CC BY
41Actual problems of medicine
ACTUAL PROBLEMS OF MEDICINE AND BIOLOGY No. 3-2018
УДК 61
ББК 53 DOI 10.24411/2587-4926-2018-10033
РОЛЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ПРИ РАЗВИТИИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ЭНДОМЕТРИОЗА
ТЕОНА ЗУРАБОВНА ЧАНТУРИЯ,
кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог Филиала Мединцентра ГлавУПДК при МИД России E-mail: [email protected]
Аннотация. Представлены данные результатов обследования 72 пациенток с различными формами эндометриоза, где изучалось содержание MCP-1, RANTES и С-реак-тивного белка стандартизированными реактивами методом ИФА. Выявлена положительная корреляция MCP-1 в перитонеальной жидкости, сывороточного C-реактивного белка c выраженностью эндометриоидной болезни. Иммунологические процессы с участием макрофагов возможно играют ключевую роль в развитии и прогрессировании наружного генитального эндометриоза.
Ключевые слова: эндометриоз, хемоки-ны, перитонеальная жидкость, периферическая кровь.
ROLE OF IMMUNOLOGICAL FACTORS IN THE DEVELOPMENT OF ENDOMETRIOSIS
TEONA Z. CHANTURIYA,
Candidate of Medical Sciences, doctor obstetrician-gynecologist of the Medical Center GlavUPDK under the Ministry of Foreign Affairs of Russia Email: [email protected]
Annotation. In this paper we present results of 72 patients with various forms of endometriosis. Levels of MCP-1, RANTES, and C-reactive protein were analyzed using ELISA standard kits. We found positive correlation between MCP-1 in peritoneal fluid and serum CRP with stage of endometriosis. Immunological processes with the peritoneal macrophages could play a critical role in pathophysiology of external genital endometriosis.
Keywords: endometriosis, chemokine, peritoneal fluid, peripheral serum.
Для цитирования: Чантурия Т.З. Роль иммунологических факторов при развитии различных форм эндометриоза. Актуальные проблемы медицины и биологии. 2018; 3(3):25-30. Doi 10.24411/2587-4926-2018-10033.
Зндометриоз — процесс, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию. Это распространенный воспалительный процесс, которому подвержены от 3 до 10% женщин репродуктивного возраста, характеризующийся болями в нижних отделах живота и поясничной области, а также бесплодием [1].
Эндометриоз — это загадочное заболевание неясной этиологии и невыясненного патогенеза. Согласно одной из распространенной теории патогенеза, эндометриоз — это следствие заброса менструальной крови с частичками слизистой оболочки матки в маточные трубы и брюшную полость во время менструации [18]. Хотя ретроградная менструация — обычное явление у всех женщин с проходимыми трубами, только у небольшой группы женщин эндометрий может имплантироваться в брюшную полость [6; 15; 16; 18].
Многие эксперты сходятся во мнении, что эндометриоз — это воспалительный процесс органов малого таза, иммуноза-висимое заболевание, связанное с разрастанием клеток эндометрия за пределы внутреннего слоя стенки матки [3]. Иммунологическая дисфункция, наблюдаемая у женщин с эндо-метриозом, может быть как причиной, так и следствием заболевания [19]. Эндометриоз — одна из причин возникновения бесплодия: наряду с непроходимостью маточных труб, связанной со спаечным процессом в малом тазу, провоспалительные цитокины образованные макрофагами и эндометрием активизируют и другие факторы, негативно влияющие как на подвижность сперматозоидов, так и на способность к зачатию [16; 18; 20].
Известно, что хемокины (хемотаксические цитокины) оказывают выраженное влияние на развитие и прогрессию эндометриоза путем регулирования лейкоцитов, их функции. Хемокины — большой вид цитокинов, подразделяются на четыре подвида: (a) CXC, (b) CC, (c) C, (d) CX3C. MCP-1 (CCL2), RANTES (CCL5) и MCP-3 (CCL7) относятся к семейству 0-хе-мокинов (CC), влияющих на широкий спектр клеток: моноциты, лимфоциты, естественные киллеры (NK-клетки), эозо-нофилы, базофилы и дендритные клетки.
Ключевой белок этого семейства — это MCP-1/CCL2 (мо-ноцитарный хемоаттрактантный белок — 1, monocyte chemo-attractant protein-1) — представитель группы хемокинов. Как
следует из названия, MCP-1 является хемоаттрактан-том и активирует моноциты/макрофаги, но он также взаимодействует с Т-лимфоцитами, NK-клетками и с тучными клетками. MCP-1 быщ обнаружен в клетках эндометрия, причем при эндометриозе его экспрессия становится бесконтрольной [18; 21]. Хемокин CCL5 или RANTES (хемокин, экспрессируемый и секрети-руемый Т-клетками при активации; regulated on activation normal T-cell expressed and secreted), играет важную роль в иммунном воспалительном ответе в результате привлечения лейкоцитов и изменению их функции. Он является сильным хемоаттрактантом для различного типа клеток, включая моноциты, Т-лим-фоциты, эозинофилы и базофилы. Он также синтезируется в стромальных клетках нормального эндометрия. Исследователи выяснили, что в 70% случаев хемокин RANTES вызывал миграцию моноцитов в перитонеальную жидкость у женщин с эндометрио-зом из кровяного русла [18].
С-реактивный белок (СРБ) — белок обладающий множеством эффектов, играет важную роль при воспалении, защите от чужеродных агентов, при некрозе, и, что существенно, в аутоиммунных процессах. Это один из самых чувствительных и ранних индикаторов воспаления, вызванного бактериальными инфекциями и иммунопатологическими заболеваниями, в том числе при эндометриозе [13; 14].
Различные исследования выявили связь между MCP-1, RANTES с возникновением эндометриоза [4; 11; 12; 22]. Целью нашей работы явилось изучение уровня MCP-1, RANTES и СРБ в перитонеальной жидкости (ПЖ) и периферической крови (ПК) и возникновением эндометриоза, а также выявления существенного различия уровня этих белков при различных формах эндометриоза.
Материалы и методы. Было обследовано 72 женщины в эндоскопическом отделении МОНИИАГ, которым была проведена лапароскопия. Вмешательство проводили в I фазу менструального цикла. Женщин разделили на две группы (1 — контрольная группа — женщины без эндометриоза, 2 — группа с эндомет-риозом). Исследуемая группа состояла из 46 женщин с диагнозом эндометриоз с гистологической верификацией; контрольная группа состояла из 26 женщин без признаков эндометриоидной болезни.
Для верификации формы эндометриоза использовались критерии C. Chapron, определяющего глубокий инфильтративный эндометриоз как форму,
при которой глубина инвазии превышает 5 мм с вовлечением гладких мышечных волокон смежных органов [9]. Лапароскопия и гистологическое заключение подтвердило наличие у 46 женщин эндомет-риоза различных форм заболевания. В результате пациентки 2-й группы быти разделены1 на 3 подгруппы: 2a группа — с поверхностным эндометриозом (17), 2b группа — с эндометриоидными кистами (18) и 2c группа — пациентки с глубоким инфильтратив-ным эндометриозом (11).
Забор перитонеальной жидкости осуществлялся стерильным шприцом из малого таза на начальном этапе лапароскопии. Периферическую кровь получали из локтевой вены пациенток в асептических условиях в пробирки, содержавшие 0,5 мл раствора гепарина в среде 199 (25 ЕД гепарина на 1 мл крови). Жидкость и кровь центрифугировалась со скоростью 1700 об/мин. в течение 5-7 мин. и до проведения анализа замораживалась при температуре 30°C. Уровень хемокинов в перитонеальной жидкости и периферической крови определялся методом ИФА с использованием иммуноферментного анализатора SUNRISE фирмы TECAN (Austria) с помощью наборов HUMAN MCP-1 (eBioscience An Affymetrix Company Austria) и HUMAN RANTES (Ray Biotech, USA) методикой ИФА и определение C-реактивного белка методом иммунотурбидиметрии с помощью набора реагентов Olympus System СРБ (Latex, France). Статистический анализ проводился в программе STATI-STICA 6.0. Использовались методы описательной статистики. В оценке результатов использовались методы непараметрической статистики (U Критерий Мана-Уитни, Колмогорова-Смирнова), точный t критерий Фишера.
Результаты. Характеристики и жалобы женщин представлены в таблице 1. Из таблицы видно, что возраст, антропометрические параметры у женщин всех групп не различаются. Дисменорея была более выражена в группе с глубоким инфильтративным эндометриозом, что подтверждено статистически. При оценке болевого синдрома по визуально аналоговой шкале (ВАШ 0-10) установлено, что пациентки с эндомет-риозом испытывают более сильные боли, связанные с менструацией чем в контрольной группе.
Диспареуния выявлялась чаще у пациенток с эн-дометриоидньми кистами и глубоким инфильтратив-ным эндометриозом, чем у женщин контрольной группы. Причем в два раза чаще боли при коитус
Actual problems of medicine
Табл. 1. Характеристика пациенток и анализ жалоб
Группа 1 Группа 2а Группа 2b Группа 2с Значение P
Возраст (лет) 29,64 (± 4,134) 30,63 (±5,427) 27 (±4,153) 34 (± 2,264) < 0,1
Рост(м) 1,66 (±0,0634) 1,67 (±0,062) 1,68 (±0,94) 1,69 (±0,622) < 0,1
ИМТ (кг/м1) 23,59 (±1,98) 20,26 (±2,194) 21 (±1,64) 21,56 (±1,134) < 0,1
Менархе (лет) 13,05 (±1,64) 13,19 (±1,974) 12 (±1,322) 12,82 (±0,987) < 0,1
Нециклические боли в области таза ВАШ (0-10) 1,14 (±0,37) 1 (±2,28) 3,35 (±4,23)* 3,82 (±4,19)* 0,001*
Дисменорея 2 (8,3%) 1 (5,8%) 2 (11%) 9 (81%)* 0,025*
Дисменорея ВАШ (0-10) 0,0 (±0) 1,69 (±0,85) 3,24 (±2,44)* 6,36 (±2.16)* 0,001*
Диспареуния 0 (0%) 2 (11,7%) 5 (27,7%)* 6 (54,5%)* 0,025*
Диспареуния ВАШ (0-10) 0 (±0) 2,06 (±1,01) 3,81 (±2,34) 4,91 (±3,23) 0,001*
Боли при овуляции 0 (%) 1 (5,8%) 2 (11%)* 2 (18%)* 0,04
Бесплодие 1 20 (83%) 10 (58,8%) 10 (55,5%) 5 (20,8%) < 0,1
Бесплодие 2 2 (8,3%) 4 (23,5%) 1 (5,5%) 2 (18%) < 0,1
Симптомы ЖКТ 1 (4%) 0 (0%) 1 (5%) 5 (45%) < 0,1
Ректоррагия 0 (%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (9%) < 0,1
Мочевые симптомы 0 (%) 0 (%) 4 (22%) 5 (45%) < 0,1
Гематурия 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 1 (9%) < 0,1
* статистически значимые различия
встречается у пациенток с глубоким инфильтратив-ным эндометриозом. Также выявлена статистическая разница в нециклических болях в области таза и болях при овуляции в более запущенных случаях эндомет-риоза, по сравнению с контролем.
Частота бесплодия выше в контрольной группе, по сравнению с остальными, это связано с тем, что в контрольную группу было включено большое число женщин с бесплодием.
При анализе жалоб на симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта во время менструации
(диарея, запор, проктит, резкая боль в прямой кишке, тенезмы) и симптомы со стороны мочевыводящей системы (гематурия, боль при мочеиспускании) отмечено их преобладание в группе с инфильтративным эндометриозом и с эндометриоидными кистами. Мочевые симптомы выражены только в случаях тотального поражения стенки мочевого пузыря.
Из таблицы 2 видно, что уровень МСР-1 в периферической крови выше у пациенток с эндометриозом, чем в контрольной группе, что статистически достоверно. Содержание RANTES в перифериче-
Табл. 2. Содержание МСР-1, КАЫГЕБ и СРБ в периферической крови и перитонеальной жидкости
у пациенток с эндометриозом и контрольной группы
Больные НГЭ (n = 46) Контрольная группа (п = 26) Уровень P
MCP-1 ПК (пг/мл) 624 ± 272 481 ± 219 0,02*
MCP-1 ПЖ (пг/мл) 1330 ± 869 1217 ± 839 0,6
RANTES ПК (пг/мл) 29 536 ± 19 360 22 217 ± 21 480 0,14
RANTES ПЖ (пг/мл) 1364 ± 1854 1824 ± 2187 0,34
СРБ ПК (мг/л) 5,61 ± 20,2 2,12 ± 3,05 0,38
СРБ ПЖ (мг/л) 0,61 ± 0,63 0,69 ± 0,32 0,24
* статистически значимые различия
скои крови в группе с эндометриозом значимо выше, чем в контрольной группе. Содержание СРБ в периферической крови в группе с эндометриозом выше, чем в контрольной группе, но разница статистически не достоверна.
При анализе уровней белков по подгруппам установлено, что уровень МСР-1 в перитонеальной
Содержание МСР-1 (пг/мл) в перитонеальной жидкости и периферической крови у больных НГЭ и контрольной группы
2200
2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200
Г-
Рис. 1
1 2а 2Ь 2с
группа 1- контрольная группа, группа 2а - поверхностный ^ *| МСР-1 перитонеальная жидкость эндометриоз 2Ь - эндометриом, 2с- глубокий О] МСР-1 периферическая кровь инфильтративный эндометриоз
Содержание ЯАЫТЕБ (пг/мл) в перитонеальной жидкости и периферической крови у пациенток с НГЭ и контрольной группы
Рис. 2
I
Г- J. I
Fl "FT "Fl
2а
2Ь
2с
группа 1- контрольная группа, группа 2а -поверхностный эндометриоз, группа 2Ь-эндометриома, группа 2с - глубокий инфильтративный эндометриоз
Г~-1 Rantes перитонеальная жидкость О Rantes периферическая кровь
Уровень СРБ (мг/л) в перитонеальной жидкости и периферической крови у больных НГЭ и контрольной группы 40
Рис. 3
группа 1 - контрольная группа, группа 2а - поверхностный ЕЗ СРБ периферическая кровь эндометриоз, группа 2Ь - эндометриома, группа 2с - глубокий СЗ СРБ перитонеальная жидкость инфильтративный эндометриоз
жидкости значительно выше у пациенток с эндометриозом, чем в контрольной группе (рис 1). Выявлено, что значение MCP-1 в ПЖ значительно выше у пациенток с эндометриоидными кистами по сравнению с остальными группами. Примечательно, что статистически подтвержденные различия выявлены в периферической крови MCP-1 между контрольной группой и группой с глубоким инфильтративным эндометриозом. У женщин с легкой формой заболевания значение MCP-1 в перитонеальной жидкости приближено к уровню контрольной группы. Также отмечено, что у пациенток с эндометриозом значения выше, чем в контрольной группе. Это может объяснять имплантацию эндометриальных клеток в брюшную полость и прогрессирование болезни. Так же уровень MCP-1 может служить маркером тяжести или прогрессирования заболевания, что требует проведения дополнительных исследований.
В нашем исследовании мы не выявили достоверных изменений значений хемокина RANTES в перитонеальной жидкости. В периферической крови выявлено повышение показателей RANTES у пациенток с поверхностным эндометриозом и глубоким инфильтративным эндометриозом (рис. 2).
Содержание СРБ в периферической крови (рис. 3) значительно выше в группах с эндометриоидными кистами и глубоким инфильтративным эндометриозом, что может свидетельствовать о воспалительном процессе в брюшной полости. Уровни СРБ в перитонеальной жидкости в контрольной группе и группе с НГЭ статистически не различимы.
Обсуждение. Основной момент сегодняшнего понимания патогенеза эндометриоза — восприятие его как перитонеального воспалительного процесса. Предполагается, что во время менструаций при эн-дометриозе возникает воспалительная реакция в брюшной полости. Ретроградная менструация — возможная причина попадания клеток эндометрия в брюшную полость. Недостаточно изучены факторы, приводящие к адгезии и росту этих клеток, в результате чего может развиться эндометриоз [4; 17]. У здоровых женщин клетки и строма эндометрия, достигающая брюшной полости во время менструации, эффективно удаляются перитонеальными макрофагами. В противоположность этому, перитонеальные макрофаги у женщин, страдающих эндометриозом хуже прикрепляются в брюшной полости и неэффективно уничтожают клетки эндометрия, за счет чего
Actual problems of medicine
ACTUAL PROBLEMS OF MEDICINE AND BIOLOGY No. 3-2018
происходит персистенция и прогрессирование эндо-метриоза [19].
Ранее была изучена активность перитонеальных макрофагов как центрального фактора патогенеза эн-дометриоза [10]. Эти макрофаги дифференцируются из мигрировавших в брюшную полость моноцитов. У здоровых женщин эти клетки, как правило, малочисленны и находятся в состоянии покоя. Они могут активно притягиваться в зону воспаления хемоки-нами. В момент активации макрофаги секретируют каскад цитокинов, которые могут усилить локальное воспаление [5; 9]. Недавно была выдвинута гипотеза о том, что у женщин, страдающих эндометриозом, моноциты из кровяного русла мигрируют в брюшную полость в связи с местной секрецией хемокинов [11].
Установлено, что перитонеальная жидкость у пациенток с эндометриозом обладает высокой ангио-генной активностью по сравнению с перитонеальной жидкостью здоровых женщин, что подтверждено в нашем исследовании. Arici и соавторы выявили снижение уровня MCP-1 в образцах перитонеальной жидкости у контрольной группы, чем в группе с эн-дометриозом [4]. Однако у женщин с легкой формой заболевания значение MCP-1 приближено к уровню контрольной группы, что подтверждается нашими результатами. В работе отмечено, что значение про-воспалительного хемокина (MCP-1) в перитонеаль-ной жидкости значительно выше у пациенток с эндометриоидными кистами по сравнению со всеми группами, это может быть связано с тем, что в группе с инфильтративным эндометриозом эндометрио-идная ткань мигрирует за пределы брюшной полости и не вызывает изменений, так же как и в контрольной, и в группе с малыми формами эндо-метриоза.
В исследовании Bersinger и др. [7], а также Laudanski и др. [12] были выявлены различия показателей хемокина RANTES/CCL5 в ПЖ у пациенток легкой и тяжелой групп. В нашей работе при исследовании содержания белка RANTES в ПЖ не было отмечено различий, но в периферической крови были выявлены повышенные уровни во 2-й группе по сравнению с контрольной (P = 0,14), в большей степени группах 2a и 2c. Не было выявлено положительной корреляции уровня RANTES и стадии заболевания. Мы пытались проанализировать соотношение RANTES и MCP-1 в разных группах, но различий также не выявлено.
При исследовании СРБ в периферической крови выявлено достоверное различие у пациенток с тяжелыми формами эндометриоза (группы 2Ь и 2с), по большей степени в группе с инфильтративными формами эндометриоза, что может свидетельствовать о выраженности воспалительного процесса в брюшной полости. Возможно, СРБ может быть использован как маркер активности эндометриоза, что требует дополнительных исследований.
Вытоды. Одной из жизненно важных функций мононуклеарных фагоцитов является функция поглощения. В отличие от тканевых макрофагов, макрофаги перитонеальной жидкости не прикрепленные к компонентам внеклеточного матрикса, не могут выполнять свои функции в полном объеме [8], что может объяснить процесс имплантации клеток эндометрия в брюшную полость и прогрессирование болезни. Системная воспалительная реакция при наружном ге-нитальном эндометриозе характеризуется достоверным изменением содержания провоспалительных хемокинов в перитонеальной жидкости, которое отражает возможность привлечения иммунокомпетент-ных клеток, определяющих воспалительную реакцию в очаг формирования и развития гетеротопий. В разных исследованиях получены противоречивые результаты, пока нет однозначного ответа, предшествует ли развитию поверхностного или глубокого ин-фильтративного эндометриоза изменения в перитонеальной жидкости или это следствие заболевания. Приведенные данные показали, что изменения в иммунной системе при наружном генитальном эндометриозе характеризуются увеличением уровня провоспалительных хемокинов как в перитонеальной жидкости, так и в периферической крови. Это косвенно может говорить о количестве и адекватности функционирования перитонеальных макрофагов, что влияет на воспалительный ответ и играет важную роль в развитии и прогрессировании наружного ге-нитального эндометриоза. Необходимы дальнейшие расширенные исследования для определения надежных маркеров для выявления факторов риска и про-грессирования эндометриоза.
Литература
1. Попов А.А., Рамазанов М.Р., Мананнико-ва Т.Н., Федоров А.А., Краснопольская И.В., Перфильев А.Б. Хирургическая тактика при инфильтра-
Актуальные проблемы медицины
тивных формах эндометриоза в репродуктивном возрасте // Российский вестник акушера-гинеколога. 2011. № 4. С. 63-66.
2. Adamson GD, Pasta DJ. Surgical treatment of endometriosis-associated infertility: metaanalysis compared with survival analysis. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1994; 171:1488-504.
3. Agic A, Xu H, Finas D, Banz C, Diedrich K, Hornung D. Is endometriosis associated with systemic subclinical inflammation? Gynecologic and Obstetric Investigation 2006; 62:139-47.
4. Arici A, Oral E, Attar E, Tazuke SI, Olive DL. Monocyte chemotactic protein-1 concentration in peritoneal fluid of women with endometriosis and its modulation of expression in mesothelial cells. Fertility and Sterility 1996; 67:1065-72.
5. Asante A, Taylor R. Endometriosis: the role of neuroangiogenesis. Annual Review of Physiology 2011; 73:163-82.
6. Berkkanoglu M, Arici A. Immunology and endometriosis. American Journal of Reproductive Immunology 2003; 50:48-59.
7. Bersinger NA, von Rot en S, Wunder DM, Raio L, Dreher E, Mueller MD. PAPP-A and osteoprotegerin, together with interleukin-8 and RANTES, are elevated in the peritoneal fluid of women with endometriosis. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2006; 195:103-8.
8. Chapron C, Fauconnier A, Dubuisson JB, Bara-kat H, Vieira M, Bréart G. Deeply infiltrating endometriosis: relation between severity of dysmenorrhea and extent of the disease. 2003A; 18:760-766.
9. Chegini N. Peritoneal molecular environment, adhesion formation and clinical implication. Frontiers in Bioscience 2002; 7:91-115.
10. Halme J, Becker S, Wing R. Accentuated cyclic activation of peritoneal macro-phages in patients with endometriosis. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1984; 148:85-90.
11. Khorram O, Taylor RN, Ryan IP, Schall TJ, Landers DV. Peritoneal fluid con- centrations of the cytokine RANTES correlate with the severity of endomet-
riosis. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1993; 169:1545-9.
12. Laudan ski P, Szamatowicz J, Oniszczuk M. Profiling of peritoneal fluid of women with endometriosis by chemokine protein array. Advances in Medical Sciences 2006; 51:148-52.
13. Lermann J, Mueller A, Kiprber F, Oppelt P, Beckmann MW, Dittiich R, Renner SP. Evaluation of high-sensitivity C-reactive protein in comparison with C-re-active protein as biochemical serum markers in women with endometriosis. Fertil Steril. 2010 May 1;93(7):2125-9. Epub 2009 Feb 15.
14. Maryam Kianpour, Mehdi Nematbakhsh, Sayad Mehdi Ahmadi. C-reactive protein of serum and peritoneal fluid in endometriosis. Iran J Nurs Midwifery Res. Feb 2012; 17(2 Suppl1): S115-S119.
15. Nishida M, Nasu K, Narahara H. Role of che-mokines in the pathogenesis of endometriosis. Frontiers in Bioscience (Scholar Edition) 2011; 3:1196-204.
16. Olovsson M. Immunological aspects of endometriosis: an update. American Journal of Reproductive Immunology 2011; 66(Suppl 1):101-4.
17. Oral E, Olive DL, Arici A. The peritoneal environment in endometriosis. Human Reproduction Update 1996; 2:385-98.
18. Sampson JA. Peritoneal endometriosis is due to the menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1927; 14:422-69.
19. Santanam N, Murphy AA, Parthasarathy S. Macrophages, oxidation, and endometriosis. Annals of the New-York Academy of Sciences 2002; 955:183-98.
20. Wu MY, Ho NH. The role of cytokines in endometriosis. American Journal of Reproductive Immunology 2003; 49:285-96.
21. Yadav A, Saini V, Arora S. MCP-1: chemoat-tractant with a role beyond immunity: a review. Clinica Chimica Acta 2010; 411:1570-9.
22. Zeyneloglu HB, Sentruk LM, Seli E, Oral E, Olive DL, Arici A. The role of monocyte chemotactic pro-tein-1 in intraperitoneal adhesion formation. Human Reproduction 1998; 13:1194-9.
