка проводилась с использованием пакета прикладных программ STATISTICA 8.0. Сравнительный анализ двух независимых групп по количественному признаку выполнялся с помощью критерия Манна-Уитни, по качественному признаку - с использованием критерия Хи-квадрат. При проведении корреляционного анализа применялся критерий Спирмана. В таблицах представлена медиана и межквартильный интервал.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
Таблица 1 .
Характеристика магнитно-резонансных маркеров церебральной болезни мелких сосудов
Маркер На стороне очага* На противоположной стороне** Группа сравнения*** Р
Лакуны 1 (0-1) 0 (0-1) 0 (0-0) *_*** 0 007 **-*** 0,026
ПВП 1,5 (1-2) 1,5 (1-2) 0,5 (0-1) *-*** 0,012 **-***0 012
ЦМК 0 (0-1) 0 (0-0) сн
Лей 1,5 (1-2) 1 (1-2) сн
Общий балл 4 (3-5) 2 (1-3) 0,002
Примечание. ПВП - выраженность периваскулярных пространств; ЦМК - церебральные микрокровоизлияния; Лей - выраженность лейкоареоза; сн - различия статистически незначимы.
Table 1 .
Characteristics of magnetic resonance markers of cerebral small vessel disease
Marker On the side of the lesion * On the opposite side ** Comparison group *** Р
Lacunes 1 (0-1) 0 (0-1) 0 (0-0) 0 007 **-*** 0,026
PVS 1,5 (1-2) 1,5 (1-2) 0,5 (0-1) *-*** 0,012 **-***0 012
CMB 0 (0-1) 0 (0-0) ns
WMH 1,5 (1-2) 1 (1-2) ns
Total 4 (3-5) 2 (1-3) 0,002
Note. PVS - perivascular spaces; CMB - cerebral microbleeds; WMH - white matter hyperintensities; ns - not significant.
Результаты
Возраст обследованных пациентов варьировал от 21 до 86 лет и в среднем составил 66,2±12,3 лет. Среди включенных в анализ пациентов было 30 мужчин и 20 женщин. Тяжесть инсульта по NШSS варьировала от 1 до 26 баллов и в среднем составила 5 (3-8) баллов. 12 пациентам из 50 (24%) была проведена внутривенная тромболитическая терапия. По итогам обследования у 9 пациентов (18%) диагностирован атеротромботиче-ский, у 11 больных (22%) - кардиоэмболический, у 8 пациентов (16%) - лакунарный и у 23 обследованных (46%) - инсульт неизвестной этиологии.
У обследованных пациентов зафиксировано большее
число лакун и ПВП по сравнению с группой здоровых лиц. В группе инсульта ЦМК выявлены у 11 пациентов из 50 (22%), при этом у 5 больных (10%) ЦМК зафиксированы как в коре, так и в базальных ганглиях или белом веществе и лишь у 3 пациентов из 50 (6%) наблюдались сугубо кортикальные ЦМК. Различий в количестве ЦМК и выраженности лейкоареоза не выявлено. Суммарный результат шкалы ЦБМС в группе инсульта двукратно превысил таковой в группе контроля (табл. 1).
Как представлено в табл. 2, пациенты с инсультом отличались от группы контроля более низкой СМК в белом веществе зоны М3 в пределах обоих полушарий, а также более низкой СМК в корковой части М6
Таблица 2 .
Скорость мозгового кровотока в группе инсульта и контроля
Зона Инсульт Контроль***
Ипси* Контр** Р
М3 кора 45,5 (36,1-59,5) 49 (43,1-57,4) 51,9 (46,7-60) *-**0,034
М3 белое вещество 18,05 (15,4-22,9) 20,4 (15,4-24,2) 22,1 (19,5-28,5) *-***0,0451 **-***0 027
М6 кора 41,35 (28,8-55,9) 49,45 (40,6-61,4) 55,35 (47-66,3) *-**0,001 *-***0 049
Островок 48,3 (41,5-56,2) 50,5 (41,9-55,5) 53,45 (44,8-58,1) *-**0,041
Примечание. Ипси - ипсилатеральное очагу полушарие; Контр - контрлатеральное очагу полушарие
Table 2.
Cerebral blood flow in the stroke and control group
Zone Stroke Control***
Ipsi* Contr** Р
М3 cortex 45,5 (36,1-59,5) 49 (43,1-57,4) 51,9 (46,7-60) *-**0,034
М3 white matter 18,05 (15,4-22,9) 20,4 (15,4-24,2) 22,1 (19,5-28,5) *-***0,0451 **-***0 027
М6 cortex 41,35 (28,8-55,9) 49,45 (40,6-61,4) 55,35 (47-66,3) *-**0,001 *-***0 049
Insula 48,3 (41,5-56,2) 50,5 (41,9-55,5) 53,45 (44,8-58,1) *-**0,041
Note. Ipsi - on the side of the lesion; Contr - on the opposite side.
ипсилатерального полушария. На стороне инфаркта мозга отмечалась сниженная СМК по сравнению с кошралатеральным полушарием в корковой части М3, М6 и островка.
Как следует из табл. 3, число лакун обратно ас-
CLiNiCAL RESEARC HES AND CASE REPORTS
социировано с СМК в зонах М2, М3 c обеих сторон, М6 на стороне очага и интактного островка. Причем, количество лакун в пределах контралатераль-ного полушария связано с показателем перфузии во всех зонах по ASPECTS кроме внутренней капсулы
Таблица 3 .
Результаты корреляционного анализа скорости мозгового кровотока по зонам в соответствии с ASPECTS и маркерами церебральной болезни мелких сосудов
М1 М2 М3 М4 М5 М6 С IC L I
ип кп ип кп ип кп ип кп ип кп ип кп ип кп ип кп ип кп ип кп
К Б К Б К Б К Б К Б К Б К Б К Б К Б К Б К Б К Б
Ип 0 0 0 - 0 0 0 0 - 0 - 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 - - - 0 0 0 0 -
ЛК Кп - - - - - - - - - 0 - - - 0 - - - - - - - - - - - - - 0 0 0 - -
с 0 0 0 0 0 - 0 - - 0 - - 0 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0 0 0 -
ПВП Ип 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 - 0 0 - 0 -
Кп 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 - 0 0 - 0 -
с 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 - 0 0 - 0 -
ЛейП 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
ЛейЗ 0 0 - - 0 0 - 0 0 - - - 0 0 0 - 0 - 0 - 0 0 - - 0 0 - 0 0 0 - -
Лей 0 0 - - 0 0 0 0 0 0 - - 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0 0
Ип - - - - 0 0 - 0 - 0 - 0 - 0 - - - - - - 0 0 - - - - - 0 - - - -
МК Кп 0 0 0 - 0 0 0 - 0 - - 0 - 0 0 - 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0 0 0
с 0 0 0 - 0 0 0 - 0 0 - 0 - 0 0 - - 0 0 0 0 0 - - 0 - 0 0 0 0 - -
ШБМС 0 - - - 0 0 0 0 - - - - 0 0 - - 0 - 0 - - - - - 0 0 0 0 0 0 - -
Примечание. Здесь и в табл. 4: Ип - ипсилатеральное полушарие; Кп - контралатеральное полушарие; с - суммарное количество элементов; К - CBF в коре; Б - CBF в белом веществе; ЛК - количество лакун; ПВП - выраженность периваскулярных пространств; ЛейП - лейко-ареоз на уровне передних рогов боковых желудочков; ЛейЗ - лейкоареоз на уровне задних рогов боковых желудочков; Лей - общая выраженность лейкоареоза; МК - количество микрокровоизлияний; ШБМС - результат шкалы БМС; 0 - зависимость статистически незначима; «-» - значимая отрицательная корреляционная зависимость
Table 3.
The results of the correlation analysis of cerebral blood flow by zones in accordance with ASPECTS and markers of cerebral small vessel disease
М1 М2 М3 М4 М5 М6 С IC L I
i c i c i c i c i c i c i c i c i c i c
cx wm cx wm cx wm cx wm cx wm cx wm cx wm cx wm cx wm cx wm cx wm cx wm
i 0 0 0 - 0 0 0 0 - 0 - 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 - - - 0 0 0 0 -
о J c - - - - - - - - - 0 - - - 0 - - - - - - - - - - - - - 0 0 0 - -
s 0 0 0 0 0 - 0 - - 0 - - 0 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0 0 0 -
PVS i 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 - 0 0 - 0 -
c 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 - 0 0 - 0 -
s 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 - 0 0 - 0 -
aWMH 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
pWMH 0 0 - - 0 0 - 0 0 - - - 0 0 0 - 0 - 0 - 0 0 - - 0 0 - 0 0 0 - -
WMH 0 0 - - 0 0 0 0 0 0 - - 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0 0
i - - - - 0 0 - 0 - 0 - 0 - 0 - - - - - - 0 0 - - - - - 0 - - - -
О c 0 0 0 - 0 0 0 - 0 - - 0 - 0 0 - 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0 0 0
s 0 0 0 - 0 0 0 - 0 0 - 0 - 0 0 - - 0 0 0 0 0 - - 0 - 0 0 0 0 - -
SVDS 0 - - - 0 0 0 0 - - - - 0 0 - - 0 - 0 - - - - - 0 0 0 0 0 0 - -
Note. Here and in tab. 4: i - on the side of the lesion; c - on the opposite side; s - sum of elements; cx - CBF in cortex; wm - CBF in white matter; LC - lacunes; PVS - perivascular spaces; aWMH - anterior white matter hyperintensities; pWMH - posterior white matter hyperintensities; WMH -total white matter hyperintensities; CMB - cerebral microbleeds; SVDS - small vessel disease score; 0 - correlation is statistically insignificant; «-» - significant negative correlation
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
и чечевицеобразного ядра. Количество ПВП в значительно меньшей степени сопряжено с СМК - в зонах островка, чечевицеобразного ядра, М3 противоположного полушария, М6 и внутренней капсулы на стороне очага. Разницы в паттерне корреляций в зависимости от латерализации ПВП не выявлено.
Выраженность лейкоареоза коррелировала с CBF в зонах М1, М3, М4 и М6 противоположного полушария. Примечательно, что значительно более широкий пространственный спектр перфузионных корреляций (М1-М6, внутренняя капсула и островок) наблюдался для заднего, нежели переднего перивен-трикулярного лейкоареоза. Число ЦМК ассоциировано с СМК в зонах М1-М3, М6, хвостатого ядра на противоположной стороне, М4 и островка с обеих сторон, М5 на стороне очага. Количество ЦМК на стороне инфаркта коррелировало с перфузией в пределах практически всех исследованных зон.
Среди всех маркеров наибольшее количество корреляций с СМК в области базальных ядер наблюдалось для ЦМК пораженного полушария. При этом парадоксально, что число ЦМК контралатерального полушария, выраженность лейкоареоза (особенно, переднего) вовсе не были сопряжены с перфузией данных зон. Для лакун и ПВП наблюдалось среднее число корреляций с перфузией глубоких зон. С перфузией М1-М3 (периганглионарных) и М4-М6 (су-праганглионарных) зон в наибольшей степени связано число лакун интактного полушария, тогда как общее число лакун больше ассоциировано с перфузией М1-М3. Представленность остальных маркеров примерно в равной степени сопряжена с кровотоком в пери- и супраганглионарных областях.
Общий балл ШБМС ассоциирован с СМК зон М1, М3, М5, М6 и островка с обеих сторон, М4 контрала-терального полушария, а также М5 на стороне очага. При этом, наиболее стойкие корреляции зафиксированы для зон М3 и М6 (рис. 1, см. 3-ю полосу обложки).
Дальнейший анализ показал, что СМК не связана с возрастом пациентов. Наблюдался ряд корреляций
СМК с выраженностью стенозов внутренних сонных артерий и системной перфузией. СМК в кортикальной части М5 интактного полушария ассоциирована с процентом стеноза на стороне инфаркта (г=0,31; р=0,036). Перфузия внутренней капсулы с обеих сторон связана со стенозом ипсилатеральной артерии (г=0,31; р=0,046; г=0,34; р=0,029). Фракция выброса сердца коррелировала с СМК в белом веществе М2, М3 и М4 зон интактного полушария (г=0,35; р=0,019; г=0,33; р=0,029; г=0,37; р=0,012). Множественные обратные корреляции наблюдались между мозговым кровотоком и систолическим артериальным давлением при поступлении в стационар: в зонах М1, М3, М4, М5, М6, островка с обеих сторон, головки хвостатого ядра и чечевицеобразного ядра интактного полушария (р=0,023; р=0,014; р=0,018; р=0,042; р=0,036). Важно отметить, что величина систолического артериального давления не связана с выраженностью маркеров ЦБМС, в том числе с количеством ЦМК.
Как следует из табл. 4, выраженность неврологического дефицита при поступлении в стационар ассоциирована только лишь с СМК в зоне М6 на стороне очага, тогда как результат шкалы NIHSS при завершении первого этапа лечения и реабилитации сопряжен с перфузией всех зон интереса в пределах обоих полушарий. Схожий спектр корреляций наблюдался для мобильности пациентов согласно индексу Ривермид. Когнитивный статус пациентов при выписке связан с СМК зон М1 и М3 с обеих сторон, а также М4 и М6 контралатерального полушария. Функция кисти ассоциирована с перфузией в зонах М2 и М6 с обеих сторон, М3 и М4 интактного полушария, М5 на стороне очага, а также ипсилатераль-ного островка. Выраженность дисфагии коррелировала с перфузией М1 и М5 на стороне очага, М3, М6 и островка противоположного полушария. Примечательно, что с функцией глотания был связан кровоток именного в коре обозначенных зон (за исключением М3). Результат МШР при завершении первого
Таблица 4 .
Результаты корреляционного анализа скорости мозгового кровотока по зонам в соответствии с ASPECTS и клиническими данными
М1 М2 М3 М4 М5 М6 С IC L I
ип кп ип кп ип кп ип кп Ип кп ип кп ип кп ип кп ип кп ип кп
К Б К Б К Б К Б К Б К Б К Б К Б К Б К Б К Б К Б
NIHSSn 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
NIHSSB 0 - 0 0 - - - - - 0 - - 0 0 - - - - 0 0 - - - 0 - - - 0 - 0 - -
ИМР 0 + 0 0 + 0 0 + 0 + + 0 0 + + 0 + 0 0 + 0 + 0 + 0 + 0 + 0 + +
МШР 0 - 0 0 - - 0 - - 0 - 0 0 0 - - - 0 0 0 - 0 - 0 - 0 - 0 - 0 - 0
MoCA 0 + 0 + 0 0 0 0 + 0 + + 0 0 0 + 0 0 0 0 0 0 + 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Ф 0 0 0 0 + + 0 + 0 0 + 0 0 0 + 0 + + 0 0 + 0 + 0 + 0 0 0 0 0 + 0
GUSS 0 0 0 0 0 + 0 0 0 0 + 0 0 0 0 0 + 0 0 0 0 0 + 0 0 0 0 0 0 0 0 +
Примечание. ШН88п - результат шкалы инсульта Национального института здоровья при поступлении в стационар; ШШ8в - результат шкалы инсульта Национального института здоровья при выписке из стационара; Ф - результат теста Френчай.
CLiNiCAL RESEARC HES AND CASE REPORTS Table 4.
The results of the correlation analysis of cerebral blood flow by zones in accordance with ASPECTS and clinical data
М1 М2 М3 М4 М5 М6 С IC L I
i c i c i c i c i c i c i c i c i c i c
cx wm cx wm cx wm cx wm cx wm cx wm cx wm cx wm cx wm cx wm cx wm cx wm
NIHSSn 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 - 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
NIHSSB 0 - 0 0 - - - - - 0 - - 0 0 - - - - 0 0 - - - 0 - - - 0 - 0 - -
RMI 0 + 0 0 + 0 0 + 0 + + 0 0 + + 0 + 0 0 + 0 + 0 + 0 + 0 + 0 + +
mRS 0 - 0 0 - - 0 - - 0 - 0 0 0 - - - 0 0 0 - 0 - 0 - 0 - 0 - 0 - 0
MoCA 0 + 0 + 0 0 0 0 + 0 + + 0 0 0 + 0 0 0 0 0 0 + 0 0 0 0 0 0 0 0 0
F 0 0 0 0 + + 0 + 0 0 + 0 0 0 + 0 + + 0 0 + 0 + 0 + 0 0 0 0 0 + 0
GUSS 0 0 0 0 0 + 0 0 0 0 + 0 0 0 0 0 + 0 0 0 0 0 + 0 0 0 0 0 0 0 0 +
Note. NIHSSa - National Institutes of Health Stroke Scale on admission; NIHSSd - National Institutes of Health Stroke Scale on dicharge; O -Frenchay Arm Test
этапа реабилитации сопряжен с СМК М1, М5, скорлупы, чечевицеобразного ядра, внутренней капсулы и островка на стороне инфаркта, М5 на противоположной стороне, М2, М3, М6 с обеих сторон (рис. 2, см. 3-ю полосу обложки).
Обсуждение
В исследовании изучена взаимосвязь между мозговой перфузией и выраженностью проявлений церебральной болезни мелких сосудов по данным МРТ в контексте реабилитационного потенциала острого периода ИИ. По сравнению с контрольной группой пациенты в остром периоде заболевания характеризовались более высоким числом лакун и ПВП, но не отличались количеством ЦМК и выраженностью лейкоареоза. Анализ суммарного бремени ЦБМС по разработанной шкале показал двукратно большую представленность маркеров заболевания в остром периоде по сравнению со здоровыми лицами. При исследовании мозгового кровотока выявлено снижение показателя СМК в зоне М3 бассейна СМА с обеих сторон и зоне Мб на стороне очага. Более высокий кровоток в данных зонах, а также зоне островка, наблюдался на стороне настоящего инфаркта в сравнении с противоположным полушарием. Следует отметить, что зоны М3 и Мб относятся к задней части бассейна СМА.
Корреляционный анализ продемонстрировал наличие обратных взаимосвязей между выраженностью маркеров ЦБМС и мозговой перфузией. Наибольшее число корреляций отмечалось для ЦМК на стороне инфаркта, лакун «интактного» полушария, а также заднего лейкоареоза. Число ЦМК на стороне инфаркта ассоциировано с CBF в области базаль-ных ядер, тогда как ЦМК «интактного» полушария не связаны с ганглионарной перфузией. Перфузия периганглионарных зон сопряжена с общим числом лакун. Полученные данные согласуются с результатами Ь. Guo и соавт. [15], показавшим, что у пациен-
тов с хроническими лакунами в раннем восстановительном периоде инсульта СМК в белом веществе, наружной и внутренней капсуле ниже по сравнению с соответствующими областями у здоровых лиц. При этом кровоток в смежных с лакунами областях не отличался от контрольных значений. В недавнем мета-анализе исследований с применением различных методик оценки мозгового кровотока, в том числе ASL-перфузии, показано, что сниженный мозговой кровоток характерен для пациентов с более выраженной гиперинтенсивностью белого вещества [16].
Зафиксированы множественные корреляции между общим баллом ШБМС и церебральной перфузией практически во всех исследованных зонах, преимущественно, в задних отделах бассейна СМА. Важно отметить, что корреляции наблюдались с перфу-зионными показателями обоих полушарий. В свете полученных данных можно предположить, что церебральная гипоперфузия служит одной из причин прогрессирования ЦБМС. Данные вывод согласуется с результатом исследования N. РгощщпуакШ и соавт., согласно которому, вокруг зоны лейкоареоза существует зона снижения СМК (пенумбра), наличие которой ассоциировано с экспансией гиперинтенсивности у пожилых лиц [17]. Показано, что СМК в коре головного мозга по данным ASL-перфузии ассоциирована с интегративностью подкоркового белого вещества разных отделов мозга у здоровых лиц в возрасте от 23 до 88 лет [7].
Полученные данные дополнительно подтверждают, что патологические изменения, связанные со спорадической неамилоидной микроангиопатией, нарушают ауторегуляцию мозгового кровообращения и снижают максимальную перфузию [18]. Роль хронической гипоперфузии белого вещества вследствие сужения просвета сосудов доказана в отношении формирования лейкоареоза и заключается, помимо прочего, в дегенерации миелинизирован-ных волокон в результате неполного селективного
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
некроза олигодендроцитов. В противоположность данному механизму, формирование острых лаку-нарных инфарктов, трансформирующихся далее в лакуны, объясняется острой окклюзией перфоран-та и паннекрозом [9]. В настоящем исследовании не подтверждена значимая роль прецеребрально-го кровотока в измерении перфузионного статуса в остром периоде инсульта, особенно, в пределах пораженной гемисферы: корреляций СМК с выраженностью атеросклероза сонных артерий практически не наблюдалось, ассоциации с сердечным выбросом обнаружены только для зон М2-М4 «интактного» полушария. При этом атеросклероз крупных артерий рассматривается в качестве фактора, который посредствам повреждения гематоэнцефалического барьера способствует прогрессирования ЦБМС [19]. Взаимосвязь ишемических маркеров ЦБМС с атеросклерозом и системной гипоперфузией является более очевидной, что показано в ряде исследований [10], в том числе, собственных [20].
Особый интерес представляет выявленная ассоциация между гипоперфузией и количеством ЦМК. Частота выявления ЦМК в настоящем исследовании составила 22% (11/50 пациентов), что оказалось статистически неотличимо от данных здоровых лиц. Тем не менее, в более крупных исследованиях показано, что частота встречаемости ЦМК при ИИ выше, чем в популяции и достигает 35-71% [21]. При этом выявленная в исследовании частота ЦМК значительно выше их встречаемости в северно-американской популяции - 5% по данным обследования когорты The Northern Manhattan Study (NOMAS) [22]. У большинства пациентов согласно локализации ЦМК явились проявлением спорадической не амилоидной микроангиопатии, в основе которой лежит поражение мелких сосудов, связанное с воздействием сосудистых факторов риска, в первую очередь, артериальной гипертензии [18]. При данном варианте ЦБМС развитие ЦМК связано с формированием микроаневризм [9]. С артериальной гипертензией в наибольшей степени ассоциированы глубокие ЦМК [23]. Ведущая роль артериальной гипертензии, как фактора, определяющего перфузионный статус вне острейшего периода ИИ продемонстрирована в настоящем исследовании: высокий уровень систолического артериального давления при поступлении в стационар негативно связан с перфузией большинства исследованных зон мозга. Полученные результаты подтверждают позицию, согласно которой ЦМК чаще наблюдаются у пациентов с ишемическим не кардиоэмболическим инсультом, глубокими или ла-кунарными инфарктами и атеросклерозом [23]. При этом нами не получено данных, свидетельствующих о наличии непосредственной связи между величиной систолического артериального давления при поступлении в стационар и числом ЦМК, а также выраженностью других маркеров ЦБМС. Таким образом, церебральная гипоперфузия является независимым фактором патогенеза ЦБМС, в том числе, ЦМК. Известно, что СМК по данным ASL у лиц среднего возраста с сердечно-сосудистыми факторами риска
коррелирует с параметрами кардиометаболической дисрегуляции и может служить биомаркером сердечно-сосудистого риска [16, 24]. Кроме того, существует противоположная точка зрения, в соответствии с которой старение и лейкоареоз сопровождаются корковой атрофией и снижением нейрональной активности, что приводит к уменьшению потребности в его перфузии [16].
В исследовании впервые продемонстрированы ассоциации СМК в остром периоде инсульта с индикаторами клинического и функционального исхода заболевания. Практически не связанная с изначальной тяжестью инсульта по NIHSS, низкая СМК всех исследованных зон обоих полушарий явилась негативным предиктором выраженности неврологического дефицита при завершении первого этапа лечения и реабилитации. Схожий спектр корреляций наблюдался для мобильности пациентов. Когнитивный статус пациентов ассоциирован с перфузией передней и задней периганглионарной зон СМА с обеих сторон. Также обращает на себя внимание наличие корреляций когнитивного статуса с перфузией передней и задней супраганглионарных зон «интактного» полушария. Полученные данные согласуются с результатами наших исследований, продемонстрировавших, что паттерн когнитивных нарушений в остром периоде ишемического инсульта ассоциирован с фракционной анизотропией «интактного» нижнего фронто-окципитального и цингулярного пучков [27]. Важно отметить, что величина СМК по А$Ь-перфузии строго ассоциирована с нейрональной активностью [26]. Ранними исследования с применением позитронно-эмиссионной томографии доказано, что мозговой кровоток и метаболизм взаимосвязаны, в частности, у пациентов с вегетативным состоянием [27]. Поэтому ассоциации мозгового кровотока с когнитивным статусом могут быть объяснены, в том числе, уровнем нейрональной активности отмеченных в исследовании зон головного мозга и отражать реорганизацию познавательной сферы в остром периоде заболевания.
Примечательно, что функция кисти, строго детерминированная анатомической целостностью двигательной коры и кортикоспинального тракта вовлеченного полушария, ассоциирована с перфузией множества зон обеих гемисфер. Данный факт указывает на зависимость латерализованных функций, помимо прочего, от общей церебральной перфузии. Известно, что стойкий перфузионный дисбаланс в кортикальной сенсомоторной сети, измеряемый в покое в восстановительном периоде инсульта при помощи АSL, связан с плохим восстановлением функции руки после инсульта [28], поэтому выявленные клинические ассоциации возможно интерпретировать не только в контексте гипоперфузии на фоне структурного повреждения головного мозга (острого или хронического), но и в свете адаптивных перфузионных изменений стратегических зон мозга, обеспечивающих восстановление функции в условиях ранней реабилитации.
Также выявлена зависимость выраженности дис-
фагии от состояния кровотока в коре некоторых пери- и супраганглионарных зон обоих полушарий. Полученные данные свидетельствуют о высокой значимости полушарной перфузии для осуществления функции глотания в остром периоде ИИ и соотносятся с результатами исследований последнего времени, продемонстрировавших широкое кортикальное представительство функции глотания: теменно-ви-сочные области, пре- и постцентральная извилина, оперкулярная область, супрамаргинальная извилина и подлежащее белое вещество, а также лимбические структуры правого полушария и сенсорные зоны левого полушария [29, 30].
Наконец, проведенное исследование продемонстрировало, что результат Модифицированной шкалы Рэнкин при завершении лечения негативно ассоциирован с гипоперфузией большинства исследованных зон в пределах обоих полушарий. При этом указанные корреляции не зависят от возраста пациентов. Таким образом, общий неврологический статус, функция кисти, глотание, мобильность, когнитивные способности и степень инвалидизации в остром периоде ишемического инсульта четко ассоциированы с перфузией обоих полушарий головного мозга. Раннее нами показано, что результат шкалы ЦБМС является значимым индикатором неврологического, когнитивного и функционального статуса на момент завершения первого этапа лечения. Наибольший негативный вклад ЦБМС в тяжесть инсульта отмечается у женщин, пациентов молодого и среднего возраста, больных сахарным диабетом, пациентов с некардиоэмболическим инсультом, малым размером очага и утолщением комплекса интима-медиа [20].
В целом, на основании проведенного исследования можно заключить, что глобальный перфузион-ный статус ассоциирован с выраженностью ЦБМС и реабилитационным потенциалом в остром периоде ИИ.
Конфликт интересов. Авторы сообщают об отсутствии в статье конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Bivard A., Krishnamurthy V., Stanwell P., Levi С., Spratt N.J., Davis S., et al. Arterial spin labeling versus bolus-tracking perfusion in hyperacute stroke. Stroke. 2014; 45: 127-133. DOI: 10.1161/STROKEAHA.113.003218
2. Roldan-Valadez E., Lopez-Mejia M. Current concepts on magnetic resonance imaging perfusion-diffusion assessment in acute ischemic stroke: a review & an update for the clinicians. Indian J Med Res 140, December 2014, pp 717-728
3. Yu S., Liebeskind D.S., Dua S. et al. Postischemic hyperperfu-sion on arterial spin labeled perfusion MRI is linked to hemor-rhagic transformation in stroke. J Cereb Blood Flow Metab 2015; 35: 630-637Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism (2015) 35, 630-637. DOI: 10.1038/jcbfm.2014.238
4. Majer M., Mejdoubi M., Schertz M., Colombani S., Arrigo A. Raw arterial spin labeling data can help identify arterial occlusion in acute ischemic stroke. Stroke J Cereb Circ. 2015;46(6): e141-e144. DOI: 10.1161/STR0KEAHA.114.008496.
5. Bokkers R.P., Hernandez D.A., Merino J.G., et al. Nation-
al Institutes of Health Stroke Natural History Investigators. Whole-brain arterial spin labeling perfusion MRI in patients with acute stroke. Stroke. 2012; 43:1290-1294. DOI: 10.1161/ STR0KEAHA.110.589234.
6. Grade M, Hernandez Tamames J. A., Pizzini F. B., Achten E, Go-lay X, Smits M. A neuroradiologist's guide to arterial spin labeling MRI in clinical practice. Neuroradiology. 2015; 57:11811202. DOI: 10.1007/s00234-015-1571-z
7. Chen J.J., Rosas H.D., Salat D/H. The Relationship between Cortical Blood Flow and Sub-Cortical White-Matter Health across the Adult Age Span. PLOS ONE. 2013; 8(2):e56733. DOI: 10.1371/journal.pone.0056733.
8. Giezendanner S., Fisler M.S., Soravia L.M., Andreotti J., Walther S., Wiest R., et al. Microstructure and Cerebral Blood Flow within White Matter of the Human Brain: A TBSS Analysis. PLOS ONE 2016; 11(3): e0150657. DOI: 10.1371/journal.pone.0150657.
9. Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol. 2010;9(7):689-701. DOI: 10.1016/S1474-4422(10)70104-6.
10. Wardlaw J.M., Smith C., Dichgans M. Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease: insights from neuroimag-ing. Lancet Neurol. 2013;12(5):483-97. DOI: 10.1016/S1474-4422(13)70060-7.
11. The LADIS Study Group, Poggesi A., Pantoni L., Inzitari D., Fazekas F., Ferro J., O'Brien J., Hennerici M., Scheltens P., Erkinjuntti T., Visser M., Langhorne P., Chabriat H., Waldemar G., Wallin A., Wahlund A. 2001-2011: A Decade of the LADIS (Leukoaraiosis And DISability) Study: What Have We Learned about White Matter Changes and Small-Vessel Disease? Cere-brovasc Dis. 2011;32(6):577-588. DOI: 10.1159/000334498.
12. Staals J., Makin S.D., Doubal F.N., Dennis M.S., Wardlaw J.M. Stroke subtype, vascular risk factors, and total MRI brain small-vessel disease burden. Neurology. 2014 Sep 30;83(14):1228-34. DOI: 10.1212/WNL.0000000000000837.
13. Wardlaw J.M., Smith E.E., Biessels G.J., et al. Neuroimag-ing standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol. 2013;12(8):822-38. DOI: 10.1016/S1474-4422(13)70124-8.
14. Barber P. A., Demchuk A.M., Zhang J., et al. Validity and reliability of a quantitative computed tomography score in predicting outcome of hyperacute stroke before thrombolytic therapy. Lancet. 2000; 355: 1670-1674. DOI: 10.1016/S0140-6736(00)02237-6.
15. Guo L., Zhang Q., Ding L., Liu K., Ding K., Jiang C., Liu C., Li K., Cui L. Pseudo-continuous arterial spin labeling quantifies cerebral blood flow in patients with acute ischemic stroke and chronic lacunar stroke. Clin Neurol Neurosurg. 2014 Oct;125:229-236. DOI: 10.1016/j.clineuro.
16. Shi Y., Thrippleton M.J., Makin S.D., Marshall I., Geerlings M.I., de Craen A.J., van Buchem M.A., Wardlaw J.M. Cerebral blood flow in small vessel disease: A systematic review and me-ta-analysis. J. Cereb Blood Flow Metab. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 2016; 36(10):1653-1667. DOI: 10.1177/0271678X16662891.
17. Promjunyakul N., Lahna D., Kaye J.A., Dodge H.H., Erten-Lyons D., Rooney W.D., Silbert L.C. Characterizing the white matter hyperintensity penumbra with cerebral blood flow measures Neuroimage Clin. 2015; 8: 224-229. DOI: 10.1016/j. nicl.2015.04.012.
18. Charidimou A, Pantoni L, Love S. The concept of sporadic cerebral small vessel disease: A road map on key definitions and current concepts. International Journal of Stroke. 11. 6-18. 10.1177/1747493015607485.
19. Ihara M, Yamamoto Y.Emerging Evidence for Pathogen-esis of Sporadic Cerebral Small Vessel Disease. Stroke. 2016 Feb;47(2):554-60. doi: 10.1161/STROKEAHA.115.009627.
20. Кулеш А.А., Кайлева Н.А., Горст Н.Х., Шестаков В.В. Связь между интегральной оценкой магнитно-резонансных маркеров церебральной болезни мелких сосудов, клиническим и функциональным статусом в остром периоде ишемическо-го инсульта. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика.
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
2018; 10 (1). DOI: 10.14412/2074-2711-2018-1-24-31. [Kulesh A.A., Kaileva N.A., Gorst N.Kh., Shestakov V.V. A relationship between the integrated assessment of magnetic resonance imaging markers for cerebral small vessel disease and the clinical and functional status in the acute period of ischemic stroke. Nev-rologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. 2018;10(1):24-31].(In Russian)
21. Kim B.J., Lee S.H. Cerebral microbleeds: their associated factors, radiologic findings, and clinical implications. Stroke. 2013 Sep; 15(3):153-163. DOI: 10.5853/jos.2013.15.3.153.
22. Caunca M.R., Del Brutto V., Gardener H., Shah N., Dequatre-Ponchelle N., Cheung Y.K., Elkind M.S., Brown T.R., Cordonnier C., Sacco R.L., Wright C.B. Cerebral Microbleeds, Vascular Risk Factors, and Magnetic Resonance Imaging Markers: The Northern Manhattan Study. J Am Heart Assoc. 2016 Sep 16; 5(9). DOI: 10.1161/JAHA.116.003477.
23. Yates P.A., Villemagne V.L., Ellis K.A., Desmond P.M., Masters C.L., Rowe C.C. Cerebral microbleeds: a review of clinical, genetic, and neuroimaging associations. Front Neurol. 2014 Jan 6;4:205. DOI: 10.3389/fneur.2013.00205.
24. Shen Y, Zhao B., Yan L., Jann K., Wang G., Wang J., Wang B., Pfeuffer J., Qian T., Wang D.J. Cerebral Hemodynamic and White Matter Changes of Type 2 Diabetes Revealed by Multi-TI Arterial Spin Labeling and Double Inversion Recovery Sequence. Front. Neurol. 2017 Dec 22;8:717. DOI: 10.3389/fneur.2017.00717.
25. Kulesh A., Drobakha V., Kuklina E., Nekrasova I., Shestakov V. Cytokine Response, Tract-Specific Fractional Anisotropy, and Brain Morphometry in Post-Stroke Cognitive Impairment.
J Stroke Cerebrovasc Dis. 2018 Jul; 27(7):1752-1759. DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2018.02.004.
26. Buxton R.B., Frank L.R. A model for the coupling between cerebral blood flow and oxygen metabolism during neural stimulation. J Cereb Blood Flow Metab 1997;17(1):64-72. DOI: 10.1097/00004647-199701000-00009.
27. Levy D.E., Sidtis J.J., Rottenberg D.A., Jarden J.O., Strother S.C., Dhawan V., et al. Differences in cerebral blood flow and glucose utilization in vegetative versus locked-in patients. Ann Neurol 1987; 22(6):673-82. DOI: 10.1002/ana.410220602.
28. Wiest R., Abela E., Missimer J., Schroth G., Hess C.W., Stur-zenegger M., Wang D.J., Weder B., Federspiel A.. Interhemi-spheric Cerebral Blood Flow Balance during Recovery of Motor Hand Function after Ischemic Stroke — A Longitudinal MRI Study Using Arterial Spin Labeling Perfusion. PLoS One. 2014 Sep 5;9(9):e106327. DOI: 10.1371/journal.pone.0106327.
29. Suntrup S., Kemmling A., Warnecke T., Hamacher C., Oelen-berg S., Niederstadt T., Heindel W., Wiendl H., Dziewas R. The impact of lesion location on dysphagia incidence, pattern and complications in acute stroke. Part 1: dysphagia incidence, severity and aspiration. Eur J Neurol. 2015 May; 22(5):832-8. DOI: 10.1111/ene.12670.
30. Suntrup-Krueger S., Kemmling A., Warnecke T., Hamacher C., Oelenberg S., Niederstadt T., Heindel W., Wiendl H., Dziewas R.. The impact of lesion location on dysphagia incidence, pattern and complications in acute stroke. Part 2: Oropharyngeal residue, swallow and cough response, and pneumonia. Eur J Neurol. 2017 Jun; 24(6):867-874. DOI: 10.1111/ene.13307.
