CC BY
59Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта: эпидемиологические аспекты (обзор)
О.С.Абрамовских, В.Ф.Долгушина, Л.Ф.Телешева, О.И.Летяеван, Е.А.Антимирова
ГБОУ ВПО Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России. 454092, Россия, Челябинск, ул. Воровского, д. 64
В данном обзоре показано влияние региональных особенностей на частоту распространения и спектр вируса папилломы человека (ВПЧ), что необходимо для
прогнозирования формирования злокачественной трансформации эпителия шейки матки, выделения группы риска развития злокачественного процесса, а
также для мониторинга ВПЧ-инфекции. Эпидемиологические исследования по распространенности ВПЧ позволяют выделить преобладающие типы вируса и
могут служить основой для создания экономически адекватных программ по профилактике и лечению рака шейки матки в разных регионах.
Ключевые слова: папилломавирусная инфекция, эпидемиология ВПЧ-инфекции, генотипы вируса папилломы человека, цервикальная интраэпителиальная нео-
плазия, рак шейки матки.
Holga-letyaeva@yandex.ru
Для цитирования: Абрамовских О.С., Долгушина В.Ф., Телешева Л.Ф. и др. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта: эпидемиологические аспекты (обзор). Гинекология. 2016; 18 (2): 34-39.
Papillomavirus infection of the urogenital tract: epidemiological aspects (review)
O.S.Abramovskih, V.F.Dolgyshina, L.F.Telesheva, O.I.LetyaevaH, E.A.Antimirova
Medical University of South Ural State of the Ministry of Health of the Russian Federation. 454092, Russian Federation, Chelyabinsk, ul. Vorovskogo, d. 64
This review shows the influence of regional peculiarities in the distribution and frequency range of the human papillomavirus (HPV), which is necessary to predict the formation of malignant transformation of cervical epithelium, allocation risk of developing a malignant process, as well as for monitoring of HPV infection. Epidemiological studies on the prevalence of HPV allow to allocate the prevailing types of the virus and can serve as a basis for the creation of economically appropriate programs for the prevention and treatment of cervical cancer in different regions.
Key words: human papillomavirus infection, the epidemiology of HPV infection, the genotypes of the human papillomavirus, cervical intraepithelial neoplasia, cervical cancer.
Holga-letyaeva@yandex.ru
For citation: Abramovskih O.S., Dolgyshina V.F., Telesheva L.F. et al. Papillomavirus infection of the urogenital tract: epidemiological aspects (review). Gynecology. 2016; 18 (2): 34-39.
Введение
Большая частота заболеваний шейки матки (ШМ) и их неблагоприятное влияние на репродуктивное здоровье женщины определяют необходимость совершенствования диагностики и лечения данной патологии. Слизистая оболочка ШМ как пограничный барьер между верхним отделом генитального тракта и внешней средой постоянно подвергается воздействию повреждающих факторов [1]. Наиболее агрессивным антигенным воздействием на цер-викальный слизистый покров обладают возбудители инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). На фоне генитальной инфекции развиваются воспалительные заболевания ШМ, которые все чаще регистрируются в виде осложненных клинических форм и сопутствуют большинству фоновых заболеваний, привлекая пристальное внимание клиницистов, так как могут являться основой малигни-зации [2].
Одной из наиболее распространенных ИППП вирусной этиологии является папилломавирусная инфекция (ПВИ), которая, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), признана этиологическим агентом рака ШМ (РШМ) [2-5]. Заболеваемость РШМ, несмотря на доступность диагностики, продолжает занимать второе место в мире в структуре онкогинекологических заболеваний [2]: по данным ВОЗ, ежегодно в мире выявляется около 500 тыс., а в 2012 г. зарегистрировано приблизительно 270 тыс. случаев [5]. Особую тревогу вызывают возрастающая частота запущенных стадий РШМ в возрасте моложе 29 лет и рост смертности среди 35-40-летних женщин [3, 6]. Согласно прогнозам ВОЗ число смертей от цервикального рака в 2030 г. возрастет до 435 тыс. [5].
Международная организация по исследованиям в области рака (IARC) декларировала, что предотвращение заражения и персистенции вируса папилломы человека (ВПЧ) однозначно можно считать профилактикой РШМ [7]. Учитывая значительную связь между наличием ВПЧ и высоким риском развития цервикальных неоплазий, изучение этио-патогенетических аспектов, исследование эпидемиологии,
профилактики, диагностики и лечения ПВИ является одним из приоритетных направлений современной медицинской науки.
Этиология
Основной путь инфицирования человека ВПЧ - половой (вне зависимости от форм половых контактов) [8]. Исследования последних лет показали, что большинство женщин на протяжении жизни инфицируются этим вирусом. Вероятность заражения при однократном половом контакте составляет 46-67%, через 2 года после сексуального дебюта до 82% женщин считаются инфицированными [2]. В условиях высокой распространенности генитальной ПВИ велика передача вируса от матери к плоду. Вирус способен поражать клетки трофобласта, приводя к спонтанным абортам и быть причиной возникновения ларингеаль-ного папилломатоза у детей и аногенитальных бородавок у младенцев [8, 9]. Есть вероятность сохранения вирусов в течение определенного времени в отшелушивающихся клетках кожи, поэтому для некоторых заболеваний, вызываемых вирусом, вероятен контактно-бытовой путь заражения (бородавки) при условии микроповреждений кожи. К ВПЧ-инфекции у медперсонала может привести вдыхание вирусов, содержащихся в дыме, образующемся в результате лазерной деструкции генитальных бородавок [10].
Особенности этиопатогенеза патологических процессов ШМ, ассоциированных с ПВИ, связаны со строением вирусных частиц. ВПЧ - широко распространенная и гетерогенная группа вирусов, относящаяся к семейству Papillo-maviridae, группе Human Papillomavirus и входящая в состав пяти родов, объединяющих различные типы. Это мелкие ДНК-содержащие вирусы, не имеющие внешней оболочки и отличающиеся строгой эпителиотропностью, обладающие способностью вызывать пролиферацию эпителия кожи и слизистых оболочек [2, 3].
В настоящее время известно более 140 разных типов ВПЧ, 40 из них вызывают поражения аногенитальной области [4, 11]. ВПЧ классифицированы на основании гомоло-
гии ДНК, где каждый серотип более чем на 10% отличается от ближайшего генетического родственника, с последующей корреляцией типирования, учитывающей биологическое поведение вируса и тканевый тропизм [12]. Все гени-тальные серотипы ВПЧ относятся к роду alphapapillo-mavirus и представлены на основе различий последовательностей генов Е6, Е7, L1 шестью филогенетическими группами: a5, a6, a7, a8, a9, all, которые включают более 45 типов [13].
Онкогенный потенциал папилломавирусов существенно варьирует. По данным европейского отделения Международного общества по изучению инфекции в акушерстве и гинекологии (I-IDSOG-EUROPE) и других исследователей, ВПЧ подразделяются на генотипы высокого и низкого он-когенного риска [6]. Генотипы низкого риска (6, 11, 42, 43, 44-й) являются причиной остроконечных кондилом и крайне редко связаны с карциномами. Генотипы высокого риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68-й) выявляются в разных соотношениях при дисплазиях и злокачественных опухолях ШМ [14].
Геном вирусов папиллом представляет собой кольцевую (эписомальную) ДНК, содержащую до 8 тыс. пар нуклеоти-дов, и состоит из 8 рамок считывания, кодирующих ранние (early) E6, E7, E1, E2, E4, E5 и поздние (late) - L1- и Ь2-функ-ции. Поздние гены L1 и L2 кодируют структурные белки ви-риона, гены Е1, Е2, Е4 контролируют функции, необходимые для репродукции вируса, гены Е5, Е6 и Е7 обладают активностью, стимулирующей пролиферацию и трансформацию клеток [2, 10]. Наличие генов Е6 и Е7 определяется в геноме всех генотипов ВПЧ, в том числе 6 и 11-го типов, но способствовать раковой трансформации эпителиоцитов могут лишь гены Е6 и Е7 ВПЧ высокой онкогенности [15]. В здоровых клетках, содержащих ВПЧ, существуют факторы, контролирующие экспрессию генов Е6 и Е7, к которым относятся цитокины, внутриклеточные сигнальные медиаторы (протеинфосфатаза РР2А) и фактор транскрипции YYI. Врожденные или приобретенные нарушения в одном из этих трех факторов защиты являются одним из основных моментов в инициации транскрипции ДНК ВПЧ [16].
Жизненный цикл вируса тесно связан с дифференциров-кой клетки-хозяина. Заражение ВПЧ происходит путем инфицирования базального слоя эпителия, причем наиболее уязвимым участком является зона перехода многослойного плоского эпителия в цилиндрический [12, 16]. При диффе-ренцировке эпителиальных клеток происходят репликация ДНК и экспрессия ранних белков вируса [17]. Зрелая вирусная частица образуется в ядре только на последней стадии дифференцировки эпителиальной клетки. В процессе генерации вируса геном ВПЧ образует от 8 до 10 белковых продуктов: L1, L2 кодируют структурные белки ви-риона, Е1 - Е7 ранние вирусные гены, которые контролируют функции, необходимые для репродукции [10]. Последовательное размножение ВПЧ представляет собой особый случай тесного сопряжения жизненного цикла вируса с физиологическим процессом дифференцировки и смены эпителиальных клеточных элементов слизистых оболочек соответствующей локализации [16].
Неоспоримо воздействие некоторых факторов внешней и внутренней среды, оказывающих непосредственное влияние на развитие патологии, вызванной ВПЧ. Доминирующим экзогенным кофактором, способствующим развитию ПВИ, является сексуальная активность [18]. В целом выявление ВПЧ, как и РШМ, регистрируется чаще среди женщин, рано начавших половую жизнь, имеющих большое количество половых партнеров, частые анальные половые контакты и игнорирующих барьерную контрацепцию. Особое внимание уделяется раннему началу половой жизни, так как в возрасте 14-18 лет биологически незрелый эпителий ШМ более подвержен действию канцерогенных агентов [2]. По данным разных исследователей, частота развития ПВИ прямо пропорциональна числу половых партнеров: при наличии 1 партнера ВПЧ выявляется у 17%, 5 партнеров и более - у 83% женщин [19].
Важнейшим эндогенным кофактором инфицирования является снижение иммунной реактивности организма [12]. Следует отметить два аспекта иммунологических осо-
бенностей возникновения и течения ПВИ: роль вируса, во-первых, как возбудителя инфекционного заболевания гениталий, во-вторых, как индуктора онкологических процессов [4]. В некоторых работах подчеркивается, что иммунный ответ играет важную роль в развитии патологического процесса при взаимодействии ВПЧ и макроорганизма: прогресса, персистенции или элиминации вируса из организма [10, 20].
Согласно данным многочисленных исследований не менее значимая роль при инфицировании ВПЧ отводится наличию урогенитальных инфекционных заболеваний, ассоциированных с патогенными и/или условно-патогенными микроорганизмами [9, 12, 21-23]. Наиболее частые ассоциации установлены между ВПЧ и Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Gardnerella vaginalis и Сandida albicans [7, 24]. Микоплазмы, являясь мембранными паразитами, нарушают обмен аминокислот, синтез белков и нуклеиновых кислот в клетке, привносят новую генетическую информацию, что приводит к нарушению метаболизма и жизнедеятельности клетки. Гени-тальные микоплазмы снижают уровень интерферонов, оказывают также цитотоксическое действие на лимфоциты, подавляя их пролиферацию и активацию NK-клеток. В результате происходит снижение местного иммунитета, что способствует репликации ВПЧ [25]. Анализ результатов ряда исследований показал взаимосвязь между инфициро-ванностью ВПЧ и бактериальным вагинозом, более частой персистенцией ВПЧ и его рецидивированием вплоть до возникновения ВПЧ-ассоциированных заболеваний [26, 27]. Относительно возбудителей вирусных инфекций (вируса простого герпеса и цитомегаловируса) установленные ассоциации значительно варьируют (от 0,8 до 35%), однако менее выражены, чем с указанными бактериальными инфекциями [21, 28]. ВИЧ-инфицированные женщины также имеют более высокую распространенность ВПЧ высокого риска по сравнению с женщинами, у которых отсутствует ВИЧ (30% против 4,9%) [9, 29]. В настоящее время считается, что ИППП, сопутствующие ПВИ, оказывают влияние на ранних стадиях развития неоплазии, но не влияют на уже возникший РШМ. Данное подтверждение нашло отражение в работе О.САбрамовских, В.ФДолгушиной, Л.Ф.Теле-шевой и др. (2012 г.), в которой было показано, что частота коинфицирования ВПЧ высокого риска с другими микроорганизмами снижается с увеличением степени тяжести цервикальных неоплазий [30].
Повышать риск инфицирования и способствовать развитию ПВИ могут и другие факторы: генетические, наиболее значимый из которых полиморфизм HLA-системы, последствия перенесенной травмы ШМ, хронические воспалительные процессы, прием противозачаточных средств, злоупотребление курением, производственные вредности и др. [7, 16, 31, 32]. Известно, что частые рецидивы гениталь-ного герпеса повышают риск инфицирования и утяжеляют течение ПВИ [33, 34].
Эпидемиология
Распространенность генитальной инфекции, вызываемой ВПЧ, очень велика (в мире инфицированы около 440 млн человек) [5]. По данным Центров контроля и предупреждения болезней (Centers for Disease Control and Prevention, CDC), более 20 млн человек (более 15% популяции) инфицированы такими вирусами, и ежегодно эта цифра увеличивается на 6,2 млн, что объективно отражает распространенность ВПЧ [35].
Согласно данным эпидемиологических исследований встречаемость ВПЧ значительно варьирует в разных эт-нико-географических регионах и во многом определяется социально-экономическими, поведенческими, медико-гигиеническими условиями [6].
Минимальная зарегистрированная частота инфициро-ванности ВПЧ (2-5%) наблюдается в Испании [36]. В США, несмотря на высокий социально-экономический уровень, частота выявления ВПЧ у женщин составляет 26% [16]. Эти показатели превышают уровень инфицированности данным вирусом, отмечаемый в развитых европейских и азиатских странах, таких как Германия (22,8%), Тайвань (16,2%),
Бельгия и Франция (12%), Корея (12,6%), Япония (11-14,5%) [19, 37].
Сведения о частоте инфицированности ВПЧ разных по-пуляционных групп женского населения репродуктивного возраста России также противоречивы и определяются в диапазоне от 10 до 75% [38]. Так, при обследовании пациентов на наличие ПВИ удельный вес положительных результатов в Ямало-Ненецком автономном округе и Хабаровском крае составил 10%, среди жителей Московского региона - 14%, в Екатеринбурге - 20,8%, Иркутске - 28%, у жителей Алтайского края - 35%, в Челябинске - 43,9%, Санкт-Петербурге - 56,2%, тогда как среди коренного женского населения Республики Тыва была обнаружена ДНК ВПЧ в 74,4% случаев [21, 39, 40].
Отмечается и значительная вариабельность частоты выявления ВПЧ высокого риска среди здоровых женщин и пациенток с заболеваниями ШМ. По данным литературы, ДНК ВПЧ высокого риска определяется у 3-15% здоровых женщин (в случае цитологической нормы), при различных клинических формах остроконечных кондилом - у 50-80%, доброкачественных поражениях ШМ - у 12-35%, дисплазиях ШМ - у 19-90%, внутриэпителиальных карциномах - у 58-89% пациентов, причем на ранних стадиях дисплазии ВПЧ обнаруживается чаще, чем на поздних [37, 41-43].
Большинством авторов отмечена обратная зависимость частоты встречаемости ВПЧ от возраста женщин: наиболее высокие показатели инфицированности обнаруживаются у пациенток после начала их сексуальной активности в возрастной группе 15-30 лет и составляют 45-81% [14, 23]. Так, инфицированность ВПЧ девушек, проживающих в Ханты-Мансийском автономном округе, в возрасте 14-18 лет составляет 40%, а среди девушек в возрасте 17-18 лет достигает 60% [44]. При изучении частоты встречаемости ВПЧ высокого риска у женщин репродуктивного возраста Челябинска и Челябинской области было показано, что в группе женщин 20-24 лет этот показатель составляет 64,3%, 25-34 лет - 49,9%, 35-44 лет - 38,8% [45]. Среди жительниц Ростовской области максимальная инфицированность ВПЧ наблюдается у лиц до 20 лет и составляет 55,3%, далее в порядке убывания в возрасте 20-30 лет - 44,7%, 31-40 лет -29,9%, старше 40 лет - 27,4%. В Китае распространенность ВПЧ у женщин в возрасте от 20 до 39 лет составила 7,29%, тогда как от 40 до 59 лет - 6,71% [42, 46]. Вероятными причинами подобной закономерности могут являться снижение сексуальной активности женщин после 35 лет и развитие иммунитета к определенным типам вирусов.
Молекулярное генотипирование ВПЧ высокого риска -одновременное выявление 10 и более типов на сегодняшний день имеет огромное практическое значение.
Во-первых, это наиболее эффективный метод установления персистенции ВПЧ, позволяющий дифференцировать персистирующую инфекцию от реинфекции путем повторного тестирования с интервалом 6-12 мес [47].
Во-вторых, группа ВПЧ высокого риска далеко не однородна по степени канцерогенности. Многими авторами предполагается, что максимальным канцерогенным потенциалом обладают 16, 18-й и некоторые генетически близкие им типы - 31, 33 и 45-й, которые обнаруживаются более чем в 70-95% случаев РШМ [14, 18, 47, 48]. Однако на сегодняшний день имеются данные, сообщающие об активном участии в генезе цервикального рака ВПЧ 52 и 58-го типов [6, 49, 50]. При этом традиционное выявление всего двух высокоонкогенных типов (ВПЧ 16 и 18-й) не обладает достаточно высокой диагностической чувствительностью, так как позволяет обнаруживать не более 65-72% случаев РШМ [38, 51].
В-третьих, ВПЧ-генотипированию отводится особая роль в первичном скрининге цервикальных аденокарцином -редких, но особенно агрессивных неоплазий, при которых обнаруживается главным образом ВПЧ 18-го типа [43].
В России по частоте встречаемости лидирует ВПЧ 16-го типа и выявляется в разных географических регионах у 14-81% обследованных [38, 41]. По остальным типам ВПЧ высокого риска данные разноречивы, однако с большей частотой на территории Российской Федерации встречаются
31, 45 и 52-й [38]. Так, в Нижнем Новгороде анализ частоты выявления различных генотипов ВПЧ высокого риска показал, что 56, 16 и 51-й типы были обнаружены чаще других [23]. В Челябинске и Челябинской области проведенное молекулярное генотипирование среди 1106 ВПЧ-позитивных женщин помогло установить, что 16-й тип ВПЧ встречался в 27,8%, 31-й - в 11,2% и 51-й - в 8,6% случаев, остальные изучаемые типы ВПЧ высокого риска (33, 35, 39, 45, 52, 56, 58, 59-й) встречались менее чем в 8% случаев [41]. При анализе распределения различных типов ВПЧ у женщин Томского региона было показано, что лидирующим по частоте встречаемости в популяции является 16-й тип ВПЧ (27,4%), менее распространены 56-й (11,3%), 52-й (9,1%), 31-й (8,5%), 33/51-й (7,7%) [52]. В женской популяции Ростовской области наиболее часто регистрируются 16, 51 и 31-й типы ВПЧ высокого риска [53].
В Таиланде наиболее распространенными оказались 72, 52, 62 и 16-й типы ВПЧ высокого риска [27], в Китае (провинция Шаньдун) - 16, 52 и 58-й [46, 50].
В образцах первичных опухолей РШМ 16, 18, 31, 45-й типы ВПЧ обнаруживаются с частотой от 60 до 99% [54]. Имеются данные, что риск развития РШМ при инфициро-ванности ВПЧ 16-го типа азиатско-американской или африканской группы в 3 и более раз выше, чем при европейском варианте вируса. Неевропейский вариант ВПЧ 18-го типа одинаково часто встречается и при РШМ, и при цер-викальной интраэпителиальной неоплазии 3-й степени. ВПЧ 16 и 18-го типов различаются и по склонности к пер-систенции, и прогрессии от преинвазивной карциномы в рак [37].
В России, по данным, приведенным исследовательской группой ВОЗ, наиболее частыми обнаруживаемыми при РШМ типами ВПЧ являются 16 и 18-й [5]. Однако не во всех регионах РФ определяется именно такое распределение генотипов. По данным НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова (Санкт-Петербург), у больных РШМ на фоне преобладающей частоты 16-го типа второе место занимал не 18, а 33-й тип ВПЧ [55].
Спектр генотипов ВПЧ, ассоциированных с неопластическими поражениями ШМ, в других географических регионах также варьирует. У женщин Европы и Америки превалирует ВПЧ 16-го типа [12, 36], тогда как в Индонезии более чем у 50% инфицированных пациенток обнаруживается ВПЧ 18-го типа [56]. Более высокая распространенность РШМ, связанного с ВПЧ 45-го типа, выявлена в Африке, Камеруне; 52 и 58-го - в Китае, Японии и Тайване; 59-го - в Корее [19, 37, 42]. ВПЧ 31 и 33-го типов распространены главным образом в Центральной и Южной Америке, штате Аляска и на острове Гренландия [57], а ВПЧ 39-го типа - в Мексике [51].
Роль генотипа ВПЧ высокого риска в прогнозе РШМ активно обсуждается. Наличие у женщины 16, 18, 33 или 45-го типа, а также их сочетание связывают с высоким риском рецидива заболевания. В.И.Киселевой и соавт. было установлено, что частота ремиссии заболевания в случае ВПЧ-16 ассоциированного РШМ спустя 3 года после лечения статистически значимо выше по сравнению РШМ, ассоциированным с ВПЧ-18 (р=0,03). При этом среди опухолей, ассоциированных с одним из вирусов 31, 33, 35, 39, 52, 58 или 59-го типа, отмечено преобладание частоты рецидивов заболевания и смертности больных по сравнению с РШМ, ассоциированным с ВПЧ-16 спустя 2 (р=0,03) и 3 года (р=0,11) после лечения. Также было показано, что нет различий в эффективности лечения больных, инфицированных одним или несколькими типами ВПЧ высокого риска одновременно. Предполагается, что генотип вируса входит в число факторов, влияющих на прогноз РШМ ранних стадий развития [58].
На сегодняшний день не существует единого мнения о значимости множественной ПВИ для неопластической прогрессии. В одних работах показано, что инфицирование несколькими типами ВПЧ высокого риска способствует персистирующему течению ПВИ, менее благоприятному прогнозу терапии и ассоциировано с повышенным риском развития РШМ [13]. Тогда как в других работах данный факт не является индикатором развития дисплазии вы-
сокой степени. В работе A.Chaturvedi было показано, что из большинства возможных комбинаций сочетания нескольких генотипов высокого риска только лишь коинфициро-вание двумя и более типами филогенетической группы a9 увеличивает риск развития цервикальных неоплазий [59].
Разработка и внедрение в практическое здравоохранение вакцин против ВПЧ расширили возможности первичной профилактики ПВИ и РШМ. Но эффективность массовой вакцинации, проводимой в каком-либо регионе, зависит от частоты встречаемости ВПЧ, от которых защищает вакцина, и охвата целевой аудитории [13]. В этой связи знание эпидемиологической обстановки по инфицированно-сти ВПЧ высокого риска и распределению генотипов в РФ в целом и каждом конкретном регионе в частности имеет огромное практическое значение [22, 47, 60].
Литература/References
1. Грибова С.Н., Хрипунова Г И. Современные представления об этиологии, патогенезе, методах диагностики и лечения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки. Саратов. науч.-мед. журн. 2008; 2 (20): 18-23./Gribova S.N., Khripunova GI. Sovremennye predstavleniia ob etiologii, patogeneze, meto-dakh diagnostiki i lecheniia fonovykh ipredrakovykh zabolevanii sheiki matki. Saratov. nauch.-med. zhurn. 2008; 2 (20): 18-23. [in Russian]
2. КубановаАА, Бутов Ю.С., Радзинский ВЕ. и др. Комбинированное лечение остроконечных кондилом: современный взгляд с позиций доказательной медицины. Consilium Medicum. Дерматология. 2011; 1: 25-31. /Kubanova AA, Butov ¡uS., Radzinskii VE. i dr. Kombinirovannoe lechenie ostrokonechnykh kondilom: sovremennyi vzgliad s pozitsii dokazatel'noi meditsiny. Consilium Medicum. Dermatology. 2011; 1: 25-31. [in Russian]
3. Перламутров ЮН., Чернова НИ., Кучеров В А и др. Пути повышения эффективности терапии папилломавирусной инфекции. Клин. дерматология и венерология. 2011; 9 (5): 51-3. / Perla-mutrov ¡uN., Chernova N.I., Kucherov VA i dr. Puti povysheniia effek-tivnosti terapii papillomavirusnoi infektsii. Klin. dermatologiia i ven-erologiia. 2011; 9 (5): 51-3. [in Russian]
4. Довлетханова ЭР., Абакарова ПР. Возможности применения противовирусных препаратов с иммуномодулирующим действием в лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Гинекология. 2014; 16 (5): 24-6./Dovletkhanova ER, Abakarova PR. Voz-mozhnostiprimeneniia protivovirusnykh preparatov s immunomod-uliruiushchim deistviem v lechenii VPCh-assotsiirovannykh zabolevanii. Ginekology. 2014; 16 (5): 24-6. [in Russian]
5. Всемирная организация здравоохранения. Информационный бюллетень №380. Март 2015 г. http://www.who.int /mediacen-tre/factsheets/fs380/ru/ / Vsemirnaia organizatsiia zdravookhra-neniia. ¡nformatsionnyi biulleten' №380. Mart 2015 g. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs380/ru/ [in Russian]
6. Бестаева Н.В., Назарова Н.М., Прилепская В.Н. и др. Папиллома-вирусная инфекция: новые взгляды на диагностику и лечение (обзор литературы). Гинекология. 2013; 15 (3): 4-7. /Bestaeva N.V., Nazarova N.M., Prilepskaia V.N. i dr. Papillomavirusnaia infekt-siia: novye vzgliady na diagnostiku i lechenie (obzor literatury). Ginekology. 2013; 15 (3): 4-7. [inRussian]
7. International Agencyfor Research on Cancer. http://www.iarcfr/
8. Роговская СИ, Подзолкова НМ., Оламова А.О. Генитальные кондиломы: терапия и профилактика. Врач. 2010; 12: 46-9. /Ro-govskaia SI., Podzolkova NM, Olamova AO. Genital'nye kondilomy: terapiia iprofilaktika. Vrach. 2010; 12:46-9. [in Russian]
9. Мальцева ЛИ., Фаррахова ЛН., Кучеров ВА и др. Генитальные кондиломы у женщин: факты и противоречия. Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2012; 12 (2): 78-80. / Mal'tseva LI., Farrakhova L.N., Kucherov VA i dr. Genital'nye kondilomy u zhenshchin: fakty i protivorechiia. Ros. vestn. akushera-ginekologa. 2012; 12 (2): 78-80. [in Russian]
10. Молочков АВ. Иммунотерапия генитальной папилломавирусной инфекции.Лечащий врач. 2009; 5:37-41./ MolochkovAV.¡m-munoterapiia genital'noi papillomavirusnoi infektsii. Lechashchii vrach. 2009;5:37-41. [inRussian]
11. Караулов АВ, Блинов ДВ. Профилактика и лечение заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека. Вакцинация. 2011; 1: 37-42./Karaulov AV., Blinov D.V. Profilaktika i lechenie zabolevanii, vyzyvaemykh virusom papillomy cheloveka. Vaktsinatsiia. 2011; 1: 37-42. [in Russian]
12. Семенов, ДМ. Папилломавирусная инфекция (клинико-патоге-нетические особенности, лечение, профилактика). Учеб.-ме-тод. пособие. СПб.:Диалект, 2008./Semenov, DM. Papillomavirus-naia infektsiia (kliniko-patogeneticheskie osobennosti, lechenie,profilaktika). Ucheb.-metod.posobie. SPb.: Dialekt, 2008. [inRussian]
13. Шипулина О.Ю., Романюк ТВ., Михеева ИВ. и др. Особенности сексуального поведения и частота встречаемости вирусов папилломы человека высокого и низкого канцерогенного риска среди девушек-подростков Московской области. Молекулярная диагностика. Сб. тр. под ред. ВИЛокровского. 2010; 3: 410-4. / Shipulina Olu., Romaniuk T.V., Mikheeva ¡.V. i dr. Osobennosti seksu-al'nogo povedeniia i chastota vstrechaemosti virusov papillomy cheloveka vysokogo i nizkogo kantserogennogo riska sredi devushek-po-drostkov Moskovskoi oblasti. Molekuliarnaia diagnostika. Sb. tr. pod red. VJPokrovskogo. 2010; 3:410-4. [inRussian]
14. Сахарова ЕА, Хвастунов РА, Девятченко Т.Ф. и др. Возможности повышения эффективности лечения пациенток с тяжелой интраэпителиальной неоплазией шейки матки (CIN ¡¡-¡¡¡/CA in situ). Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2013; 13 (6): 112-4. /Sakharova EA, Khvastunov RA, Deviatchenko TF. i dr. Voz-mozhnosti povysheniia effektivnosti lecheniia patsientok s tiazheloi intraepitelial'noi neoplaziei sheiki matki (ON ¡¡-¡¡¡/CA in situ). Ros. vestn. akushera-ginekologa. 2013; 13 (6): 112-4. [inRussian]
15. Doorbar J, Egawa N, Griffin H et al. Rev Med Virol 2015 (Suppl. 1): 2-23. doi: 10.1002/rmv.1822.
16. Прилепская ВН, Байрамова ГР, Коган ЕА и др. Новые возможности ранней диагностики и профилактики ВПЧ-ассоциирован-ных поражений шейки матки. Мед. совет. 2015; ХХ: 72-7. / Prilepskaia VN., Bairamova G.R., Kogan EA i dr. Novye vozmozhnosti rannei diagnostiki i profilaktiki VPCh-assotsiirovannykh porazhenii sheiki matki.Med. sovet. 2015; KhKh: 72-7. [in Russian]
17. Wentzensen N, Schwartz L, Zuna RE et al. Performance of p16/Ki-67 immunostaining to detect cervical cancer precursors in a colposcopy referral population. Clin Cancer Res 2012; 18 (15): 4154-62.
18. Bosch FX, Burchell AN et al. Epidemiology and natural history of human papillomavirus infections and type-specific implications in cervical neoplasia. Vaccine 2008; 19 (26). Suppl. 10: K1-16.
19. Kim MA, Oh JK Chay DB et al. Prevalence and seroprevalence of high-risk human papillomavirus infection. Obstet Gynecol 2010; 116 (4):932-40.
20. Абрамовских О.С., Телешева Л.Ф., Летяева О.И. и др. Иммунологические аспекты патогенеза папилломавирусной инфекции репродуктивного тракта женщин. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2012; 2: 95-101. /Abramovskikh OS., Tele-sheva LF., Letiaeva OJ. i dr. ¡mmunologicheskie aspekty patogeneza papillomavirusnoi infektsii reproduktivnogo trakta zhenshchin. ¡m-munopatologiia, allergologiia, infektologiia. 2012; 2: 95-101. [in Russian]
21. Прокопьев В.В., Винникова Ю.В., Карабасова Е.Б. Частота встречаемости вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска у жителей Алтайского края. Молекулярная диагностика. Сб. тр. под ред. ВИПокровского. 2010; 3: 387-9. / Prokop'ev V.V., Vinnikova ¡uV., Karabasova EB. Chastota vstrechaemosti virusa papillomy cheloveka vysokogo kantsero-gennogo riska u zhitelei Altaiskogo kraia. Molekuliarnaia diagnostika. Sb. tr.pod red. VIPokrovskogo. 2010; 3:387-9. [in Russian]
22. Canfell K, Egger S, Velentzis LS et al. Factors related to vaccine uptake by young adult women in the catch-up phase of the National HPVVac-cination Program in Australia: Results from an observational study. Vaccine 2015.pii: S0264-410X(15)00043-2.
23. Андосова ЛД., Качалина ОВ., Куделькина С.Ю. и др. Генодиагностика папилломавирусной инфекции у женщин с различной патологией репродуктивной системы. Мед. альманах. 2012; 2: 71-3. / Andosova LD., Kachalina O.V., Kudel'kina SFu. i dr. Gen-odiagnostika papillomavirusnoi infektsii u zhenshchin s razlichnoi patologiei reproduktivnoi sistemy. Med. al'manakh. 2012; 2: 71-3. [in Russian]
24. Иванова ИМ, Рощенко Л.О., Брыков ВИ. Оценка некоторых особенностей ассоциированных проявлений папилломавирусной инфекции у женщин. Материалы Международной научно-практической конференции «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее». М., 2008; с. 58-60. / ¡vanova ¡M., Roshchenko L.O., Brykov VF. Otsenka nekotorykh osobennostei assotsi-irovannykh proiavleniipapillomavirusnoi infektsii u zhenshchin. Ma-terialy Mezhdunarodnoi nauchno-prakticheskoi konferentsii «Profilaktika raka sheiki matki: vzgliad v budushchee». M., 2008; s. 58-60. [in Russian]
25- Летяева ОИ, Гизингер ОА Терапия урогенитальных микстин-фекций у женщин репродуктивного возраста: современное состояние проблемы. Гинекология. 2014; 16 (6): 16-20. /Letiaeva OI., Gizinger OA Terapiia urogenital'nykh mikstinfektsii u zhenshchin reproduktivnogo vozrasta: sovremennoe sostoianie problemy. Ginekologiia. 2014; 16 (6): 16-20. [in Russian]
26. Прилепская ВН, Назарова НМ. Папилломавирусная инфекция и бактериальный вагиноз: есть ли взаимосвязь? Гинекология. 2014; 16 (4): 4-6./Prilepskaia VN, Nazarova NM. Papillomavirus-naia infektsiia i bakterial'nyi vaginoz: est' li vzaimosviaz'?? Ginekologiia. 2014; 16 (4): 4-6. [inRussian]
27. Marks MA Gupta S, Liaw KL et al. Prevalence and correlates of HPV among women attendingfamily-planning clinics in Thailand. BMC Infect Dis 2015; 15 (1): 159
28. Прилепская ВН, Ледина АВ, Короткова НА Цитомегаловирус-ная инфекция: возможности терапии во время беременности. Гинекология. 2014; 16 (3): 35-7. /Prilepskaia VN, Ledina AV, Ko-rotkova N.A. Tsitomegalovirusnaia infektsiia: vozmozhnosti terapii vo vremia beremennosti. Ginekologiia. 2014; 16 (3): 35-7. [inRussian]
29. Park EK, Cho H, Lee SH et al. Human papillomavirus prevalence and genotype distribution among HIV-infected women in Korea. J Korean MedSci 2014; 29 (1): 32-7. doi: 10.3346/jkms.2014.291.32.
30. Абрамовских О.С., Долгушина В.Ф., Телешева Л.Ф. и др. Вирусно-бактериальные ассоциации при урогенитальной папиллома-вирусной инфекции. Известия высших учебных заведений. Уральский регион. 2012; 4:201-8. / Abramovskikh OS., Dolgushina VF., Telesheva LF. i dr. Virusno-bakterial'nye assotsiatsii pri urogeni-tal'noipapillomavirusnoi infektsii. Izvestiia vysshikh uchebnykh zave-denii. Ural'skii region. 2012; 4:201-8. [inRussian]
31. Tanton C, Soldan K, Beddows S et al. High-risk human papillomavirus (HPV) infection and cervical cancer prevention in Britain: Evidence of differential uptake of interventions from a probability survey. Cancer EpidemiolBiomarkersPrev 2015.pii: cebp.1333.2014.
32. Tran LT, Tran LT, Bui TC et al. Risk factors for high-risk and multi-type Human Papillomavirus infections among women in Ho ChiMinh City, Vietnam: a cross-sectional study. BMC Womens Health 2015; 15 (1): 172. doi: 10.1186/s12905-015-0172-7.
33. Летяева ОИ., Гизингер ОА, Зиганшин ОР. Генитальный герпес: долгосрочные подходы к терапии «пожизненной инфекции». Клин. дерматология и венерология. 2013; 11 (6): 61-6./Letiaeva OI, Gizinger OA, Ziganshin OR. Genital'nyi gerpes: dolgosrochnye podkhody k terapii «pozhiznennoi infektsii». Klin. dermatologiia i ven-erologiia. 2013; 11 (6): 61-6. [inRussian]
34. Абакарова П.Р., Довлетханова ЭР. Противовирусная терапия при рецидивирующем генитальном герпесе. Гинекология. 2014; 16 (6): 4-6. / Abakarova PR, Dovletkhanova ER. Protivovirusnaia terapiia pri retsidiviruiushchem genital'nom gerpese. Ginekologiia. 2014; 16 (6): 4-6. [inRussian]
35. Insinga RP, Dasbach EJ, Elbasha EH. Epidemiologic natural history and clinical management of Human Papillomavirus (HPV) Disease: a critical and systematic review of the literature in the development of an HPV dynamic transmission model. BMC Infect Dis 2009; 9: 119. doi: 10.1186/1471-2334-9-11936. De Vuyst H, Clifford G, Li N et al. HPV infection in Europe. Eur J Cancer
2009; 45 (15): 2632-9
37. ChenZ, SchiffmanM,HerreroR et al. Evolution and Taxonomic. Classification of Human Papillomavirus 16 (HPV16)-Related Variant. Genomes: HPV31, HPV33, HPV35, HPV52, HPV58 and HPV67. PLoS One 2011; 6 (5): E. 20183.
38. Видяева ИГ, Уразова ЛН., Писарева Л.Ф. и др. Количественное определение онкогенных типов ВПЧ в популяциях женщин регионах Сибири. Сиб. онкологич. журн. (Прил. 2). 2009: 40-1. / Vidiaeva I.G., Urazova L.N., Pisareva L.F. i dr. Kolichestvennoe opredele-nie onkogennykh tipov VPCh v populiatsiiakh zhenshchin regionakh Sibiri. Sib. Onkologich. zhurn. (Pril. 2). 2009:40-1. [inRussian]
39. Видяева И.Г., Уразова Л.Н., Писарева Л.Ф. и др. Частота выявления вируса папилломы человека высокого онкогенного риска у женщин репродуктивного возраста республики Тыва. Бюл. Сиб. отд-нияРАМН 2008; 3 (131): 13-7-/Vidiaeva I.G, Urazova LN,Pisareva L.F. i dr. Chastota vyiavleniia virusa papillomy cheloveka vysokogo onkogennogo riska u zhenshchin reproduktivnogo vozrasta respubliki Tyva.Biul.Sib. otd-niiaRAMN. 2008;3 (131): 13-7- [inRussian]
40. Абрамовских О.С. Иммунологические аспекты патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Челябинск, 2011; с. 214. / Abramovskikh O.S. Immunologicheskie aspekty patologii sheiki matki,
assotsiirovannoi s papillomavirusnoi infektsiei. Avtoref dis.... d-ra med. nauk. Cheliabinsk, 2011; s. 214. [in Russian]
41. Долгушина В.Ф., Абрамовских О.С.Распространенность различных генотипов вируса папилломы человека при патологии шейки матки. Акуш. и гинекол. 2011; 4: 69-74. /Dolgushina VF., Abramovskikh OSRasprostranennost' razlichnykh genotipov virusa papillomy cheloveka pri patologii sheiki matki. Akush. i ginekol. 2011; 4:69-74. [inRussian]
42. Xue H, Lin X, Li T et al. Prevalence and genotype distribution of human papillomavirus infection in asymptomatic women in Liaoning province, China. J Med Virol 2015. doi: 10.1002.
43. Гончаревская ЗЛ., Лапочкина НП, Некрасов ПИ. и др. Современные методы скрининга рака шейки матки и ВПЧ-тест: кли-нико-экономическая эффективность. Доктор.ру. 2014; S1 (5): 11-6./Goncharevskaia ZL, Lapochkina NP, Nekrasov PI. i dr. Sovre-mennye metody skrininga raka sheiki matki i VPCh-test: kliniko-eko-nomicheskaia effektivnost'. Doktor.ru. 2014; S1 (5): 11-6. [inRussian]
44. Белоцерковцева ЛД, Майер ЮИ, Лескова С.В. Региональная программа вакцинации в профилактике ВПЧ-ассоциированных заболеваний в ХМАО-ЮГРЕ. Инфекция и иммунитет. 2014; 4 (2): 155-61./ Belotserkovtseva L.D.,MaierIuI., Leskova S.V. Regional'-naia programma vaktsinatsii v profilaktike VPCh-assotsiirovannykh zabolevanii v KhMAO-IuGRE. Infektsiia i immunitet. 2014; 4 (2): 155-61. [in Russian]
45. Летяева О.И., Абрамовских О.С., Долгушина В.Ф. и др. Мониторинг папилломавирусной инфекции репродуктивного тракта у женщин в различных возрастных группах. Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2012; 2: 89-94. / Letiaeva OI., Abramovskikh OS., Dolgushina VF. i dr. Monitoring papillomavirusnoi infektsii reproduktivnogo trakta u zhenshchin v razlichnykh vozrast-nykh gruppakh. Immunopatologiia, allergologiia, infektologiia. 2012; 2: 89-94. [in Russian]
46. Yang L, He Z, Huang XY et al. Prevalence of human papillomavirus and the correlation of HPV infection with cervical disease in Weihai, China. Eur J Gynaecol Oncol 2015; 36 (1): 73-7.
47. KjaerSK,FrederiksenK,Munk C et al. Long-term absolute risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 3 or worse following human papillomavirus infection: role of persistence. J Natl Cancer Inst 2010; 19: 1478-88.
48. Роговская С.И., Бебнева Т.Н., Стовбун С.В. и др. Папилломавирус-ная инфекция и лейкоплакия шейки матки и влагалища. Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2013; 13 (6): 115-9./ Rogovskaia SI, Bebneva T.N., Stovbun S.V. i dr. Papillomavirusnaia infektsiia i leiko-plakiia sheiki matki i vlagalishcha. Ros. vestn. akushera-ginekologa. 2013; 13 (6): 115-9- [inRussian]
49. Бестаева Н.В., Назарова Н.М., Прилепская В.Н. и др. Папиллома-вирусная инфекция, обусловленная вирусом папилломы человека 52-го и 58-го типов, и ее роль в развитии цервикальных интраэпителиальных неоплазий. Акуш. и гинекол. 2013; 7: 45-50. /Bestaeva NV., Nazarova NM, Prilepskaia VN. i dr. Papillo-mavirusnaia infektsiia, obuslovlennaia virusom papillomy cheloveka 52-go i58-go tipov, i ee rol' v razvitii tservikal'nykh intraepitelial'nykh neoplazii. Akush. iginekol. 2013; 7:45-50. [in Russian]
50. Lau YM, Cheung TH, Yeo Wet al. Prognostic implication of humanpa-pillomavirus types and species in cervical cancer patients undergoing primary treatment.PLoS One 2015; 10 (4): e0122557-
51. Aguilar-Lemarroy A, Vallejo-Ruiz V, Cortes-Gutierrez EI et al. Human papillomavirus infections in Mexican women with normal cytology, precancerous lesions, and cervicalcancer: Type-specific prevalence and HPV coinfections. J Med Virol 2015; 87 (5): 871-84- doi: 10.1002/jmv.24099-
52. Никитина ЕГ., Видяева ИГ, Чуруксаева ОН Выявление вирусов па -пилломы человека высокого канцерогенного риска при патологиях шейки матки. Сиб. онкологич. журн. (Прил. 1). 2009:143-4- / Nikitina E.G., Vidiaeva I.G., Churuksaeva O.N. Vyiavlenie virusov papil-lomy cheloveka vysokogo kantserogennogo riska pri patologiiakh sheiki matki. Sib. onkologich.zhurn. (Pril. 1). 2009:143-4-[inRussian]
53. Машкина Е.В., Коваленко К.А., Сараев К.Н. и др. Генодиагностика папилломавирусной инфекции у жителей Ростовской области. Валеология. 2009; 3: 21-7- /Mashkina E.V., Kovalenko KA, Saraev K.N. i dr. Genodiagnostika papillomavirusnoi infektsii u zhitelei Ros-tovskoi oblasti. Valeologiia. 2009; 3:21-7- [in Russian]
54. Zuna RE, Allen RA, Moore WE et al. Distribution of HPV genotypes in 282 women with cervical lesions: evidence for three categories of in-traepithelial lesions based on morphology and HPV type. Mod Pathol
2007; 20:67-174-
55. Бахидзе ЕВ., Аршавская ИЛ. Роль вируса папилломы человека в диагностике, мониторинге и прогнозе рака шейки матки. Сиб. он-кологич. журн. 2012; 3 (51): 34-40./BakhidzeE.V.,ArshavskaiaIL.Rol virusa papillomy cheloveka v diagnostike, monitoringe i prognoze raka sheiki matki. Sib. onkologich. zhurn. 2012; 3 (51): 34-40. [inRussian]
56. Panigoro R, Susanto H, Novel SS et al. HPV genotyping linear assay test comparison in cervical cancer patients: implications for HPV prevalence and molecular epidemiology in a limited-resource area in Bandung, Indonesia. Asian PacJ Cancer Prev 2013; 14 (10): 5843-7.
57. Kelly JJ, Unger ER, Dunne EF et al. HPV genotypes detected in cervical cancers from Alaska Native women, 1980-2007. Int J Circumpolar Health 2013; 72. doi: 10.3402/ijch.v72i0.21115- eCollection 2013.
58. Киселева ВИ, Крикунова ЛИ, Любина ЛВ. и др. Количественная нагрузка ВПЧ 16 и прогноз рака шейки матки. Молекулярная диагностика. Сб. тр. под ред. ВИПокровского. 2010; 3:368-70. / Kiseleva V.l., Krikunova LI., Liubina L.V. i dr. Kolichestvennaia na-gruzka VPCh 16 i prognoz raka sheiki matki. Molekuliarnaia diagnos-tika. Sb. tr.pod red. Vl.Pokrovskogo. 2010; 3:368-70. [inRussian]
59. Chaturvedi AK, Katki HA, Hildesheim A Human Papillomavirus Infection with Multiple Types: Pattern of Coinfection and Risk of Cervical Disease. Infect Dis 2011; 203 (7): 910-20.
60. Lin CY. Evaluation of using composite HPV genotyping assay results to monitor human papillomavirus infection burden through simulation. BMC Infect Dis 2015; 15 (1): 123.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Абрамовских Ольга Сергеевна - д-р мед. наук, проф. каф. микробиологии, вирусологии и клинической лабораторной диагностики ГБОУ ВПО ЮУГМУ Долгушина Валентина Федоровна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО ЮУГМУ
Телешева Лариса Федоровна - д-р мед. наук, проф. каф. микробиологии, вирусологии и клинической лабораторной диагностики ГБОУ ВПО ЮУГМУ Летяева Ольга Ивановна - д-р мед. наук, проф. каф. дерматовенерологии ГБОУ ВПО ЮУГМУ. E-mail olga-letyaeva@yandex.ru Антимирова Евгения Алексеевна - врач-интерн, каф. дерматовенерологии ГБОУ ВПО ЮУГМУ
