CC BY
38
Роль гепцидина при внебольничной пневмонии, осложненной анемией 441
Ю. Е. Никитин, Е. Н. Никитин, А. Е. Шкляев, М. М. Алексеева
ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия М3 РФ» ВУЗ УР «1 Республиканская клиническая больница Минздрава УР»
В небольничные пневмонии (ВП) нередко осложняются анемией со сложным патогенезом. Пептидный гормон гепци-дин, вырабатываемый в печени, обладает ярко выраженными бактерицидными свойствами и выполняет также роль универсального гуморального регулятора метаболизма железа. Роль его, как медиатора воспаления, при ВП остаётся практически неизученной.
Обследованы 64 больных ВП (45 мужчин и 19 женщин) в возрасте 43,27±1,59 лет, разделенных на группу наблюдения -38 пациентов с ВП, осложненной анемией, и группу сравнения -26 больных ВП без анемии. Группу здоровых лиц составили 30 доноров крови в возрасте 39,6±1,83 лет. Диагноз ВП базировался на характерных клинических признаках с учетом рентгенологически подтвержденной воспалительной инфильтрации легочной ткани. Критериями анемии (ВОЗ) служили гемоглобин (Hb) < 130 г/л - у мужчин и < 120 г/л - у женщин. Роль гепцидина при ВП рассматривалась во взаимодействии с интерлейкинами (ИЛ)-6,10 и показателями обмена железа (сывороточные концентрации железа и ферритина - СЖ и СФ, общая железосвязывающая способность сыворотки крови - ОЖСС, коэффициент насыщения трансферрина железом - КНТ).
Всем больным проводилась эмпирическая антибактериальная терапия с применением дезинтоксикационных, муколитических и бронхолитических средств, корректоров микроциркуляторных нарушений, антиоксидантов, оксигенотерапии, физиолечения, ЛФК. Курс лечения пациентов группы наблюдения составил 32,49±0,69 дней, а группы сравнения - 25,0±0,86 дней (p<0,05).
4
Роль гепцидина при внебольничной пневмонии, осложненной анемией
442
Вопросы клинической и экспериментальной медицины
Результаты и их обсуждение. Концентрация Hb в группе пациентов с ВП и анемией составила 105,05 ± 2,73 г/л, что было достоверно (р < 0,001) ниже показателей здоровых людей (145,80 ± 1,48 г/л) и пациентов с ВП без анемии (142,42 ±1,98 г/л). Содержание гепцидина в крови больных обеих групп в острый период легочного воспаления было увеличено, что, безусловно, связано с защитными, антимикробными свойствами этого пептида. Медианы концентраций гепцидина превышали аналогичный показатель здоровых лиц в 23,3 раза в группе больных ВП с анемией и 37,3 раза - в группе пациентов с ВП без анемии, что свидетельствовало о возможном ингибирующем эффекте анемии на выработку гепцидина. Медианы концентраций ИЛ-6 ИЛ-10 в крови больных обеих групп были достоверно (р<0,05) выше, чем у здоровых людей. Причем, содержание ИЛ-6 у больных ВП с анемией достоверно превышало таковое у больных ВП без анемии, что свидетельствовало о более выраженной активности и тяжести патологического процесса у больных ВП, протекающей с малокровием. В группе больных ВП без анемии наблюдались тесные, прямые корреляции между продукцией ИЛ-6 и гепцидина (р=0,992; р=0,008), между содержанием ИЛ-10 и гепцидина (р=0,721; р=0,019), что указывало на прямую регуляцию его синтеза воспалением. У пациентов с ВП и анемией, прямой воспалительный регуляторный путь синтеза гепцидина (корреляции с ИЛ-6 и ИЛ-10) утрачивался, но обнаруживалась тесная, обратная взаимосвязь с содержанием ЭПО (р=-0,96; р=0,001), что свидетельствовало о регулирующей роли анемической гипоксии над синтезом гепцидина. Медиана концентраций ЭПО в крови больных ВП с анемией была достоверно повышена относительно показателей нормы и пациентов с ВП без анемии, что, безусловно, связано с тканевой гипоксией.
В разгаре легочного воспаления у больных обеих групп выявлялось достоверное (р<0,05) снижение относительно показателей здоровых лиц величин СЖ и КНТ и повышение концентрации СФ при нормальных значениях ОЖСС, что свидетельствовало о состоянии функционального дефицита железа в организме больных. Сдвиги в обмене железа были достоверно более выраженными у больных ВП с анемией. Процессы накопления железа в депо контролировались ИЛ-6 и гепцидином, что подтверждалось наличием прямой связи между этим медиаторами воспаления и содержанием СФ. Данный факт позволил отнести ферри-тин к белкам острой фазы воспаления и этим объяснялось его повышенное содержание в крови больных ВП. В то же время, наличие у больных ВП достоверной обратной корреляции между
Роль гепцидина при внебольничной пневмонии, осложненной анемией
443
гепцидином и СЖ свидетельствовало о негативном влиянии гепцидина на всасывание железа в кишечнике и освобождение его из ферритиновых запасов в плазму крови, что сопровождалось гипоферремией. Это является еще одним проявлением реализации противоинфекционной защиты гепцидина: он снижает доступность железа для размножения микробов в очаге воспаления и обеспечения ими своих патогенных свойств. Гипоферре-мия приводит к неадекватной доставке железа в костный мозг и железодефицитной анемии перераспределительного генеза, чем анемия воспаления при пневмониях подобна по механизму развития анемиям хронических заболеваний.
В процессе лечения в крови пациентов обеих групп наблюдалось достоверное снижение концентраций ИЛ-6 и гепцидина, но, в отличие от группы сравнения, содержание их в крови больных ВП с анемией не нормализовалось, что может быть объяснено незавершенной активностью и затяжным разрешением легочного воспалительного процесса. Содержание ИЛ-10 оставалось повышенным, по сравнению с нормой, что указывает на регулирующую противовоспалительную роль этого цитокина в различные фазы воспаления в легких. Динамика снижения концентраций гепцидина в крови больных обеих групп сопровождалась благоприятными изменениями показателей обмена железа. Концентрация СЖ и КНТ у пациентов группы сравнения достоверно повысились, а концентрация СФ снизилась, достигнув показателей нормы. У больных ВП с анемией эти показатели претерпели аналогичные изменения, но, не достигнув нормы, достоверно отличались от таковых в группе сравнения. При этом анализ влияния гепцидина на снижение содержания СФ у больных ВП обеих групп показал достоверный характер такого воздействия (х2 = 9,25; p<0,01).
В процессе лечения у больных ВП с анемией наблюдалось достоверно более медленное, чем у пациентов без анемии, разрешение легочного воспаления: затяжное течение констатировано у 57,9% больных против 26,92% в группе сравнения (р<0,01). 23,68% больных ВП с анемией и 57,69% (р<0,01) больных в группе сравнения выписаны с выздоровлением, а с клиническим улучшением (регрессом клинических проявлений и остаточными рентгенологическими изменениями) - соответственно, 76,32% и 42,31% (р<0,01) пациентов. Анализ зависимости затяжного течения и исходов пневмоний (случаев выздоровления и клинического улучшения) от уровня Hb показал факт не случайности отрицательного влияния анемии на эти процессы (х2 = 6,53; p<0,01 и х2 =10,24; p<0,01, соответственно) и, наоборот,
444
Вопросы клинической и экспериментальной медицины
нормальные значения гемоглобина благоприятно повлияли на исходы пневмоний (случаи выздоровления) (х2 =10,24; p<0,01). К моменту выписки из стационара средние показатели эритроцитов и Hb у больных ВП с анемией существенно возросли, по сравнению с исходными значениями, но оставались достоверно (р<0,01) сниженными от показателей нормы и группы сравнения. Лишь у 36,84% пациентов с ВП и анемией показатели Hb достигли 132,1±2,55 г/л. В этой подгруппе больных ВП и анемией наблюдалась также нормализация содержания гепцидина (Ме=0,8нг/мл). Факт восстановления содержания гепцидина и гемоглобина оказался явлением не случайным: гепцидин повлиял на нормализацию Hb (х2 = 7,89; p<0,01).
Выводы
1. Концентрация гепцидина резко увеличивается в крови больных в разгаре ВП, инициируемая ИЛ-6.
2. Гепцидин, демонстрируя в острый период болезни прямые корреляции с уровнем ферритина и обратные с содержанием железа в крови, индуцирует накопление запасов железа, вызывая гипоферремию и формирование анемии воспаления у больных ВП.
3. Гепцидин в периоде разрешения пневмонии приводит к мобилизации железа ферритина из его повышенных запасов в плазму крови для последующей его утилизации в костном мозге и этим самым способствует нормализации гемоглобина у больных ВП и анемией и опосредованно через устранение анемии благоприятно влияет на исходы пневмонии.
