CC BY
46УДК 616.992.282
РОЛЬ CANDIDA SPP. В ФОРМИРОВАНИИ ПАТОЛОГИИ ШЕЙКИ МАТКИ
1 Жорж О.Н. (врач-гинеколог)*, 2Мирзабалаева А.К. (профессор)
1 НИИ медицинской микологии им.П.Н.Кашкина ГОУ ДПО СПб МАПО;2 кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии ГОУ ДПО СПб МАПО, Санкт-Петербург, Россия
© Жорж О.Н., Мирзабалаева А.К., 2011
Обследовано 252 женщины с хроническими воспалительными заболеваниями шейки матки и влагалища в возрасте от 17 до 67 лет. Сочетанную генитальную инфекцию - хронический рецидивирующий кандидоз гениталий и папилломавирусную инфекцию выявили у 110 (46%) женщин. Вирус папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска обнаружили у 77 (70%) пациенток. Оценивая результаты проведенного обследования, следует отметить, что в 9% случаев диагностировали тяжелые диспласти-ческие процессы. Из полученных данных следует, что Candida spp. в сочетании с онкогенными типами ВПЧ оказывают существенное влияние на эпителий шейки матки.
Ключевые слова: генотипирование, диспластические процессы, папилломавирусная инфекция, хронический рецидивирующий кандидоз гениталий, цервикальный скрининг
THE ROLE OF CANDIDA SPR IN FORMATION OF CERVIX PATHOLOGY
1 George O.N. (gynecologist), 2Mirzabalayeva A.K. (professor)
1 Kashkin Research Institute of Medical Mycology SEI APE SPb MAPE,2 Chair of clinical mycology, allergy and immunology SEI APE SPb MAPE, St. Petersburg, Russia
© George O.N., Mirzabalayeva A.K., 2011
252 women with chronic inflammatory diseases of cervical and vagina in age from 17 to 67 years have been examinated. Combined genital infection - chronic recurrent genital candidosis and papillomavirus infection detected in 110 (46%) women. In studying of the cytomor-phological characteristics of the cervix epithelium in 9% of cases the severe dysplastic processes have been diagnosed. Human papillomavirus (HPV) of high oncogenic risk was found at 77 (70%) patients. The data obtained suggest that Candida spp. in combination with oncogenic HPV types have a significant effect on cervical epithelium.
Key words: dysplastic processes, genotyping, papillomavirus infection, chronic recurrent genital candidosis, cervical screening
* Контактное лицо: Жорж Оксана Николаевна Тел.: (812) 303-51-41
АКТУАЛЬНОСТЬ
Структура гинекологической патологии в последние десятилетия характеризуется высокой частотой инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), заболеваний шейки матки, эндометриоза, нарушений гормональной регуляции яичников. Проблема заболеваний шейки матки остается одной из самых важных в гинекологии, так как рак шейки матки (РШМ) - одна из наиболее частых злокачественных опухолей женской репродуктивной системы [1].
В патогенезе РШМ основную роль играют экзогенные факторы. Важным фактором канцерогенеза шейки матки является инфицирование женщин вирусом папилломы человека (инфицировано около 440 млн. человек) [2-4]. Особое значение в развитии патологических изменений эпителия шейки матки в настоящее время придают хроническим рецидивирующим вагинальным инфекциям, особенно тем вариантам, при которых инфекционный процесс формируется двумя и более возбудителями.
Кандидоз гениталий (КГ), особенно хроническое рецидивирующее течение Этого заболевания (ХРКГ), является существенной проблемой в практике аку-шера-гинеколога. КГ оказывает влияние на качество жизни женщин, а хроническое рецидивирующее течение данного заболевания может приводить к сексуальной дисгармонии, заниженной самооценке и депрессивным состояниям. Таким образом, широкая распространенность, длительное течение, формирование резистентности Candida spp. к антимикоти-ческим препаратам привлекают внимание к данной проблеме и обусловливают ее актуальность и значимость.
Цель - определить частоту сочетанных вариантов хронического рецидивирующего кандидоза гениталий и папилломавирусной инфекции и оценить влияние Этих возбудителей на эпителий шейки матки.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В НИИ медицинской микологии в период с апреля 2006 г. по декабрь 2010 г. было проведено ретроспективное клиническое исследование для определения частоты сочетанных вариантов ХРКГ и ВПЧ-инфекции у пациенток с патологией шейки матки.
Обследовано 252 женщины с хроническими воспалительными заболеваниями шейки матки и влагалища в возрасте от 17 до 67 лет (медиана -32±8,7). При гинекологическом обследовании выявили нарушения менструальной функции, преимущественно в виде недостаточности лютеиновой фазы, альго-дисменореи, гипо-, гиперменструального синдромов, ановуляторных циклов у 161 (64%) пациентки. Репродуктивная функция была реализована у 168 (67%) женщин. Значительная часть пациенток - 175 (69%) не планировали реализацию репродуктивной функции в настоящее время (использовали комбинированные эстроген-гестагенные препараты, барьерные и спермицидные средства контрацепции,
метод Огино-Кнауса). Первичное бесплодие (эндокринное, трубное и смешанного генеза) отмечали у 14 (5%) обследованных женщин. Гинекологические
заболевания (миома матки, аденомиоз матки, хронический двусторонний сальпингоофорит) выявили у ГК) (44%) женщин. У большей части пациенток - 240 (95 %) в анамнезе были ИППП: трихомоноз - у 25%, микоплазмоз и уреаплазмоз - у 13% и 6% женщин соответственно, хламидийная инфекция - у 8%, сочетанная трихомонадно-хламидийная инфекция - у 15%. Структура генитальных инфекций представлена на рисунке 1.
мч
№
Цгч.
■НИ ■ пя
Рис. 1. Частота инфекций, передаваемых половым путем, в группе женщин с хроническими воспалительными заболеваниями шейки матки и влагалища (п = 252)
са, диагностику ВПЧ, расширенную кольпоскопию, прицельную биопсию пораженных участков шейки матки с последующим гистологическим исследованием (по показаниям). Цервикальные мазки интерпретировали по Терминологической системе Бетесда, которая наиболее соответствует биологии цервикального канцерогенеза (принята в 1991 году и рекомендована Всемирной организацией здравоохранения) [7, 8].
РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ
Значительную группу составили 110 (46%) женщин, у которых диагностировали сочетанную генитальную инфекцию: хроническое рецидивирующее течение Candida-инфекции (средняя частота рецидивов в течение года - 7,4) и впервые выявленную ВПЧ-инфекцию.
Доминирующим возбудителем ХРКГ являлась С. albicans (86%), в 14% случаев были выделены не-albicans виды Candida spp. (Рис.З).
■ С .jllrwi лиг
■ c.ttoterau
■ с. ІпдсмсДіїз
■ С. ІгідркК
■ С вага рігдої» ■С liublimi-mis
Рис.З. Этиология хронического рецидивирующего кан-дидоза гениталий у женщин с сочетанной генитальной инфекцией - ХРКГ и ВПЧ (п = 110)
ВПЧ высокого онкогенного риска обнаружили в 70% случаев. У 25% и 18% пациенток соответственно выявляли 16 и 18 типы, у 16% женщин - сочетание нескольких типов ВПЧ, у 11% — другие онкогенные типы (Рис. 4).
Для выделения культур Candida spp. применяли микологическое исследование (посев влагалищного отделяемого на среду Сабуро), а также проводили видовую идентификацию с использованием тест-систем «Auxacolor-2», «Fongiscreen-4h» [5, 6].
Для диагностики урогенитальных инфекций использовали метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) и культуральные методы обнаружения возбудителей. ВПЧ выявляли методом ПЦР-диагностики с генотипированием.
Для оценки состояния эпителия шейки матки проводили цервикальный скрининг: цитологическое исследование мазков с эктоцервикса и эндоцервик-
Рис.4. ВПЧ высокого онкогенного риска у женщин с сочетанной генитальной инфекцией - ХРКГ и ВПЧ (п = 110)
На первом этапе всем пациенткам была проведена санирующая терапия, направленная на эрадика-цию возбудителей инфекционного процесса, после чего был выполнен цервикальный скрининг.
В результате цитологического исследования больных с ХРКГ и ВПЧ выявили «негативные изменения в отношении интраэпителиального поражения
ХРКГ диагностировали на основании клинических проявлений и обнаружения возбудителя при микроскопии окрашенных по Граму мазков (почкующиеся дрожжевые клетки Candida spp., псевдомицелий и/или мицелий) (Рис.2).
ш
■ * / к.
ш
Рис. 2. Вагинальный эпителий: 1 — псевдомицелий Candida albicans, 2 — дрожжевые почкующиеся клетки. Ув. 1000, Окр. метиленовым синим
или злокачественности» (метаплазию реактивного характера) у 49 (43%) женщин. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой (low grade squamous intraepithelial lesion - LSIL) и высокой (high grade squamous intraepithelial lesion - HSIL) степени наблюдали в 31% случаев.
Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения высокой степени часто связаны с вирусной персистенцией, высоким риском злокачественной прогрессии и включают в себя умеренную, тяжелую цервикальную интраэпителиальную неоплазию (CIN
II и CIN III) и карциному in situ [8].
В дальнейшем всем пациенткам была назначена расширенная кольпоскопия. Измененную кольпо-скопическую картину (плоский ацетобелый эпителий, мозаику, пунктацию в пределах зоны трансформации) выявили у 52% женщин, что может быть связано как с реактивными изменениями, так и с диспластическими поражениями.
По показаниям (изменения архитектоники эпителия при цитологическом и кольпоскопическом исследованиях, разноречивые данные кольпоскопии и цитологии) с диагностической целью 26 (24%) пациенткам были выполнены прицельная биопсия шейки матки и эндоцервикальный кюретаж.
Значительные морфологические изменения шеечного эпителия (цервикальную интраэпителиальную неоплазию III степени, плоскоклеточную карциному in situ и высокодифференцированный плоскоклеточный рак с микроинвазией) обнаружили в 9% случаев.
Разработаны принципы лечения ХРКГ (антими-котические препараты для купирования рецидива и длительная противорецидивная терапия в течение шести месяцев) [5, 6, 9]. Для лечения ВПЧ-инфекции используют различные методы: цитотоксические препараты, фотодинамическую терапию, лазерную деструкцию [10]. Но, учитывая нарушения в иммунной системе, как при КГ, так и при папилломавирус-ной инфекции, возможно применение иммунокорре-гирующей терапии для снижения риска рецидивов [11-13]. ' ‘
ОБСУЖДЕНИЕ
Диагностика и лечение заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека, являются актуальными в связи с резким ростом инфицированное™, контагиозностью и способностью данного возбудителя вызывать злокачественную патологию. Согласно современным исследованиям, развитие РШМ в 99% случаев связано с инфицированием ВПЧ и зависит от иммунного статуса пациента, типа папилломавирусной инфекции, сопутствующей патологии и присутствия дополнительных микотических и/или бактериальных агентов [3,4,14].
Доказано, что частота возникновения РШМ у женщин с ВПЧ-инфекцией «высокого онкогенного риска» возрастает, в среднем, в 30 раз, по сравнению с незараженной ВПЧ популяцией [2]. В проделанной работе у обследованных женщин в 70% случаев обна-
ружили ВПЧ высокого онкогенного риска.
Вирус папилломы человека является ведущим, но не единственным фактором цервикального канцерогенеза. В исследованиях многих авторов показано, что женщины с генитальными инфекциями (кандидоз, бактериальный вагиноз, хламидиоз и другие) относятся к группе риска развития патологии шейки матки [14, 15]. У обследованных женщин с сочетанной генитальной патологией (ХРКГ и ВПЧ-инфекция) в 9% случаев выявили значительные морфологические изменения шеечного эпителия (цервикальную интраэпителиальную неоплазию III степени, плоскоклеточную карциному ш situ и высокодифференцированный плоскоклеточный рак с микроинвазией). Следует отметить, что влагалище и шейка матки представляют собой единую анато-мо-функциональную систему, поэтому их патология редко бывает изолированной.
Показано, что на фоне усиленной адгезии к эпи-телиоцитам при хроническом рецидивирующем кан-дидозе гениталий Candida spp. могут накапливаться и продуцировать факторы агрессии - эндотоксин, гликопротеиды, протеолитические и липолитиче-ские ферменты, вызывающие патологические изменения в тканях, в частности, в эпителии шейки матки [15, 16]. Воспаление вызывает миграцию натуральных киллеров и фагоцитов, которые высвобождают медиаторы воспаления. Показана связь повышенных уровней некоторых цитокинов: ИЛ-1 и ИЛ-8 с цервикальным раком, а ИЛ-6 - с цервикальной интраэпи-телиальной неоплазией (CIN). Кроме того, воспалительных! процесс, развивающийся в ответ на хроническую инфекцию, способствует продукции неспецифических защитных антимикробных оксидантов, которые могут вызвать окислительные повреждения ДНК клеток человека, ведущие к PII1M [15].
Значимые факторы риска для ХРКГ: антибактериальная и иммуносупрессивная терапия, эндокрино-патии (сахарный диабет, гипофункция щитовидной железы), которые способствуют нарушению гомеостаза, что приводит к снижению резистентности организма и повышению риска развития заболеваний, вызываемых оппортунистическими возбудителями {Candida spp., вирус папилломы человека, вирус простого герпеса).
Одной из основных причин хронического рецидивирующего течения кандидоза гениталий и папилломавирусной инфекции, по мнению многих авторов, является дефицит компонентов местного иммунитета на уровне вагинального эпителия [16, 17].
Широким внедрением скрининговых программ по профилак тике рака шейки матки возможно своевременно выявить доброкачественные поражения и предопухолевые состояния шейки матки, а также онкозаболевания на ранних стадиях, определить этиологические факторы и своевременно назначить адекватное лечение,
ВЫВОДЫ на эпителий шейки матки, вплоть до злокачествен-
ной трансформации.
В результате исследования выявили высокую ча- Доминирующим возбудителем кандидаинфекции
стоту сочетания хронического рецидивирующего является Candida albicans (86%).
кандидоза гениталий и папилломавирусной инфек- При своевременном обследовании женщин (вы-
ции (46%). явлении Candida spp., ВПЧ, цервикальном скринин-
Следует признать, что Candida spp. в сочетании ге) возможно диагностировать предопухолевые сос ВПЧ-инфекцией оказывают существенное влияние стояния и РШМ на ранних стадиях.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кулаков В.И., Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки. - М., 2007.
2. Киселев В.И., Ашрафян Л. А. и др. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии и профилактики // Гинекология. - 2004. - Т.6, №4. - С, 174-180.
3. Роговская С.И., Прилепская В.Н. Новые технологии в профилактике рака шейки матки // Гинекология. - 2008. -Т.10, №1. - С, 4-7.
4. Burd Е. Human papillomavirus and cervical cancer 11 Clin. Microbiol. Rev. - 2003. - Vol.16. - P. 1-17.
5. Климко H.H. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей. - М., 2007. - 335 с,
6. Мирзабалаева А.К., Климко Н.Н. Диагностика и лечение кандидоза половых органов у женщин, девочек и подростков. - СПб., 2009. - 59 с.
7. Sankaranarayanan Ж., Gaffikin L., Jacob М. A critical assessment of screening methods for cervical neoplasia // Int. J. Gynecol Obstet, - 2005, - Vol. 89. - P. 4-12.
8. Solomon D„ Davey D., Kurman R., et al. The 2001 Bethesda System. Terminology for reporting results of cervical cytology // JAMA. - 2002. - Vol. 287, №16. - P. 2114-18.
9. Wilson C. Reccurent vulvovaginitis candidiasis: an overview of traditional and alternative therapies // Adv. Nurse Pract. -2005. - Vol. 13, №5. - P. 24-29.
10. Franco E., Harper D. Vaccination against human papillomavirus infection: a new paradigm in cervical cancer control II Vaccine. - 2005. - Vol. 23. - P. 2388-2394.
11. Жорж O.H., Мирзабалаева А.К. Новые возможности иммуномодулирующей терапии при хроническом рецидиви-
рующем кандидозе гениталий и папилломавирусной инфекции// Акушерство и гинекология. - 2010. - №6. - С.80-84. ' ’
12. Кедрова А.Г., Подистов Ю.И., Кузнецов В.В. и др. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки// Гинекология. - 2005, - №7. - С. 170-174,
13. Мынбаев О.А., Елисеева М.Ю., Манухин И.Б. Эпидемиология, молекулярная биология, патофизиология и принципы иммунотерапии папилломавирусной инфекции // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т.8, №3. - С. 69-79.
14. Souza P., Souza R., Mello I. Prevalence of Candida sp. in the cervical-vaginal cytology stained by Harris-Shorr // Arch. Gynecol. Obstet. - 2009. - Vol. 279. - P. 625-629.
15. Прилепская B.H., Байрамова ЕР. Вульвовагинальный кандидоз. Клиника, диагностика, принципы терапии. - М., 2010. - 72 с.
16. Киселева Е.П. Иммунитет при микозах. Часть 1. Роль врожденного иммунитета. - СПб, 2009. - 24 с.
17. Симбарская М.Л., Шабашова Н.В., Мирзабалаева А.К. и др. Особенности иммунного ответа клеток слизистой оболочки влагалища при хроническом рецидивирующем кандидозном вульвовагините // Проблемы медицинской микологии. -2008. - Т.10, №2. - С.78.
Поступила в редакцию журнала 14.02.2011
Рецензент: Ю.В. Долго-Сабурова
