Роль групповой AB0-несовместимости в развитии осложнений при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ РАБОТЫ

© Коллектив авторов, 2015 г. УДК 612.119-089.843-06:612.118.221.2

М. А. Кучер, М. А. Эстрина, С. Н. Бондаренко, Н. Е. Иванова, А. Л. Алянский, Б. В. Афанасьев

РОЛЬ ГРУППОВОЙ AB0-НЕ-СОВМЕСТИМОСТИ В РАЗВИТИИ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ АЛЛОГЕННОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК

НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р. М. Горбачевой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова

ВВЕДЕНИЕ

В последние годы аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК) стала рутинным методом лечения целого ряда онкологических и гематологических заболеваний в связи с ее высокой эффективностью [4]. Важным обстоятельством при проведении аллоТГСК является степень совместимости по НЬЛ-системе тканевых антигенов между донором и реципиентом, от которой во многом зависит вероятность развития серьезных иммунологических осложнений: острой и хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). В то же время до настоящего времени недостаточно изучена роль ЛВ0-несовместимости донора и реципиента в качестве прогностического фактора развития осложнений при проведении аллоТГСК [11].

Существует три варианта ЛВ0-несовместимос-ти — малая, большая и комбинированная. Малая несовместимость возникает при трансфузии донорского трансплантата с изоагглютининами а и Ь (группа 0(1) донора реципиенту с А(П)- или В(Ш)-груп-повой принадлежностью или группа донора А(П) или В(Ш) в группу АВ(ГУ) реципиента). Большая несовместимость характеризуется наличием изоаг-глютининов у реципиента к донорским антигенам (например, к А- или В-антигенам донорского трансплантата). При комбинированной несовместимости антигены и изогемагглютинины присутствуют как в донорском трансплантате, так и у реципиента (например, трансфузия группы А(ГГ) в группу В(ГГГ), или наоборот). Осложнениями, которые могут развиваться в результате ЛВ0-несовместимости, являются иммуногематологические (ранние и отсроченные) и развитие парциальной красно-клеточной аплазии.

Остается спорным вопрос о влиянии ЛВ0-несов-местимости на частоту возникновения и степень

тяжести острой РТПХ. В соответствии с данными Национальной программы доноров костного мозга США, основанными на изучении 6978 аллоТГСК, существенной разницы в развитии острой РТПХ в группах с ЛВ0-совместимой или ЛВ0-несовмес-тимой ТГСК выявлено не было [7]. Результаты других работ свидетельствуют об увеличении частоты развития острой РТПХ Ш — ГУ ст. больных с малой и большой ЛВ0-несовместимостью [5].

Некоторые авторы отмечают возможное влияние большой ЛВ0-несовместимости на развитие отторжения трансплантата [10]. Особое внимание ученых уделено вопросам развития осложнений, связанных с ЛВ0-несовместимостью в зависимости от режима кондиционирования перед ТГСК и источника гемопоэтических стволовых клеток [13]. Установлено, что наличие ЛВ0-несовместимости приводит к увеличению потребности в гемотранс-фузиях в раннем посттрансплантационном периоде [3].

В связи с наличием противоречивых данных по целому ряду вопросов целью нашего исследования было изучение вероятности развития различных осложнений, обусловленных несовместимостью по системе ЛВ0-антигенов эритроцитов у пациентов после аллоТГСК.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включены 240 больных с онкологическими и гематологическими заболеваниями, которым аллоТГСК была выполнена в период с 2001 по 2009 г. в НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой. Из указанного количества больных у 69 (28,75 %) были выполнены родственные аллоТГСК и у 171 (71,25 %) — неродственные аллоТГСК (таблица).

Средний возраст пациентов составил 20,7± ±12,9 года (1-66 лет). У 92 (38,3 %) пациентов источником донорского трансплантата были гемопо-этические стволовые клетки костного мозга (КМ), у 148 (61,7 %) — гемопоэтические периферические стволовые клетки крови (ПСКК). Режим кондиционирования у 91 (37,9 %) больных был миелоаблатив-ным, у 149 (62,1 %) — немиелоаблативным. Режим профилактики острой РТПХ был сравним во всех группах и в большинстве случаев включал комбинацию циклоспорина А и метотрексата.

Определение группы крови по системе ЛВ0-ан-тигенов эритроцитов проводилось методом типи-рования антигенов эритроцитов в гелевом тесте (ВюЯаф, титр естественных анти-А- и анти-В-ан-тител в сыворотке крови определялся на плоскости со стандартными эритроцитами, иммунных антител — методом с унитиолом в гелевом тесте (ВюЯа^.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием пакета статистических программ «^аИвИса 6.1».

УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ СПбГМУ ИМ. АКАД. И. П. ПАВЛОВА • ТОМ XXII • №-1 • 2015

Характеристика пациентов

Характеристика группы Значение

Число пациентов 240

Возраст, лет 1-66 (медиана - 19 лет)

Диагноз

ОМЛ: 61 (25,4 %)

ремиссия 48 (78,7 %)

рецидив 13 (21,3 %)

ОЛЛ: 101 (42 %)

ремиссия 74 (73,3 %)

рецидив 27 (26,7 %)

Апластическая анемия 14 (5,8 %)

ХМЛ 25 (10,4 %)

МДС 9 (3,7 %)

НХЛ 11 (4,7 %)

Лимфома Ходжкина 6 (2,5 %)

ХЛЛ 2 (0,8 %)

Другие заболевания (анемия Фанкони, болезнь Рабе, 11 (4,7 %)

синдром Вискотт-Олдрича, остеопетроз, лейкодистрофия)

Вид аллоТГСК:

родственная 69 (28,75 %)

неродственная 171 (71,25 %)

Источник ГСК:

КМ 92 (38,3 %)

ПСКК 148 (61,7 %)

АВ0-совместимость:

АВ0-совместимые аллоТГСК 94 (39,2 %)

АВ0-несовместимые аллоТГСК: 146 (60,8 %)

большая 54 (37 %)

малая 67 (45,9 %)

комбинированная 25 (17,1 %)

Примечание: ГСК - гемопоэтические стволовые клетки, ПСКК - периферические стволовые клетки крови, КМ - костный мозг.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При определении АВ0-групповой совместимости в общей группе (п = 240) пары «донор — реципиент» распределились следующим образом: 146 (60,8 %) — АВ0-несовместимые и 94 (39,2 %) — АВ0-совместимые. Из числа пациентов, которым была выполнена родственная ал-лоТГСК, 33 (47,8 %) были несовместимыми по системе АВ0 и 36 (52,2 %) — совместимыми. В группе больных, которым была выполнена неродственная аллоТГСК, 113 (66,08 %) были несовместимыми по системе АВ0 и 58 (33,92 %) — совместимыми.

По видам АВ0-несовместимости пары «донор — реципиент» распределились следующим образом: малая несовместимость была зарегистрирована у 67 (45,9 %) пациентов, большая — у 54 (37 %) и комбинированная — у 25 (17,1 %).

Ни в одной из исследуемых групп не наблюдалось случаев острого гемолиза при трансфузии ПСКК. При трансфузии КМ при наличии большой несовместимости по системе АВ0 были отмечены 3 случая острого гемолиза, что составило 1,25 % от общего количества пациентов.

Достоверных различий по срокам приживления трансплантата — на Д+16 после ТГСК для лейкоцитов (Ьеи>1,0-109/л) и нейтрофилов (№и>0,5-109/л), Д + 20 для тромбоцитов (Тг>50-109/л) — при наличии или отсутствии несовместимости по системе АВ0 получено не было (р = 0,6).

У 11 (4,6 %) пациентов из общего числа наблюдалось первичное неприживление трансплантата.

В группе родственных аллоТГСК неприживление было зарегистрировано у 6 из 69 (8,7 %) больных. Из них у 3 пациентов была малая АВ0-несовместимость и у 3 — большая. В группе пациентов с неродственной аллоТГСК неприживление трансплантата было установлено у 5 из 171 (2,9 %) пациентов, из которых у 2 больных наблюдалась малая АВ0-несовместимость, у 2 пациентов — большая и у 1 — комбинированная.

У 2 больных (0,8 %) было отмечено развитие парциальной красно-клеточной аплазии при наличии большой несовместимости по системе АВ0.

Развитие оРТПХ отмечалось у 103 (45 %) пациентов из 229, у которых в качестве источника трансплантата использовали ПСКК, что было достоверно выше, чем при использовании КМ, — 45 больных (20 %).

При оценке влияния АВ0-несовместимости на развитие оРТПХ были получены следующие результаты: в общей группе среди пациентов с АВ0-совместимой аллоТГСК оРТПХ наблюдалась у 48 (21 %) из 229 пациентов и у 100 (44 %) из 229 пациентов при АВ0-несовместимой аллоТГСК (р = 0,003) (рис. 1).

Степень проявления оРТПХ Ш — ГУ ст. была достоверно выше при АВ0-несовместимой аллоТГСК и составила 23 % против 6 % при АВ0-совместимой (р = 0,001) (рис. 2). В группе неродственных АВ0-не-совместимых аллоТГСК оРТПХ Ш — ГУ ст. проявилась у 47 из 166 (28 %) больных и у 12 пациентов из 166 (7 %) при АВ0-совместимой аллоТГСК (р = 0,003).

При оценке общей 1-летней выживаемости в зависимости от наличия АВ0-несовместимости не было выявлено достоверных различий (р = 0,27).

В отличие от органной трансплантации, наличие АВ0-несовместимости не является препятствием для проведения аллоТГСК [6]. В настоящее время достаточно хорошо изучено влияние АВ0-несовме-стимости при аллоТГСК на возникновение иммуно-гематологических осложнений и развитие парциальной красно-клеточной аплазии КМ [2, 8]. Однако однозначного ответа о влиянии АВ0-совместимос-ти при аллоТГСК на развитие оРТПХ до настоящего времени нет. При ретроспективном анализе 1676 аллоТГСК достоверных различий в возникновении оРТПХ П-1У ст. выявлено не было (р = 0,22) [9]. Схожие данные представлены российскими учеными на примере небольшой группы пациентов [1].

ОРИГИНАЛЬНЫЕ РАБОТЫ

% 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

По нашим результатам, оРТПХ и степень ее проявления достоверно чаще встречалось при ABO-несовместимой аллоТГСК (р = 0,003 и р = 0,001 соответственно), что может быть связано с большим количеством аллоТГСК, не совместимых по системе AB0 (60,8 %) из-за полиморфизма генов населения Российской Федерации. При оценке влияния вида АВ0-несовме-стимости на степень выраженности оРТПХ III — IV ст. есть данные, указывающие, что наличие комбинированной АВ0-несовместимости сопряжено с развитием более тяжелых форм оРТПХ [12]. В нашем исследовании не выявлено увеличения частоты оРТПХ и степени ее проявления в зависимости от вида AB0-несовместимости.

Таким образом, результаты исследования показали, что наличие несовместимости по антигенам эритроцитов системы AB0 может являться причиной транс-фузиологических осложнений, развития парциальной красно-клеточной аплазии костного мозга и может оказывать влияние на частоту и степень проявления оРТПХ при аллоТГСК.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бурцев А. А. Особенности трансплантации аллогенного костного мозга от доноров, отличающихся по антигенам системы АВО и резус: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — 2006. — 29 с.

2. Фрегатова Л., Волкова О., Платонова Г. и др. Трансфузиологические аспекты аллогенной трансплантации костного мозга // Терапевт. арх. - 1998. - № 7. - С. 67-69.

3. Blin N., Traîneau R., Houssin S. et al. Impact

of donor-recipient major ABO mismatch on allogeneic transplantation outcome according to stem cell source // Biol. Blood Marrow. Transplant. - 2010. - № 16. - P. 1315-1323.

4. Gratwohl A. et al. Hematopoietic stem cell transplantation: a global perspective // JAMA. - 2010. - Vol. 303. - № 16. -P. 1617-1624.

5. Kimura A., Sasazuki T. Eleventh International Histocompatibility Workshop reference protocol for the HLA DNAtyping technique // Oxford University Press. - 1992. -P. 397-419.

6. Klumpp T. R. Immunohematologic complications of bone marrow transplantation // Bone Marrow Transplantation. - 1991. -№ 8. - P. 159-170.

7. Kollman C., Howe C. W. S., Anasetti C. et al. Donors characteristics as risk factors in recipients after transplantation of bone marrow from unrelated donors: the effect of donor age // Blood. - 2001. - № 98. - Р. 2043-2051.

8. Maschan A. A, Skorobogatova E. V., BalashovD. N. et al. Successful treatment of pure red cell aplasia with a single dose of rituximab in a child after major ABO incompatible peripheral blood allogeneic stem cell transplantation for acquired aplastic anemia // Bone Marrow Transplantation. - 2002. - № 30. -Р. 405-407.

44 %

21% 20%

pïËË 15% ==

-

== EEEEE

===== ===

□ АВО-несовместимые аллоТГСК

В АВО-совместимые аллоТГСК

Есть оРТПХ

Нет оРТПХ

Рис. 1. Частота встречаемости острой РТПХ при аллоТГСК в зависимости от наличия несовместимости по антигенам эритроцитов системы ЛВ0

Рис. 2. Степень тяжести острой РТПХ при аллоТГСК в зависимости от наличия несовместимости по антигенам эритроцитов системы ЛВ0

9. Mielcarek M. Graf-versus-host disease and donor-directed hemagglutinin titers after ABO-mismatched related and unrelated marrow allografts: evidence for a graft-versus-plasma cell effect / M. Mielcarek, W. Leisenring, B. T. Storb, R. Storb // Blood. - 2000. - № 96. - P. 1150-1156.

10. Remberger M, Watz E., Ringden O. et al. Major ABO blood group mismatch increases the risk for graft failure after unrelated donor hematopoietic stem cell transplantation // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2007. - № 13. -P. 675-682/

11. Rowley S. D., Donato M. L., Bhattacharyya P. Red blood cell-incompatible allogeneic hematopoietic progenitor cell transplantation // Bone Marrow Transplantation. - 2011. -№ 46. - P. 1167-1185.

12. Seebach J. D., Stussi G., Passweg J. R. et al. ABO blood group barrier in allogeniec bone marrow transplantation revisited // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2005. -№ 11. - P. 106-1013.

13. WatzE., RembergerM., Ringden O. et al. Analysis of donor and recipient ABO-incompatibility and antibody associated complications after allogeneic stem cell transplantation with reduced intensity conditioning // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2013. - Vol. 20. - № 2. - P. 264-271.