CC BY
155
О Б 3 О Р Ы
УДК 616. 33 — 006. 6: 579. 835. 12 — 092
РОЛЬ HELICOBACTER PYLORI В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ТРАНСФОРМАЦИЙ ЭПИТЕЛИЯ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА
Г.Ш. Исаева, O.K. Поздеев
Кафедра микробиологии (зав. — проф. O.K. Поздеев) Казанского государственного медицинского университета
В настоящее время предметом широкой дискуссии является связь между инфицирован-ностью Helicobacter pylori и развитием новообразований в желудке. Установлено, что трансформация эпителия слизистой оболочки желудка (СОЖ) может реализоваться на ранних стадиях хронического воспаления, вызванного этим микроорганизмом. Кроме того, рак желудка (РЖ) практически никогда не возникает на фоне неизмененной слизистой; обычно ему предшествуют процессы, обозначаемые как предраковые (кишечная метаплазия и дисплазия эпителия желудка), или хронический атрофический гастрит [11, 14]. Признание связи между гастритом и РЖ позволило предположить, что установление причин, приводящих к развитию хронического воспаления СОЖ, даст ключ к разгадке причин возникновения рака [2].
Открытие Helicobacter pylori и выяснение его роли в развитии гастрита типа В произвело настоящую революцию в гастроэнтерологии. Инфекция Helicobacter pylori связана с развитием как острого, так и хронического воспаления эпителия, а также с увеличением лимфатических фолликулов [4]. Helicobacter pylori как причина хронического гастрита служит ведущим пусковым механизмом в развитии ряда заболеваний желудочно-кишечного тракта, в том числе злокачественных. В настоящее время предметом исследований является изучение молекулярных механизмов, приводящих к злокачественным новообразованиям в желудке (аденокарциномы и В-клеточной лим-фомы) в связи с инфицированностью Helico-bacter pylori.
МАЬТома - редкая опухоль, происходящая из лимфоидной ткани. В здоровом желудке лим-фоидная инфильтрация отсутствует. Обнаружение лимфатических фолликулов в СОЖ при гастрите, ассоциированном с Helicobacter pylori, позволило предположить участие этого микроорганизма в развитии МАЬТомы [37]. Сообщения об успешном излечении В-клеточной лимфомы низкой степени злокачественности после эрадика-ции Helicobacter pylori подтвердили ключевую роль бактерии в патогенезе этого заболевания [17, 71]. Появились сообщения о регрессе высокодиф-ференцированной МАЬТомы после эрадикации Helicobacter pylori [61, 72], но исследователи единодушно признают необходимость длительного динамического наблюдения за такими больными [66]. Однако механизм возникновения В-клеточ-ной лимфомы окончательно не установлен. Также нет пока объяснения, почему MALT-лимфо-ма развивается у небольшого числа инфицированных Helicobacter pylori (приблизительно у
0,0005—0,001%). Karameris и Rokkas [50] предположили аутоиммунный механизм патогенеза MALT-лимфомы, запускаемый инфекцией Helicobacter pylori. Единичные случаи синхронного развития MALT-лимфомы и аденокарцино-мы желудка свидетельствуют о наличии общего патогенетического механизма, но для подтверждения данной гипотезы необходимы дальнейшие исследования [28, 83]. Заболеваемость РЖ составляет значительную часть в структуре злокачественных опухолей желудка, поэтому в нашем обзоре мы хотим более подробно рассмотреть роль Helicobacter pylori в патогенезе РЖ.
В странах с высоким риском развития РЖ патологические изменения СОЖ, вызванные Helicobacter pylori, проявляются уже в раннем детстве [49]. По мнению исследователей, условия для развития злокачественных опухолей закладываются уже с детского возраста [29]. По расчетам Correa [31], от момента инфицирования до развития атрофических и диспластических изменений в СОЖ проходит в среднем 30—40 лет. Первичная колонизация СОЖ бактериями происходит преимущественно в раннем детстве с последующим увеличением частоты обнаружения этих бактерий с возрастом. При этом частота инфицирования существенно различается в экономически развитых и развивающихся странах [57].
В настоящее время общепринятым фактом является роль Helicobacter pylori как одной из основных причин хронического гастрита. В 1990 г. бактерии официально включены в международную классификацию как хеликобактерный гастрит или гастрит, ассоциированый с хеликобак-териозом, гастрит типа В [60]. Однако заселение СОЖ Helicobacter pylori не всегда вызывает развернутую картину хронического гастрита. Иногда оно приобретает характер бессимптомного носи-тельства. У практически здоровых людей носи-тельство может быть связано с колонизацией слабовирулентными штаммами бактерий или с уменьшением числа рецепторов на эпителии СОЖ, задействованных в адгезии Helicobacter pylori [45]. Ряд авторов рассматривают их как бактерии-симбионты, а проявление у некоторых штаммов более вирулентных свойств связывают с мутациями, обусловленными ухудшением экологической обстановки [12, 19].
Развитие РЖ является конечным результатом длительного многоступенчатого процесса. Основной мишенью для действия канцерогенов служит генеративная зона, где происходит постоянное новообразование клеток. Нормальная СОЖ обладает достаточно мощным защитным комплексом, оберегающим зону пролиферации. Один
из важнейших факторов защиты — муцин. У больных Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом секреция муцина, а также его вязкость и гид-рофобность резко снижены [27]. Под действием бактериальных сфингомиелазы и фосфолипазы гидрофобность эпителия снижается, а после успешного лечения инфекции — восстанавливается [42].
При сохранении гомеостаза ткани сохраняется равновесие между новообразованием клеток и их гибелью за счет апоптоза. Преобладание апо-птоза над пролиферацией приводит к атрофии, а его недостаточность — к гиперплазии и дальнейшей малигнизации. Бактерии Helicobacter pylori способны стимулировать клеточное обновление за счёт активации факторов роста, а также посредством усиления апоптоза [1, 91]. В эксперименте показано, что липополисахариды грамот-рицательных бактерий, к которым относится Helicobacter pylori, усиливают активность апоп-тоза в эпителии СОЖ более чем в 100 раз [69]. Активацию апоптоза опосредует аммиак, образующийся при расщеплении мочевины уреазой, синтезируемой Helicobacter pylori [73], а также кислородные радикалы и оксиды азота, вырабатываемые активированными полиморфноядерны-ми лейкоцитами. Helicobacter pylori индуцирует лейкоцитарную инфильтрацию, исчезающую или резко снижающуюся после элиминации бактерий
[41].
Указанное не ограничивает роль Helicobacter pylori в развитии патологических изменений в эпителии СОЖ. Регуляция процессов апоптоза и пролиферации осуществляется по принципу обратной связи: апоптоз стимулирует ген р53 и ин-гибирует ген bcl-2. Активация гена-супрессора р53 на фоне стимуляции протоонкогенов c-fos, c-myc приводит клетку к смерти, а инактивация его на фоне экспрессии c-fos, c-myc, bcl-2 сопровождается усилением пролиферации и может закончиться злокачественным перерождением [13]. Литературные данные свидетельствуют об активации гена р53 и его значении в развитии предраковых изменений в СОЖ на фоне инфицирования Helicobacter pylori [18]. При хеликобактерном гастрите в генеративной зоне увеличивается количество клеток, содержащих белок гена р53, что связано с повреждением ДНК, и первоначально может расцениваться как активизация противоопухолевой защиты. Возможно, что длительная инфекция приводит к мутации гена р53, характерной для кишечной метаплазии и раннего РЖ, однако механизмы мутагенеза гена р53 неясны [48, 89]. На взаимосвязь между инфицированием Helicobacter pylori и изменениями гена р53 указывает обнаружение большого количества точечных мутаций этого гена у больных с аденокарци-номой желудка, инфицированных Helicobacter pylori, по сравнению с неинфицированными [52].
Исследования показывают, что риск развития РЖ увеличивается у больных гастритом, при котором обнаруживают штаммы Helicobacter pylori, продуцирующие цитотоксин CagA и вакуолизирующий токсин VacA [22, 35]. VacA изменяет работу протонных насосов и влияет на по-
ток ионов, вызывая при этом накопление вакуолей в клетках, что приводит к атрофии слизистой и в конечном итоге к злокачественному перерождению [34]. Функция белка CagA, кодируемого cag геном, до конца остается неясной. Исследователи считают белок CagA маркером присутствия "острова патогенности", в котором сосредоточено более 40 генов патогенности Helicobacter pylori [5, 38, 87]. Parsonet et al. [70] выдвинули гипотезу, что онкогенную активность бактерии определяет именно этот белок. Ряд авторов предположили, что CagA протеин выступает как эволюционно приобретенный регулятор желудочной кислотности [20, 68, 79]. "Остров патогенности" прикрепляется к мукоциту (секреторная система IV типа) и подобно действию "молекулярного шприца" впрыскивает в клетку CagA протеин. Этот белок после фосфорилирова-ния изменяет активность цитокиновых генов, инициирующих мононуклеарные фагоциты и таким образом вызывает индукцию интерлейки-на-1р — медиатора гипохлоргидрии. Гипохлоргид-рия, как известно, ведет к атрофии и через последовательные этапы — к канцерогенезу [39].
Yamaoka et al. [93] выявили четыре типа CagA, один из которых (тип С) был достоверно связан с развитием РЖ, увеличением числа атрофичес-ких гастритов и высоким уровнем антиCagA-ан-тител. CagA тип С отличает относительно высокое число геномных повторений в переменной области, кодирующих большое количество CagA-белка. Возможно, именно эти штаммы обладают повышенным потенциалом в стимуляции малиг-низации эпителия CОЖ. Исследователи полагают, что в процессе эволюции cag была "заимствована" Helicobacter pylori у неизвестного микроорганизма и включена в геном [6]. При изучении генома Helicobacter pylori обнаружены Cag-гены, гомологичные vir региону ДНК бактерии Agrobacterium tumefaciens, ответственному за образование опухолей у растений. Явление конъю-гативного переноса генов (перенос генетического материала при скрещивании бактерий) у Helicobacter pylori пока не обнаружено, но, по мнению авторов, Cag-положительные штаммы способны к конъюгации [33].
Известно, что Helicobacter pylori не синтезирует веществ, проявляющих прямое мутагенное действие. Исследователи рассматривают бактерию не как канцероген, а как кофактор, задействованный в злокачественном перерождении CОЖ [63]. Эти предположения основываются на результатах экспериментального воспроизведения канцерогенеза [43, 46, 90]. При изучении роли Helicobacter pylori и химического канцерогена (N-метил-Ы-нитрозомочевины) в индукции кишечной метаплазии и аденокарциномы желудка у монгольских песчанок Maruta et al. [56] выявили наиболее частое развитие кишечной метаплазии в группе животных, инфицированных Helico-bacter pylori и получавших канцероген, по сравнению с группами, зараженными только Helico-bacter pylori либо получавшими только N-метил-N-нитрозомочевину. Подобное исследование было проведено Touati et al. [84] на трансгенных мышах.
Риск мутаций у инфицированных Helicobacter pylori и Helicobacter felis животных был достоверно выше, чем у неинфицированных (соответственно в 4 и 1,7 раза), и приближался к таковому при воздействии только химического канцерогена. Создание экспериментальной модели облегчило исследователям изучение роли факторов патогенности Helicobacter pylori в канцерогенезе. Ogura et al. [64] изучали роль хромосомного "острова патогенности", включающего гены vacA и cag в развитии различных заболеваний желудка. Для этого монгольских песчанок заражали "диким" типом Helicobacter pylori и штаммами с мутировавшими генами vacA и cag. "Дикий" тип и мутанты vacA вызвали более серьезные изменения, чем мутанты cag. В этой группе отмечали развитие атрофического гастрита, кишечной метаплазии и РЖ, в то время как изменения СОЖ, вызванные дефектными по cag штаммами, носили умеренный характер. Возможно, что мутация cag лишила либо резко снизила вирулентность бактерий "дикого" типа. На основании полученных результатов можно полагать, что система секреторных белков, кодируемая генами cag, играет существенную роль в развитии неопластических процессов в СОЖ, однако это требует дальнейшего подтверждения.
Факторами канцерогенеза, непосредственно связанными с инфицированием Helicobacter pylori, также служат продукты распада нейтро-филов и макрофагов. Исследования in vitro указывают на то, что многие компоненты бактерий стимулируют хемотаксис и активацию нейтрофи-лов [81]. При этом из-за разрушения эндотели-альных клеток эластазой нейтрофилов возникает сосудистая "утечка" белков. Бактериальные продукты (например, белок, активирующий нейтро-филы, с М.м. 150 кДа, липополисахарид клеточной стенки) запускают окислительный метаболизм нейтрофилов и вносят вклад в развитие местной воспалительной реакции и повреждение СОЖ. Активация нейтрофилов сопровождается высвобождением оксида азота и токсических кислородных радикалов, повреждающих клетки и проявляющих канцерогенный эффект [41].
Установлено, что витамины А, С, Е, некоторые микроэлементы (селен и др.) предотвращают образование свободных радикалов и играют важную роль в защите СОЖ от злокачественной трансформации [54]. Helicobacter pylori снижают концентрацию в желудке этих важных антиокси-дантов, концентрация которых восстанавливается после антихеликобактерной терапии [44].
Таким образом, инфицирование СОЖ Helicobacter pylori может нарушать стройную систему клеточного обновления и создавать дополнительные мишени для действия канцерогенов, в результате которых возникает возможность замещения нормального эпителия желудка на ме-тапластический, диспластический и неопластический.
Несмотря на убедительность доказательств участия Helicobacter pylori в канцерогенезе, у исследователей возникают резонные вопросы: почему РЖ заболевает лишь ничтожная часть инфицированных? В частности, в Западной Европе
инфицированность Helicobacter pylori составляет в среднем 40%, а РЖ развивается приблизительно в 0,03% случаев [74]. Кроме того, остается вопрос: почему в результате инфицирования одним и тем же микроорганизмом возникают такие разные заболевания, как гастрит и дуоденальная язва, даже препятствующая развитию РЖ? [2]. Способность Helicobacter pylori вызывать различные по клиническим проявлениям заболевания исследователи связывают с большим генетическим разнообразием Helicobacter pylori и высказывают предположение о том, что Helicobacter pylori является не единственным видом, а представляет собой комплекс видов [7, 67]. Попытки исследователей определить общие свойства штаммов Helicobacter pylori, связанные с конкретными заболеваниями желудочно-кишечного тракта, в настоящее время оказались безуспешными из-за огромного генетического разнообразия этого вида, возможно, обусловленного распространением естественной трансформации (непосредственной передачи фрагмента ДНК) среди штаммов Helicobacter pylori [85]. Вторая причина высокой генетической изменчивости этого микроорганизма заключается в высокой частоте мутаций. Накоплению мутаций способствует хроническое течение Helicobacter pylori-инфекции [24]. Мутациям чаще подвержены гены, необходимые бактерии для адаптации к организму человека (например, flaA, vacA и др.) [65]. Определение связи между генотипами Helicobacter pylori и клиническими проявлениями у лиц, инфицированных определенными штаммами, представляет большой научный и практический интерес. Так, в Германии только генотип vacA s1, ml и cagA достоверно связан с развитием желудочной карциномы [59].
На злокачественную трансформацию СОЖ могут оказывать влияние, хотя и незначительное, социально-экономические факторы, в том числе характер питания. Плохое состояние водоснабжения, повышенное содержание нитратов в воде [92], потребление соленой пищи в комбинации с недостаточностью витаминов и микроэлементов [23], курение [75, 95], алкоголь [95] могут повышать риск развития желудочной карциномы, хотя при отсутствии повреждений СОЖ эти факторы не проявляют канцерогенного эффекта. По данным Correa et al. [32], сочетание эффективного противохеликобактерного лечения и диеты, основанной на употреблении продуктов с высоким содержанием витаминов А и С, предотвращает развитие РЖ у инфицированных Helicobacter pylori и способствует регрессу предраковых изменений СОЖ (атрофии, кишечной метаплазии). При изучении роли инфицирования Helicobacter pylori на развитие РЖ у курящих Brenner et al. [25] пришли к выводу, что курение значительно повышает риск злокачественной трансформации СОЖ у инфицированных CagA штаммами H. pylori. Курильщики, инфицированные CagA штаммами, могут составлять группу риска развития РЖ, и в отношении их возможно планирование комплекса профилактических мероприятий.
В патогенезе РЖ определенная роль принадлежит наследственным факторам. Установлено, что в некоторых семьях и популяциях людей РЖ
встречают сравнительно часто [22, 35]. В этих популяциях чаще обнаруживают изменения на уровне ДНК: мутации супрессоров (р53) или онкогенов (с-тус, АРС, ras) [78]. В генезе атрофическо-го гастрита типа В и пангастрита типа АВ определенную роль играет рецессивный наследственный фактор. Среди лиц с желудочной гиперсекрецией Helicobacter pylori чаще колонизирует дисталь-ный отдел желудка, а изменения слизистой ограничиваются антральным отделом по типу гастрита В. У лиц с секреторной недостаточностью гастрит развивается и в теле желудка по типу АВ (мультифокальный атрофический гастрит). Различие в частоте формирования различных типов атрофического гастрита объясняют врожденными особенностями в количестве париетальных клеток (возможно, что низкая плотность последних передается по наследству). Гипотеза о влиянии наследственных факторов на выраженность гастрита В основана на том факте, что у пациентов, страдающих выраженным хеликобак-терным гастритом тела желудка с уменьшением париетальных клеток, высока вероятность озло-качествления [58].
Разнообразие клинических исходов Helico-bacter pylori-инфекции может быть связано с генетическими особенностями макроорганизма. Известно, что у индивидуумов, имеющих генотип IL-1ß и обширный гастрит тела желудка, со временем развиваются гипохлоргидрия и атрофия слизистой оболочки, являющиеся предшественниками РЖ. Развитие гипохлоргидрии у лиц с данным генотипом связано с повышенной секрецией интерлейкина-lß — мощного ингибитора желудочной секреции. El-Omar et al. [40] установили, что у инфицированных Helicobacter pylori ближайших родственников больных РЖ гораздо чаще наблюдаются гипохлоргидрия (27% против 3%) и атрофия (34% против 5%), чем у больных контрольной группы с неязвенной диспепсией, инфицированных Helicobacter pylori, но без отягощенного семейного анамнеза. У неинфициро-ванных родственников этих патологических изменений нет, то есть родственники больных РЖ обладают генотипом, определяющим их б льшую чувствительность к повреждающим проонкоген-ным свойствам Helicobacter pylori по сравнению с остальной популяцией. Но для развития РЖ недостаточно иметь генотип, обусловливающий ги-похлоргидрию, риск озлокачествления патологических изменений в несколько раз повышается при инфицировании Helicobacter pylori [51]. Таким образом, характер воспалительного ответа, его интенсивность отдаленные последствия (ги-похлоргидрия, атрофия, развитие дистального рака желудка) могут определяться генотипом макроорганизма. Худший прогноз можно ожидать у гомозигот IL-1 ß-31 Т/Т [10, 51].
В 1965 г. Lauren разделил РЖ на два типа: кишечный и диффузный [53]. P. Correa [30] разработал модель кишечного типа РЖ, характеризующуюся последовательностью: хронический атро-фический гастрит^ кишечная метаплазия^ аде-нокарцинома. При раке диффузного типа такая последовательность отсутствует, и он развивается на фоне неатрофического гастрита. При раке
прослеживается генетическая предрасположенность, а при формировании кишечного типа более выражено влияние факторов внешней среды. В подавляющем большинстве работ, посвященных роли Helicobacter pylori в развитии РЖ, рассматривается значение бактерий в патогенезе кишечного типа РЖ. Watanabe et al. [90] установили, что заражение Helicobacter pylori монгольских песчанок приводит к возникновению у 37% животных аденокарцином кишечного типа, развившихся на фоне кишечной метаплазии, что позволило предположить влияние длительной Helicobacter pylori-инфекции на развитие РЖ кишечного типа у людей. Исследований, посвящeнных изучению роли Helicobacter pylori в развитии РЖ диффузного типа, сравнительно мало, однако уже сейчас есть основания предполагать участие бактерий в патогенезе этого типа рака. В частности, Handa et al. [47], Solcia et al. [78] обнаружили Helicobacter pylori в СОЖ (вне опухоли) у 100% больных ранним РЖ диффузного типа. Takeuchi et al. [82], проанализировав частоту обнаружения этой бактерии у больных кишечным и диффузным типами рака, пришли к выводу, что инфекция Helicobacter pylori имеет отношение к развитию обоих типов раннего РЖ.
Solcia et al. [78] выделяют два пути канцерогенеза. Для первого характерно нарушение механизмов пролиферации желудочного эпителия. Этот процесс отличает вялотекущий хронический гастрит, завершающийся РЖ кишечного типа через стадии кишечной метаплазии и дисплазии. Второй путь характеризуют нарушения экспрессии и мутации генов, регулирующих межклеточные и клеточно-матричные отношения. Этот процесс разворачивается сравнительно быстро и ведет к формированию РЖ из гиперплазированных шеек желудочных желез без кишечной метаплазии. Инициирует оба пути канцерогенеза хеликобактер-ный активный хронический гастрит. Возможно, что в патогенезе этих двух типов РЖ играют роль различные штаммы Helicobacter pylori. В частности, при раке кишечного типа преобладали штаммы, ассоциированные с белком Cag А (71,4%), а при диффузном типе выделено лишь небольшое количество этих штаммов (59%) [47].
В последнее время появляется все больше публикаций о большей распространенности инфицирования Helicobacter pylori до проведения специфической химиотерапии. В исследовании Antonioli [15] убедительно показано, что между значительным снижением заболеваемости РЖ в большинстве развитых стран и инфицирован-ностью Helicobacter pylori существует тесная корреляция. Например, в Финляндии за последние 15 лет заболеваемость РЖ уменьшилась на 31%, а Helicobacter pylori-ассоциированным гастритом — на 38% [76]. Но в то же время резко возросла частота таких заболеваний, как желудочно-пище-водный рефлюкс, синдром/пищевод Бaретта, аде-нокарцинома нижних отделов пищевода и кар-диальной части желудка. Пока неизвестно, существует ли связь между этими явлениями и снижением частоты инфицированности H. pylori. Выдвинута гипотеза о том, что элиминация Helicobacter pylori приводит к снижению часто-
ты развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, но повышает риск развития заболеваний других отделов пищеварительного тракта (например, пищевода) [21]. Все чаще появляются сообщения о том, что инфицирован-ность определенными штаммами Helicobacter pylori, особенно CagA штаммами, может предотвратить такие заболевания, как желудочно-пище-водный рефлюкс, синдром/пищевод Баретта, аденокарцинома нижних отделов пищевода и кар-диальной части желудка [55, 88].
В настоящее время разработаны эффективные методы лечения хеликобактерного гастрита, приводящие к ликвидации воспаления СОЖ. Заманчиво предположение о том, что лечение гастритов, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori, могло бы предотвратить развитие РЖ. Оно подтверждается опытами на животных, при которых успешная противохеликобактерная терапия значительно снизила риск развития аденокарци-номы у зараженных Helicobacter pylori монгольских песчанок по сравнению с контрольной группой, не получавшей лечение [26].
Четырехлетние наблюдения больных с эндоскопически удаленным РЖ на ранних стадиях показали, что рецидивы опухоли могут быть предотвращены элиминацией Helicobacter pylori [86]. Однако антибактериальная терапия при наличии опухоли не предотвращала ее рост и не приводила к регрессии.
Данные литературы об обратимости последовательности желудочного канцерогенеза (атрофи-ческий гастрит ^ кишечная метаплазия ^ дис-плазия СОЖ) очень противоречивы. Часть авторов склоняется к выводу о необратимости данной последовательности. По их мнению, элиминация Helicobacter pylori, возможно, приводит к замедлению ее развития [77]. Другие авторы свидетельствуют об обратном [3, 9]. Но уже сейчас можно предположить, что успешное лечение хе-ликобактерной инфекции у определенных групп больных способно замедлить развитие предраковых процессов в СОЖ и снизить риск возникновения РЖ. Однако весьма важной представляется необходимость четко определить группы риска, нуждающиеся в назначении профилактической антихеликобактерной терапии, для того чтобы ее эффективность покрыла связанные с этим затраты и риск. Действительно, с учетом большого числа инфицированных всеобщая санация населения нереальна, а профилактическое лечение всех инфицированных Helicobacter pylori не представляется возможным не только из-за экономических причин. С момента открытия этиологической роли этих бактерий в патологии желудочно-кишечного тракта человека прошел слишком маленький срок, чтобы принять окончательное решение об их уничтожении, нарушающем экологическое равновесие симбиоза между макро- и микроорганизмом. Наиболее перспективно выявление групп риска развития РЖ с целью проведения профилактических мероприятий. Усилия врачей и исследователей должны быть направле-
ны на определение признаков, по которым будет производиться отбор показаний к профилактическому лечению.
Европейская группа по изучению H. pylori (Маастрихт, 1996) рекомендовала проведение обязательного эрадикационного лечения при МАЬТоме, после резекции желудка по поводу рака, в том числе удаленного эндоскопически, для вторичной профилактики РЖ, а также при отягощенной РЖ наследственности. Согласно положениям II Маастрихтского соглашения, наличие у инфицированного прямых родственников, имеющих или перенесших РЖ, стало обязательным показанием к противохеликобактерной терапии [8].
Роль Helicobacter pylori в патогенезе злокачественных трансформаций СОЖ несомненна, но в печати появились сообщения о наличии возможной связи рода Helicobacter с развитием неопластических процессов внежелудочной локализации. Avenaud et al. [16] обнаружили в печени у пациентов с раком печени некоторые виды из рода Helicobacter (Helicobacter pylori, Helicobacter felis) и предположили их возможное участие в печеночном канцерогенезе. Эти данные совпадают с исследованиями Dore et al. [36], обнаруживших ассоциацию H.pylori с вирусом гепатита С в клетках печени у больных хроническим гепатитом, циррозом и гепатоцеллюлярной карциномой. R.Z. Stolzenberg-Solomon et al. [80] сообщили об обнаружении ДНК Helicobacter pylori в клетках поджелудочной железы у больных с панкреатическим раком и выдвинули гипотезу о возможной связи этого микроорганизма с развитием злокачественных опухолей в поджелудочной железе. Yu et al. [94] предположили участие L-форм Helicobacter pylori в возникновении карциномы пищевода, обнаружив эти формы в ткани опухоли.
Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что связь Helicobacter pylori со злокачественными новообразованиями требует дальнейших исследований, внедрения в практику здравоохранения методов раннего выявления хронической Helicobacter pylori-инфекции и проведения эффективной эрадикации в группах риска.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аруин Л.И. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. / Под ред. Ивашкина В.Т., Мегро Ф., Лапиной Т.Л. — М. — 1999. — С.54—61.
2. Аруин Л.И. // Арх. пат. - 1997. — Т.59. - Вып.3. — С.74—78.
3. Аруин Л.И. // Рос. журн. гастроэнтерол., ге-патол., колопроктол. — 2003. — №3. — Том XIII (приложение). - С.36.
4. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яко-венко Э.П. Хронический га^рит. — Амстердам,
1993. — С.151—161.
5. Бондаренко В.М. //Журн. микробиол. —
2001. — №4. — С.67—74.
6. Домарадский И.В. // Эпидемиол. и инф. бол. —
2001. — №2. — С.45—47.
I. Домарадский И.В. //Журн. микробиол. — 2002. — №3. — С.79—84.
5. Ивашкин В.Т., Исаков В.А. //Рос. журн. гас-троэнтерол., гепатолог., колопроктол. — 2001. —
№3. — С.3—11.
9. Кашин С.В., Надежин А.С. // Рос. журн. гаст-роэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2003. — №3. — Том XIII (приложение). — С.36.
10. Кононов А.В. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2003. — №3. — Том XIII (приложение). — С.39—45.
II. Серов В.В., Пальцев М.А. Патологическая анатомия. — М., 1998.
12. Степанов ВН., Черненков Ю.В., Гроздова Т.Н. Актуальные вопросы гастроэнтерологии. — Томск,
1993.
13. Хуснутдинов Ш.М. Материалы VIII сессии Российской группы по изучению Helicobacter
pylori. — Уфа, 1999.
14. Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. и др. Избранные лекции по клинической онкологии. — М., 2000.
15. Antonioli D.A. // Hum. Pathol. — 1994. — Vol.25. — P.994—1005.
16. Avenaud D., Marais A. et al. //Cancer. — 2000. — Vol.89(7). — P.1431—1439.
11. Bayerdorffer E., Neubauer A. et al. // Lancet. — 1995. — Vol.45. — P.1591—1594.
18. Bellamy Ch.O.C. // Br. Med. Bull. — 1997. — Vol.53. — P.522—538.
19. Blaser M. 6-th United European Gastroenterology Week. — 18-23 Oct. 1997. — Abstracts- on-disk-01.03.
20. Blaser M.I., Berg D.E. // J.Clin. Invest. — 2001. — Vol.107(7). — P.767—773.
21. Blaser M.J. // Международ. журн. мед. практ. —
2000. — №7. — С.70—72.
22. Blaser M.J., Perez-Perez G.I. et al. // Cancer Res. — 1995. — Vol.55. — P.2111—2115.
23. Boeing H., Jedrychowski W. et al. // Cancer Causes Control. - 1991. — Vol.2. — P.227—233.
24. Brands-Heerma S., van Vliet A.H.M. et al.// Gut. — 2000. — Vol.47 (1). —A18.
25. Brenner H., Arndt V. et al. // Int. J. Cancer. — 2002. — Vol. 98(3). — P.446—449.
26. Brzozowski Т., Konturek P.C. et al.//J.Physiol. Pharmacol. — 2003. — Vol.54(1). — P.33—51.
21. Byrd J.C., Yunker C.K. et al. // Gastroenterology. — 2000. — Vol.118 (6). — P.1072—1079.
28. Cammarota G., Larocca L.M. et al. // Hepato-gastroenterology. — 2001. — Vol.48(37). — P.104—106.
29. Correa P. // Semin. Oncology. — 1985. — Vol.12(1). — P.210.
30. Correa P. // Cancer Res. - 1992. - Vol.52. — P.6735—6740.
31. Correa P., Cuello C., Haenssel W. // Epyde-miologisch Pathologie Voramgchen der Lasionen. — Leber-Magen-Darm. — 1976. — №2. — S.72-79.
32. Correa P., Fontham E.T. et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2000. - Vol. 92(23). - P.1881-1888.
33. Covacci A., Rappuoli R. // Curr. Opin. Microbiol. — 1998. — Vol.1. — P.92-102.
34. Cover T.L., Blaser M.J. // J. Biol. Chem. - 1992. -Vol.267. - P.10570-10575.
35. Crabtree J.E., Wyatt J.I. et al. // Gut. - 1993. -Vol.34. - P.1339-1343.
36. Dore M.P, Realdi G. et al. // Dig. Dis. Sci — 2002. — Vol. 47(7). — P. 1638-1643.
37. Eidt S, Stalte M, Fischer R. // J. Clin. Pathol. —
1994. — Vol.47. — P.436-439.
38. Ekstram A.M., Held M. et al. // Gastroenterology. - 2001. - Vol.121(4). - P.784-791.
39. El-Omar E.M., Carringtan M. et al. // Nature. -2000. - Vol.404. - P.398-402.
40. El-Omar E.M., Oien K. et al. // Gastroenterol. -
2000. - Vol.118. - P.22-30.
41. Evans D.J., Evans D.C. et al. // Infect. Immun. -
1995. - Vol.63. — P.2213-2220.
42. Flaser A.C., Yates N. et al. // Gut. — 1995. — Vol.37(1). - P.25.
43. Fujiaka T., Handa S. et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2000. - Vol.15(1). —P.55-59.
44. Caldstane A.R., Quirket P., Dixan M.F. // J. Pathol. - 1996. — Vol.179. - P.129-137.
45. Haas R., Leying H., van Putten J.P. Basic and clinical aspects of Helicobacter pylori infection. Ed. by Gasbarini G., Pretolani S. — Berlin. — 1994. — P.183-188.
46. Han S.U., Kum Y.B. et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2002. - Vol.17(3). - P.253-261.
47. Handa Y., Saitah T. et al. // Cancer J. Gastroenterol. - 1996. - Vol.31 (IX). - P.29-32.
48. Hibi K, Mutami H. et al. // Am. J. Clin. Pathol. -1997. — Vol.108. — P.26-34.
49. Imrie C., Rawland M. et al. // Pediatrics. -
2001. — Vol.107(2) — P.373-80.
50. Karameris A., Rakkas T. // Gut. - 1995. - Vol.37. -P.A37.
51. Katsuda N., Hamajima N. et al. // Nippon Koshu Eisei Zasshi. - 2001. - Vol.48(8). — P.604-612.
52. Kubicka S, Claas C. et al. //Dig. Dis. Sci. - 2002. -Vol.47 (1). - P.114-121.
53. Lauren P. // Acta Pathol. Microbiol. Scand. -1965. — Vol.64. - P.31-49.
54. Li J.Y., Taylor P.R. et al. // J. Nat. Cancer Inst. -1993. - Vol.85. - P. 1492-1498.
55. Lord R.V., Frommer D.J. et al. // Aust N. Z. J. Surg. - 2000. - Vol.70(1). - P.26-33.
56. Maruta F., Ota H. et al. // Scand. J. Gastroenterol. - 2001. - Vol.36(3). - P.283-290.
57. Masci E., Vial E. et al. // Hepatogastro-enterology. - 1996. - Vol.43(10). - P.854-858.
58. Meining A., Stalte M. Clinical Pharmacology and Therapy of Helicobacter pylori Infection. /
Scarpignato C., Bianchi Porro G. — Basel, Karger. -
1999. - Vol.11. - P.305-316.
59. Miehlke S., Yu J. et al. // Am. J. Gastroenterol. -2001. — Vol.96(4).— P. 1008-1013.
60. Misiewicz J.J, Tytgat C.N.J., Caadwin C.S. / Blackwell: Melbourne. — 1990. - P.1-10.
61. Mantalban C, Santan A. et al. // Gut. — 2002. -Vol.49(4). - P.584-587.
62. Naraad A., Andersen L.P., Neilsen H. // Gut. -1995. - Vol.36. - P.354-357.
63. Nazaki K., Shimizu N., Tatematsu M. // Nippon Rinsho. — 2000. - Vol.58(9). - P.1927-1934.
64. Ogura K, Maeda S. et al. // J. Exp Med. -
2000. - Vol.192(11). - P.1601-1610.
65. Owen R.E. //Gastroenterol. — 1998. - Vol.14 (1). -P.164.
66. Papa A., Cammarata C. et al. // J. Clin. Gastroenterol. - 2000. - Vol.31(2). - P.169-171.
67. Passara D.J., Chasy E.J., Parsannet J. // Clin. Infect. Dis. - 2002. - Vol.35(3). - P.298-304.
68. Peek R.M., Blaser M.J. // Nat.Rev. Cancer. -2002. - Vol.2(1). - P.28-37.
69. Piotrowski J., Piotrowski E. et al. // Scand. J. Gastroenterology. -1997. - Vol.32(3). - P.203-211.
70. Parsonnet J., Friedman G.D., Orienreich N. // Gut. - 1997. - Vol.40(3). - P.297-301.
71. Sackmann M., Morgner A. et al. //Gastroenterology. — 1997. - Vol.113. - P.1087-1090.
72. Salam I., Durai D. et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2001. - Vol.13(11). - P.1375-1378.
73. Segal E.D., Shon J., Tomkins L.S. // Infect Immun. - 1992. - Vol.60. - P. 1883-1889.
74. Shulte-Witte H, Schaf er P.K. et al. // Verdauungskrankheiten. - 1994. — №5. — P.193-196.
7b. Siman J.H., Forsgren A.et al. // Scand. J. Gastroenterol. - 2001. — Vol. 36(2). - P.208-213.
76. Sipponen P. // Amer. J. Surg. Pathol. - 1995. -Vol.19(1). - P.30-36.
77. Sipponen P., Seppala K. // Poe. журнал гаст-роэнтерол., гепатол., колопрокт. - 1999. - №2. -С.30-35.
78. Solcia E., Fiocca R. et al. // Am. J. Surg. Pathol. -1996. - Vol.20 (1). - P.8-22.
79. Stein M, Rappuoli R, Covacci A. // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2000. — Vol.97(3). - P.1263-1268.
80. Stolzenberg-Solomon R.Z, Blaser M.J. et al. // J. Natl. Cancer Inst. - 2001. - Vol.93(12). - P.937-941.
81. Takemura T., Granger D.N. et al. // Gastroenterology. - 1990. - Vol.110. - P.21-29.
82. Takeuchi K., Ohno Y. et al. // J. Clin. Gastroenterol. - 2003. - Vol.36(4). - P.321-324.
83. Tang C.C., Shih L.Y. et al. // Chang Gung Med. J. China. - 2002. - Vol.25(2). - P.115-121.
84. Touati E, Michel U. et al. // Gastroenterol. Clin. Biol. - 2002. - Vol.26. - P.A110.
85. Tsuda M, Karita M, Nakazawa T. // Microbiol. Immunol. — 1993. — Vol. 37 (1). — P.85-89.
86. Uemura N., Mikai T., Okamoto S. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 1997.— №6. - P.639-642.
87. Valmaseda Perez T, Gisbert J.P., Pajares Garcia ].M. // Rev. Esp. Enferm. Dig. - 2001 - Vol.93(7). -P.471-480.
88. Vieth M, Masoud R. et al. // Digestion. - 2000. -Vol.62(4). — P.225-231.
89. Wang J., Chi D.S. et al. //Dig. Dis. Sci. - 2002. -Vol.47 (1). - P. 107-113.
90. Watanabe T., Tada M. et al. // Gastroenterology. - 1998. - Vol.115(3). — P.642-648.
91. Xia H.H.,Talley N.J.// Am. J. Gastro-enterol. -2001. - Vol.96(1). - P.16-26.
92. Xu G, Song P., Reed P.I. // Eur. J. Cancer Prev. -1992. - Vol.1. - P.437-443.
93. Yamaoka Y., Kodama T. et al. // J. Clin. Microbiol. - 1998. — Vol.36. - P.2258-2263.
94. Yu D.H., Cheng L.N. et al. / Zhonghua Zhong Liu Za Zhu. - 2003. — Vol.25(1). — P.51-54.
95. Zaridze D., Borisova E., Maximovitch D., Chkhikvadze V. // Cancer Causes Control. - 2000. -Vol. 11(4). - P.363-371.
nocTynHAa 13.02.03.
УДК 618.36.002.234—08
ФАРМАКОТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ФЕТОПЛАЦЕНТАРНОЙ
НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Р.Х. Хафизьянова Ю.И. Бородин, С.А. Працук
Кафедра фармакологии (зав.— проф. P.C. Гараев), кафедра акушерства и гинекологии № 1 (зав.— доц. A.A. Хасанов) Казанского государственного медицинского университета
В результате нарушения гемодинамики и микроциркуляции в системе мать—плацента—плод снижается поступление к плоду кислорода, энергетических и пластических материалов, что приводит к возникновению хронической внутриутробной гипоксии и задержке внутриутробного развития плода (ЗВУР) [56]. Несмотря на существование разнообразных схем лечения хронической фетоплацентарной недостаточности (ХФПН) в различные сроки беременности, поиск более эффективных методов лечения этой патологии продолжается и в настоящее время.
В основе синдрома ХФПН лежит нарушение компенсаторно-приспособительных механизмов фетоплацентарного комплекса [40]. А.П. Милова-нов и соавт. [28] определили следующие основные механизмы патогенеза ХФПН: недостаточность инвазии вневорсинчатого цитотрофобласта в спиральные артерии плацентарного ложа, реологические нарушения, патологическая незрелость ворсин, нарушение перфузии ворсин, па-
тология плацентарного барьера, эндокринная недостаточность. Выделение отдельных механизмов формирования дисфункции плаценты дает возможность дифференцированно подходить к лечению ХФПН и ее осложнений.
Отсутствие существенных различий в патогенезе и клинике первичной и вторичной плацентарной недостаточности позволяет выделить общие направления ее лекарственной терапии. Комплекс лечения плацентарной недостаточности включает в себя коррекцию основного заболевания, пищевого рациона с использованием олигопептидов, целенаправленное метаболическое воздействие на адаптационно-гомеостатичес-кие реакции в фетоплацентарной системе мать— плацента, нормализацию микроциркуляции в ма-точно-плацентарном комплексе.
Рациональное сбалансированное питание с использованием продуктов лечебного питания (сухая белковая смесь, энтипы белковые и антианемические) является одним из лучших средств
