CC BY
26
УДК 612.017.2:577.175.823
DOI: 10.37482/2687-1491-Z126
роль генов серотонинергическоимедиаторнои системы в формировании регуляторно-адаптивных
возможностей человека
Ю.В. Кашина* ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3997-5601 В.М. Покровский* ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3971-7848 И.Л. Чередник* ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2988-954X
*Кубанский государственный медицинский университет
(г. Краснодар)
Целью исследования явилось установление роли полиморфизма генов, регулирующих метаболизм серото-нина, в формировании регуляторно-адаптивных возможностей человека. Материалы и методы. У 89 студентов Кубанского государственного медицинского университета (II курс) в конце учебного года оценивали уровень адаптации по индексу регуляторно-адаптивного статуса в пробе сердечно-дыхательного синхронизма (В.М. Покровский), проводимой с помощью прибора «ВНС-Микро» (ООО «Нейрософт», Россия). Также осуществляли молекулярно-генетический анализ (посредством выделения ДНК из периферической крови с помощью стандартной методики фенольно-хлороформной экстракции) для выявления полиморфизмов генов, принимающих участие в биосинтезе серотонина (генов триптофангидроксилазы - ТРН1 и ТРН2), и генов, кодирующих се-ротониновые рецепторы (HTR2C и HTR2A). Результаты. Все испытуемые были разделены на три группы: с «хорошими» (52,8 % студентов), «удовлетворительными» (34,8 %) и «низкими» (12,4 %) регуляторно-адап-тивными возможностями. Установлено, что в группе с «хорошими» регуляторно-адаптивными возможностями наиболее распространены следующие аллели и генотипы: для гена ТРН1 - аллель *С, для гена ТРН2 - аллель *G и генотип *G/*T, для гена HTR2С - аллель *G и генотип *G/*G, для гена HTR2A - генотип *J/*G. Отмечены статистически значимые различия в частоте встречаемости гетерозиготного генотипа *А/*G по маркеру G1438A гена HTR2А между группами с «хорошими» и «удовлетворительными», а также с «хорошими» и «низкими» регуляторно-адаптивными возможностями. В обоих случаях у лиц с «хорошими» регуляторно-адаптивными возможностями преобладал гетерозиготный генотип *А/*G, тогда как гомозиготный генотип *G/*G встречался только в группе с «низкими» возможностями. Следовательно, у студентов-медиков, имеющих «хорошие» регуляторно-адаптивные возможности, были аллели и генотипы, обеспечивающие высокую чувствительность серотониновых рецепторов и достаточную активность ферментов его биосинтеза. Полученные данные показали существование зависимости регуляторно-адаптивных возможностей человека от полиморфизмов генов, участвующих как в биосинтезе серотонина, так и в его рецепции.
Ключевые слова: регуляторно-адаптивные возможности, индекс регуляторно-адаптивного статуса, проба сердечно-дыхательного синхронизма, серотонинергическая нейромедиаторная система, полиморфизм генов, студенты-медики.
Ответственный за переписку: Покровский Владимир Михайлович, адрес: 350063, г. Краснодар, ул. М. Седина, д. 4; e-mail: pokrovskyvm@gmail.com
Для цитирования: Кашина Ю.В., Покровский В.М., Чередник И.Л. Роль генов серотонинергической меди-аторной системы в формировании регуляторно-адаптивных возможностей человека // Журн. мед.-биол. исследований. 2023. Т. 11, № 1. С. 23-33. DOI: 10.37482/2687-1491-Z126
Одним из методов, объективно оценивающим регуляторно-адаптивные возможности человека, является проба сердечно-дыхательного синхронизма. Используя параметры сердечно-дыхательного синхронизма, можно рассчитать количественный показатель - индекс регуля-торно-адаптивного статуса (ИРАС) и определить качество функциональных возможностей организма [1]. Проба сердечно-дыхательного синхронизма применялась на здоровых и больных людях для оценки их функционального состояния [2-5]. Установлена связь между параметрами сердечно-дыхательного синхронизма и типом темперамента [6].
Согласно И.П. Павлову, основой деления на типы темперамента является выраженность трех свойств нервных процессов: силы, уравновешенности, подвижности [7]. На скорость нервных процессов (возбуждения и торможения) оказывает влияние активность нейроме-диаторных систем головного мозга, в т. ч. серотонинергической.
Степень активности данной системы обусловлена генетическим полиморфизмом ее элементов (рецепторов, транспортеров, ферментов синтеза и деградации медиаторов) [8]. Стратегия поиска генов серотонинергической нейромедиаторной системы, ассоциированных с адаптацией и, соответственно, с особенностью соотношения нервных процессов (торможения и возбуждения), согласуется с мнением Р. Клонинджера и других исследователей о влиянии нейромедиаторных систем головного мозга на тип темперамента [9, 10]. Рядом работ продемонстрирована ассоциация нейротизма, экстраверсии, эмоциональности, тревожности, агрессивности, депрессии и т. д. с генами серотонинергической нейромеди-аторной системы [11-14].
Исследование индивидуальных регулятор-но-адаптивных возможностей студентов в процессе обучения в вузе побудило нас к поиску генов, влияющих на формирование личности, проявление психологических черт человека и особенностей познавательной деятельности. Согласно современным представлениям, гены,
предопределяющие активность нейромедиа-торных систем, играют важную роль в психологическом статусе человека [15, 16]. Известны работы, в которых рассматривалась ассоциация определенных генотипов с такими психологическими проявлениями, как тревожность, импульсивность, поиск новизны, когнитивными функциями [17, 18]. Нам представилось интересным изучить взаимосвязь регуляторно-адаптивных возможностей студентов-медиков с полиморфизмами генов, регулирующих синтез серотонина (гены триптофангидроксилазы 1 и 2 - ТРН1 и ТРН2), и генов серотониновых рецепторов (НТЯ2С и НТЯ2А).
Материалы и методы. Обследовали группу практически здоровых студентов (24 юноши и 65 девушек II курса в возрасте 18-20 лет) Кубанского государственного медицинского университета (КубГМУ) в конце годового обучения. Участниками исследования было подписано информированное согласие (на основе принципов Хельсинкской декларации).
Изучение регуляторно-адаптивного статуса студентов осуществляли посредством пробы сердечно-дыхательного синхронизма, предложенной В.М. Покровским, на сертифицированном приборе «ВНС-Микро» («Нейрософт», г Иваново). При дыхании студентов в такт команде на мониторе в автоматическом частотном диапазоне через определенное время развивался сердечно-дыхательный синхронизм - на каждый дыхательный цикл сердце совершало сокращение. По полученным параметрам: диапазону синхронизации, длительности развития синхронизации на минимальной границе диапазона - рассчитывали ИРАС, по которому оценивали регуляторно-адаптивные возможности студентов-медиков [2].
Молекулярно-генетический анализ проводили путем выделения ДНК из периферической крови стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции. Амплификацию изучаемых локусов осуществляли методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК на амплификаторе «Терцик» («ДНК-Технология», Москва). Разделение продуктов
амплификации и рестрикции проводили в вертикальных пластинах с 7 %-м полиакриламид-ным гелем [19].
Полученные в работе числовые данные ввиду нормального распределения обрабатывали параметрическими методами статистики с помощью пакетов прикладных программ MS Excel 98, Microsoft Excel 2016, Statistica (v. 10), ANOVA (v. 13.0). Расчеты частот генотипов и аллелей проводили с применением формулы Харди-Вайнберга. Использовали таблицы сопряженности 2x2 (критерий х2 Пирсона с поправкой Иейтса). Для выявления ассоциации регуляторно-адаптивных возможностей обследуемых с полиморфизмом генов применяли однофакторный дисперсионный анализ. Для сравнения номинальных данных использовали критерий х2 Пирсона. Критическим уровнем значимости считалиp < 0,05. Данные представляли в виде среднего арифметического и ошибки среднего (M±m).
Результаты. У всех участников исследования при проведении пробы был получен феномен сердечно-дыхательного синхронизма. На основе значений ИРАС, рассчитанных по параметрам сердечно-дыхательного синхронизма, были определены регуляторно-адап-тивные возможности студентов: «хорошие»,
«удовлетворительные» и «низкие» (табл. 1). Доля студентов-медиков, имеющих «хорошие» регуляторно-адаптивные возможности, составила 52,8 %, «удовлетворительные» - 34,8 %, «низкие» - 12,4 %.
Анализ полиморфных вариантов генов ТРН1 (А218С) и ТРН2 ^703Т), участвующих в биосинтезе серотонина. Синтез серотонина осуществляется с помощью специального фермента - триптофангидроксилазы, образование которой определяется индивидуальным геномом. Речь идет о паре генов - TPH1 и TPH2, выполняющих функцию кодировки различных конфигураций упомянутого фермента. Методом молекулярно-генетического анализа у обследуемых студентов выявлено два аллеля (*A и *€) и три генотипа (*A/*A, *A/*C, *C/*C) полиморфного локуса A218C гена TPH1. При попарном сравнении частот генотипов между группами с «хорошими» и «удовлетворительными», «хорошими» и «низкими», «удовлетворительными» и «низкими» регуляторно-адаптивными возможностями статистически значимого различия выявлено не было. Между группами с «низкими» и «хорошими» регуля-торно-адаптивными возможностями установлено статистически значимое различие в распределении аллелей: в группе с «низкими»
Таблица 1
ПАРАМЕТРЫ СЕРДЕЧНО-ДЫХАТЕЛЬНОГО СИНХРОНИЗМА У СТУДЕНТОВ КубГМУ С РАЗНЫМИ РЕГУЛЯТОРНО-АДАПТИВНЫМИ ВОЗМОЖНОСТЯМИ, М±т CARDIO-RESPIRATORY SYNCHRONISM PARAMETERS IN STUDENTS OF KUBAN STATE MEDICAL UNIVERSITY WITH DIFFERENT REGULATORY AND ADAPTIVE CAPABILITIES, М ± m
Регуляторно-адаптивные ДС, ДлР , ИРАС
возможности крц/мин кц
Хорошие (n = 47) 10,8±0,2 17,3±0,2 62,4±1,8
Удовлетворительные (n = 31) 7,1±0,1* 24,3±0,3* 29,2±0,8*
Низкие (n = 11) 5,3±0,2** 27,6±0,8** 19,2±1,3**
Примечание. Сокращения: ДС - диапазон синхронизации в кардиореспираторных циклах (крц) в минуту; ДлРмингр - длительность развития синхронизации на минимальной границе диапазона в кардиоциклах (кц); ИРАС - индекс регуляторно-адаптивного статуса. Установлены статистически значимые отличия (р < 0,001): * - от группы с «хорошими» регуляторно-адаптивными возможностями; ** - от группы с «удовлетворительными» регуляторно-адаптивными возможностями.
регуляторно-адаптивными возможностями преобладал аллель *А, в группе с «хорошими» -аллель *С (табл. 2).
Данный факт показывает, что наличие ал-леля *С предопределяет «хорошие» регулятор-но-адаптивные возможности, а наличие аллеля *А - «низкие».
нормальной скоростью синтеза серотонина, а «низкие» - с увеличением скорости биосинтеза серотонина через повышение синтеза фермента триптофангидроксилазы.
При анализе полиморфного локуса G703Т гена TPH2 в исследованной выборке студентов выявлено два аллеля (*G и *Т) и два генотипа
Таблица 2
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ГЕНОТИПОВ И АЛЛЕЛЕЙ МАРКЕРА А218С ГЕНА ТРН1 У СТУДЕНТОВ КубГМУ С РАЗНЫМИ РЕГУЛЯТОРНО-АДАПТИВНЫМИ ВОЗМОЖНОСТЯМИ, М±m DISTRIBUTION OF GENOTYPES AND ALLELES OF THE A218C MARKER OF THE TPH1 GENE IN STUDENTS OF KUBAN STATE MEDICAL UNIVERSITY WITH DIFFERENT REGULATORY AND ADAPTIVE CAPABILITIES, М ± m
Регуляторно-адаптивные возможности Частота генотипов, % Частота аллелей, %
*А/*А *А/*С *С/*С *А *С
Хорошие 0 34,0±1,0 66,0±1,0 17,0±1,0# 83,0±1,0Л
Удовлетворительные 19,0±1,0 19,0±1,0 62,0±2,0 29,5±1,3 70,5±1,5
Низкие 64,0±5,0 18,0±4,0 18,0±4,0 73,0±4,5# 27,0±3,7Л
Примечание. Установлены статистически значимые различия между группами с «низкими» и «хорошими» регуляторно-адаптивными возможностями (р = 0,0361): # - по частоте аллеля *А; л - по частоте аллеля *С.
Согласно литературным данным, полиморфизм А218С гена ТРН1 связан с изменением его экспрессии: аллель *А предопределяет повышенный синтез фермента триптофан-гидроксилазы, что приводит к увеличению скорости биосинтеза серотонина, а аллель *С - нормальную скорость его синтеза [11]. Следовательно, «хорошие» регуляторно-адаптивные возможности ассоциируются с
(*G/*Т, *Т/*Т). Гомозиготный генотип *G/*G в анализируемой группе не обнаружен, что, возможно, объясняется ее малочисленностью.
Между группами студентов с «хорошими» и «удовлетворительными» регуляторно-адаптивными возможностями при попарном сравнении частот генотипов и аллелей статистически значимого различия не выявлено (табл. 3).
Таблица 3
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ГЕНОТИПОВ И АЛЛЕЛЕЙ МАРКЕРА G703Т ГЕНА ТРН2 У СТУДЕНТОВ КубГМУ С РАЗНЫМИ РЕГУЛЯТОРНО-АДАПТИВНЫМИ ВОЗМОЖНОСТЯМИ, М±m DISTRIBUTION OF GENOTYPES AND ALLELES OF THE G703Т MARKER OF THE TPH2 GENE IN STUDENTS OF KUBAN STATE MEDICAL UNIVERSITY WITH DIFFERENT REGULATORY AND ADAPTIVE CAPABILITIES, М ± m
Регуляторно-адаптивные возможности Частота генотипов, % Частота аллелей, %
*G
Хорошие 100,0±0,0^ 0 66,0±1,0# 34,0±1,0Л
Удовлетворительные 74,0±1,0 26,0±1,0 58,0±2,0 42,0±2,0
Низкие 0^ 100,0±0,0 36,0±5,0# 64,0±5,0Л
Примечание. Установлены статистически значимые различия между группами с «низкими» и «хорошими» регуляторно-адаптивными возможностями: • - по частоте генотипа *G/*T (р = 0,0058); # - по частоте аллеля *G (р = 0,0166); л - по частоте аллеля ^ (р = 0,0166).
При попарном сравнении частот генотипов и аллелей между группами с «удовлетворительными» и «низкими» регуляторно-адаптив-ными возможностями статистически значимого различия не установлено. Между группами с «хорошими» и «низкими» регуляторно-адап-тивными возможностями было выявлено статистически значимое различие в распределении аллелей: в группе с «хорошими» регулятор-но-адаптивными возможностями наблюдалось статистически значимое повышение частоты аллеля *G, а в группе с «низкими» - аллеля *Т. В группе с «низкими» регуляторно-адаптивны-ми возможностями определялся только гомозиготный генотип *Т/*Т, в отличие от группы с «хорошими» регуляторно-адаптивными возможностями, для которой характерен только гетерозиготный генотип *G/*Т.
Ген ТРН2 кодирует фермент, регулирующий (ингибирующий) синтез серотонина. Известно, что исследуемый полиморфизм в гене ТРН2 связан с активностью гена: аллель ^ соответствует нормальной его транскрипции, аллель *Т - снижению транскрипции и повышению синтеза серотонина. Таким образом, «хорошие» регуляторно-адаптивные возможности ассоциируются с нормальной транскрипцией гена ТРН2 и, следовательно, достаточным уровнем биосинтеза серотонина.
Анализ полиморфных вариантов генов рецепторов серотонина HTR2C (G68C) и HTR2A (G1438A). Определенный интерес представляют гены, кодирующие рецепторы к серотонину, содержащиеся в мозговых структурах, связанных с эмоциональным поведением и когнитивной функцией (гиппокампе, передней коре). H. Wang et al., используя мо-лекулярно-генетический анализ полиморфных вариантов в генах рецепторов серотонина, исследовали полиморфизмы генов 5HTR2C и 5HTR2А [20]. Самый изученный полиморфизм гена 5HTR2C - G68С - локализован на большом плече Х-хромосомы. В данном полиморфизме в 68-м нуклеотиде гуанин заменен на цитозин, что заменяет цистеин на серин в аминокислотной последовательности белка. Такая мутация приводит к изменению конформации рецептора, что снижает его чувствительность к молекулам серотонина. Полиморфный локус G68C гена HTR2C имеет два аллеля ( *G и *С) и три генотипа (*G/*G, *G/*C, *C/*C) (табл. 4).
Между группами с «хорошими» и «низкими» регуляторно-адаптивными возможностями различия в частотах аллелей и генотипов по маркеру G68C гена HTR2C являются статистически значимыми. Установлено, что в группе с «хорошими» регуляторно-адаптивны-ми возможностями статистически значимо по-
Таблица 4
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ГЕНОТИПОВ И АЛЛЕЛЕЙ МАРКЕРА G68C ГЕНА HTR2C У СТУДЕНТОВ КубГМУ С РАЗНЫМИ РЕГУЛЯТОРНО-АДАПТИВНЫМИ ВОЗМОЖНОСТЯМИ, М±т DISTRIBUTION OF GENOTYPES AND ALLELES OF THE G68C MARKER OF THE HTR2C GENE IN STUDENTS OF KUBAN STATE MEDICAL UNIVERSITY WITH DIFFERENT REGULATORY AND ADAPTIVE CAPABILITIES, М ± m
Регуляторно-адаптивные возможности Частота генотипов, % Частота аллелей, %
*G/*G *G/*C *C/*C *G *C
Хорошие 89,0±1,0^ 11,0±1,0 0 94,0±1,0# 6,0±1,0Л
Удовлетворительные 74,0±1,0 26,0±1,0 0 87,0±1,0 13,0±1,0
Низкие 28,0±4,0^ 36,0±5,0 36,0±5,0 45,0±5,0# 55,0±5,0Л
Примечание. Установлены статистически значимые различия между группами с «низкими» и «хорошими» регуляторно-адаптивными возможностями: • - по частоте генотипа *G/*G (р = 0,0121); # - по частоте аллеля *G (р = 0,0504); л - по частоте аллеля *С (р = 0,0504).
вышается частота аллеля *G и гомозиготного по данному аллелю генотипа *G/*G, тогда как в группе с «низкими» статистически значимо выше частота аллеля *С.
Известно, что аллель *G - это высокоактивный аллель гена, обеспечивающий синтез высокочувствительных к серотонину рецепторов и активную серотонинергическую передачу. Аллель *С - низкоактивный аллель, у гомозигот *С/*С чувствительность рецепторов к серо-тонину снижена в 2 раза [12]. Таким образом,
стемы. Изучаемый нами полиморфизм G1438A расположен в промоторной области гена и влияет на его экспрессию, а следовательно, на плотность рецептора [14]. Известно, что аллель *А -высокоактивный, обеспечивает чувствительность рецепторов к серотонину. Аллель *G -мутантный, обеспечивает снижение количества рецепторов серотонина на постсинаптической мембране. Полиморфный локус G1438A гена HTR2А имеет два аллеля (*А и *G) и три генотипа (*А/*А, *А/*G, *G/*G) (табл. 5).
Таблица 5
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ГЕНОТИПОВ И АЛЛЕЛЕЙ МАРКЕРА G1438A ГЕНА HTR2А У СТУДЕНТОВ КубГМУ С РАЗНЫМИ РЕГУЛЯТОРНО-АДАПТИВНЫМИ ВОЗМОЖНОСТЯМИ, М±m DISTRIBUTION OF GENOTYPES AND ALLELES OF THE G1438A MARKER OF THE HTR2А GENE IN STUDENTS OF KUBAN STATE MEDICAL UNIVERSITY WITH DIFFERENT REGULATORY AND ADAPTIVE CAPABILITIES, М ± m
Регуляторно-адаптивные возможности Частота генотипов, % Частота аллелей, %
*А/*А ЬА/'G *G/*G *А *G
Хорошие 21,0±1,0 79,0±1,0^д 0 62,0±1,0 38,0±1,0
Удовлетворительные 32,0±2,0 68,0±2,0^ 0 68,0±2,0 32,0±2,0
Низкие 0 45,0±5,0Д 55,0±5,0 64,0±5,0 36,0±5,0
Примечание. Установлены статистически значимые различия по частоте генотипа *A/*G: • - между группами с «хорошими» и «удовлетворительными» регуляторно-адаптивными возможностями (р = 0,0506); А - между группами с «хорошими» и «низкими» регуляторно-адаптивными возможностями (р = 0,0029).
одним из генетических факторов, обусловливающих «хорошие» регуляторно-адаптивные возможности, является высокая чувствительность рецепторов к серотонину и активная се-ротонинергическая передача. «Низкие» регуля-торно-адаптивные возможности, по-видимому, обусловлены уменьшением чувствительности серотониновых рецепторов, что ведет к низкой активности нейрональной передачи.
Рецепторы серотонина НТЯ2А расположены преимущественно на серотонин-чувствитель-ных постсинаптических нейронах в коре головного мозга. Ген рецептора серотонина HTR2A находится на длинном плече 13-й хромосомы в области q14-q21 и является одним из основных генов, определяющих эффективность работы серотонинергической нейромедиаторной си-
Отмечены статистически значимые различия в частоте гетерозиготного генотипа *А/*G между группами с «хорошими» и «удовлетворительными», а также с «хорошими» и «низкими» регуляторно-адаптивными возможностями. В обоих случаях у лиц с «хорошими» возможностями гетерозиготный генотип *А/*G преобладал. Интересно отметить, что гомозиготный генотип *G/*G встречался только в группе с «низкими» регуляторно-адап-тивными возможностями. Согласно литературным данным [21], аллель *А обеспечивает высокую активность серотониновой передачи, а полученные нами данные свидетельствуют о связи активной серотониновой рецепции с «хорошими» регуляторно-адаптивными возможностями.
Обсуждение. Представленные результаты о распределении аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов, продукты которых вовлечены в серотонинергическую передачу, в группах лиц с различным уровнем регуля-торно-адаптивных возможностей организма подтверждают взаимосвязь ИРАС с полиморфизмом генов серотонинергической нейроме-диаторной системы. С «хорошими» регуля-торно-адаптивными возможностями, согласно результатам данного исследования, ассоциированы: низкоактивный аллель *С гена фермента триптофангидроксилазы 1 ТРН1, высокоактивный аллель ^ и гетерозиготный по данному аллелю генотип *G/*T гена фермента триптофангидроксилазы 2 ТРН2, высокоактивный аллель *G и генотип *G/*G гена рецептора серо-тонина HTR2С и гетерозиготный генотип *А/*G гена рецептора серотонина HTR2A. «Низкие» регуляторно-адаптивные возможности ассоциированы с низкоактивными аллелями *Т гена фермента триптофангидроксилазы 2 ТРН2 и *С гена рецептора серотонина HTR2С, а также с высокоактивным аллелем *А гена фермента триптофангидроксилазы 1 ТРН1.
Следовательно, «хорошие» регуляторно-адаптивные возможности организма обусловлены высокой активностью серотонинерги-ческой нейромедиаторной системы на уровне рецепторного звена (рецепторы серотонина типа 2С и 2А) и сниженной активностью биосинтетического звена (ферменты триптофан-гидроксилаза 1 и 2). В свою очередь, «низкие» регуляторно-адаптивные возможности определяются низкой активностью рецепции серо-тонина и повышенной скоростью биосинтеза данного нейромедиатора.
Уровень регуляторно-адаптивных возможностей человека обусловлен генетическим механизмом, определяющимся, в числе прочего, активностью серотонинергической нейромедиаторной системы, которая связана с полиморфными маркерами как генов ТРН1 и ТРН2, кодирующих разные формы триптофангидроксилазы, участву-
ющей в биосинтезе серотонина, так и генов рецепторов серотонина HTR2C и HTR2A [15].
Выявленная в работе взаимосвязь ИРАС и генов, кодирующих синтез и рецепцию серо-тонина, помогает приблизиться к раскрытию механизмов адаптации, связанных с модулирующим действием серотонинергической ней-ромедиаторной системы на регуляторно-адап-тивные возможности. ИРАС отражает степень синхронизации сердечно-сосудистого и дыхательного центров, влияющих на функциональную активность и обеспечение энергетическим потенциалом нейронов и синаптических контактов, имеющих высокую чувствительность к кислороду.
Серотонин воздействует на активность метаболических процессов, синтеза белков и ферментов в нервных клетках, что определяет длительность реверберации возбуждения, умственную работоспособность и, в свою очередь, направлено на поддержание механизмов формирования условных рефлексов и долговременных механизмов памяти. Серото-нинергические нейроны и рецепторы к серо-тонину распространены в областях головного мозга, отвечающих за познание, когнитивные функции, восприятие информации, память, программирование будущего действия (гип-покамп, лимбическая система, фронтальная область коры), т. е. процессы, которые лежат в основе адаптации к обучению [21].
Таким образом, можно сделать вывод о ведущей роли серотонинергической нейромедиатор-ной системы в формировании регуляторно-адап-тивных возможностей человека. Информация о распределении аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов, продукты которых вовлечены в серотонинергическую передачу, в группах лиц с различным уровнем регуляторно-адаптив-ных возможностей организма подтверждает взаимосвязь серотонинергической нейромедиатор-ной системы с показателями ИРАС.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Pokrovskii V.M., Polischuk L.V. Cardiorespiratory Synchronism in Estimation of Regulatory and Adaptive Organism Status // J. Integr. Neurosci. 2016. Vol. 15, № 1. P. 19-35. DOI: 10.1142/S0219635216500060
2. Полищук С.В., Полищук Л.В. Стрессоустойчивость студентов к экзаменационному стрессу // Материалы XXIII съезда Физиологического общества им. И.П. Павлова (г. Воронеж, 18-22 сентября 2017 г.). Воронеж: Истоки, 2017. С. 1480-1481.
3. Алуханян Л.О., Абушкевич В.Г., Полищук С.В., Серобян А.О., ЗаболотскихН.В. Влияние болевого синдрома при периодонтите на адаптивные возможности организма человека // Рос. журн. боли. 2021. Т. 19, № 4. С. 5-9. DOI: 10.17116/pain2021190415
4. Покровский В.М., Елисеева Л.Н., Самородская Н.А. Иерархическая организация системы регуляции артериального давления в организме человека // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2021. Т. 65, № 3. С. 26-33. DOI: 10.25557/0031-2991.2021.03.26-33
5. ПолищукВ.В., Полищук С.В. Совершенствование метода количественной оценки регуляторно-адаптивных возможностей организма - путь к объективной характеристике процесса адаптации // Кубан. науч. мед. вестн. 2015. № 2(151). С. 114-116.
6. Полищук С.В. Особенности формирования сердечно-дыхательного синхронизма на звуковой и световой раздражители в зависимости от типологических особенностей личности // Кубан. науч. мед. вестн. 2006. № 9(90). С. 42-45.
7. Павлов И.П. Физиологическое учение о типах нервной системы, темпераментах // Полн. собр. соч. Изд. 2-е, доп. Т. 3, кн. 2. М.; Л.: Изд-во Акад. наук СССР, 1951. С. 77-88.
8. Ливанова И.А., Гумерова О.В. Связь серотониновой системы со свойствами нервных процессов // Вестн. Башкир. гос. пед. ун-та им. М. Акмуллы. 2020. № 2(55). С. 25-27.
9. Samochowiec J., Rybakowski F., Czerski P, Zakrzewska M., Stepien G., Peika-Wysiecka J., Horodnicki J., Rybakowski J.K., Hauser J. Polymorphisms in the Dopamine, Serotonin, and Norepinephrine Transporter Genes and Their Relationship to Temperamental Dimensions Measured by the Temperament and Character Inventory in Healthy Volunteers // Neuropsychobiology. 2001. Vol. 43, № 4. P. 248-253. DOI: 10.1159/000054898
10. Конарева И.Н. Исследование черт личности в психогенетике: факты и гипотезы // Уч. зап. Крым. федер. ун-та им. В.И. Вернадского. Биология. Химия. 2017. Т. 3(69), № 4. С. 127-137.
11. Roiser J.P., Levy J., Fromm S.J., Goldman D., Hodgkinson C.A., Hasler G., Sahakian B.J., Drevets W.C. Serotonin Transporter Genotype Differentially Modulates Neural Responses to Emotional Words Following Tryptophan Depletion in Patients Recovered from Depression and Healthy Volunteers // J. Psychopharmacol. 2012. Vol. 26, № 11. P. 1434-1442. DOI: 10.1177/0269881112442789
12. Вавилова Е.А., Солодкая Е.В., Логинов И.П. Роль полиморфизмов генов серотонинэргической системы в патогенезе депрессий и суицидального поведения (аналитический обзор) // Дальневост. мед. журн. 2020. № 4. С. 78-84. DOI: 10.35177/1994-5191-2020-4-78-84
13. ЖурК.В.,МоссэИ.Б., Кильчевский А.В., КухтинскаяЛ.В., ЧарыковаИ.А. Ассоциация ряда полиморфизмов генов нейромедиаторных систем с психофизиологическими характеристиками спортсменов // Молекуляр. и приклад. генетика. 2019. Т. 26. С. 136-144.
14. Платонкина Т.В., Боговин Л.В., Наумов Д.Е., Овсянкин А.И. Генетические исследования депрессивных расстройств: обзор литературы // Бюл. физиологии и патологии дыхания. 2018. № 68. С. 96-106. DOI: 10.12737/ article_5b19ee7411be17.38016141
15. Ермаков П.Н., Воробьева Е.В., Ковш Е.М., Столетний А.С. Особенности вызванной активности мозга при анализе изображений эмоциогенного характера у носителей полиморфных вариантов генов BDNF и HTR2A // Эксперим. психология. 2017. Т. 10, № 3. С. 65-85. DOI: 10.17759/exppsy.2017100305
16. Шепелевич Н.В., Маринич В.В., Лемешевская С.Н., Лебедь Т.Л. Комплексная оценка психологического состояния спортсменов // Здоровье для всех. 2018. № 1. С. 3-10. URL: https://ojs.polessu.by/ZdV/article/ view/1017/918 (дата обращения: 05.06.2022).
17. Golimbet V.E., Garakh Z.V., Korovaitseva G.I., Lezheiko T.V., Zaitseva Yu.S., Gurovich I.Ya., Shmukler A.B., Rodionov G.I., Strelets VB. Association of the Brain-Derived Neurotrophic Factor and Serotonin Transporter Genes with Parameters of the Early Components of Event-Related Potentials on Passive Word Perception // Neurosci. Behav. Physiol. 2017. Vol. 47, № 9. P. 1140-1146. DOI: 10.1007/s11055-017-0521-0
18. Kambeitz J., Howes O.D. Consistent Biological Findings in Major Depression: Results from Serotonin Transporter Meta-Analyses // J. Affect. Disord. 2016. Vol. 199. P. 171. DOI: 10.1016/j.jad.2016.04.043
19. Mathew C.G. The Isolation of High Molecular Weight Eukaryotic DNA // Nucleic Acids. Methods in Molecular Biology / ed. by J.M. Walker. Vol. 2. Humana Press, 1984. P. 31-34.
20. Wang H., Hu L., Liu C., Su Z., Wang L., Pan G., Guo Y., He J. 5-HT2 Receptors Mediate Functional Modulation of GABAa Receptors and Inhibitory Synaptic Transmissions in Human iPS-Derived Neurons // Sci. Rep. 2016. № 6. Art. № 20033. DOI: 10.1038/srep20033
21. Tommasi M., Sergi M.R., Konstantinidou F., Franzago M., Pesce M., Fratta I., Grilli A., Stuppia L., Picconi L., Saggino A., Gatta V. Association of COMT, BDNF and 5-HTT Functional Polymorphisms with Personality Characteristics // Front. Biosci. (Landmark Ed.). 2021. Vol. 26, № 11. P. 1064-1074. DOI: 10.52586/5009
References
1. Pokrovskii VM., Polischuk L.V. Cardiorespiratory Synchronism in Estimation of Regulatory and Adaptive Organism Status. J. Integr. Neurosci., 2016, vol. 15, no. 1, pp. 19-35. DOI: 10.1142/S0219635216500060
2. Polishchuk S.V., Polishchuk L.V. Stressoustoychivost' studentov k ekzamenatsionnomu stressu [Students' Resistance to Exam Stress]. MaterialyXXIIIs"ezda Fiziologicheskogo obshchestva im. I.P. Pavlova [Proceedings of the 23rd Congress of I.P. Pavlov Physiological Society]. Voronezh, 2017, pp. 1480-1481.
3. Alukhanyan L.O., Abushkevich VG., Polishchuk S.V., Serobyan A.O., Zabolotskikh N.V. Influence of Pain Syndrome Following Periodontitis on the Human Body Adaptive Capacity. Rossiyskiy zhurnal boli, 2021, vol. 19, no. 4, pp. 5-9 (in Russ.). DOI: 10.17116/pain2021190415 '
4. Pokrovsky V.M., Eliseeva L.N., Samorodskaya N.A. Hierarchical Organization of the Blood Pressure Regulation System in the Human Body. Patologicheskayafiziologiya i eksperimental'naya terapiya, 2021, vol. 65, no. 3, pp. 26-33 (in Russ.). DOI: 10.25557/0031-2991.2021.03.26-33
5. Polishchuk V.V., Polishchuk S.V. Sovershenstvovanie metoda kolichestvennoy otsenki regulyatorno-adaptivnykh vozmozhnostey organizma - put' k ob"ektivnoy kharakteristike protsessa adaptatsii [Perfection of the Method of the Quantitative Estimation of the Regulatory and Adaptive Capacities of the Organism as the Way to the Objective Characteristic of the Adaptation Process]. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik, 2015, no. 2, pp. 114-116.
6. Polishchuk S.V. Osobennosti formirovaniya serdechno-dykhatel'nogo sinkhronizma na zvukovoy i svetovoy razdrazhiteli v zavisimosti ot tipologicheskikh osobennostey lichnosti [Features of Cardiorespiratory Synchronism Formation on Sound and Light Stimulus Depending on Person Typological Features]. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik, 2006, no. 9, pp. 42-45.
7. Pavlov I.P. Fiziologicheskoe uchenie o tipakh nervnoy sistemy, temperamentakh [Physiological Doctrine of Nervous System Types and Temperaments]. Polnoe sobranie sochineniy [Complete Works]. Vol. 3, book 2. Moscow, 1951, pp. 77-88.
8. Livanova I.A., Gumerova O.V. Svyaz' serotoninovoy sistemy so svoystvami nervnykh protsessov [Relationship Between the Serotonin System and the Nervous Processes]. Vestnik Bashkirskogo gosudarstvennogo pedagogicheskogo universiteta im. M. Akmully, 2020, no. 2, pp. 25-27.
9. Samochowiec J., Rybakowski F., Czerski P., Zakrzewska M., Stepien G., Pelka-Wysiecka J., Horodnicki J., Rybakowski J.K., Hauser J. Polymorphisms in the Dopamine, Serotonin, and Norepinephrine Transporter Genes and Their Relationship to Temperamental Dimensions Measured by the Temperament and Character Inventory in Healthy Volunteers. Neuropsychobiology, 2001, vol. 43, no. 4, pp. 248-253. DOI: 10.1159/000054898
10. Konareva I.N. Issledovanie chert lichnosti v psikhogenetike: fakty i gipotezy [Research of Personality Traits in Psychogenetics: Facts and Hypotheses]. Uchenye zapiski Krymskogo federal'nogo universiteta im. V.I. Vernadskogo. Biologiya. Khimiya, 2017, vol. 3, no. 4, pp. 127-137.
11. Roiser J.P., Levy J., Fromm S.J., Goldman D., Hodgkinson C.A., Hasler G., Sahakian B.J., Drevets W.C. Serotonin Transporter Genotype Differentially Modulates Neural Responses to Emotional Words Following Tryptophan Depletion in Patients Recovered from Depression and Healthy Volunteers. J. Psychopharmacol., 2012, vol. 26, no. 11, pp. 1434-1442. DOI: 10.1177/0269881112442789
12. Vavilova E.A., Solodkaya E.V., Loginov I.P. Rol' polimorfizmov genov serotoninergicheskoy sistemy v patogeneze depressiy i suitsidal'nogo povedeniya (analiticheskiy obzor) [The Role of Polymorphisms of the Serotoninergic Genes in the Pathogenesis of Depression and Suicidal Behavior (Analytical Review)]. Dal 'nevostochnyy meditsinskiy zhurnal, 2020, no. 4, pp. 78-84. DOI: 10.35177/1994-5191-2020-4-78-84
13. Zhur K.V., Mosse I.B., Kil'chevskiy A.V., Kukhtinskaya L.V., Charykova I.A. Assotsiatsiya ryada polimorfizmov genov neyromediatornykh sistem s psikhofiziologicheskimi kharakteristikami sportsmenov [Associations of Polymorphic Variants of a Number of Neurotransmitter System Genes with Athlete Psychophysiological Characteristics]. Molekulyarnaya i prikladnaya genetika, 2019, vol. 26, pp. 136-144.
14. Platonkina T.V., Bogovin L.V., Naumov D.E., Ovsyankin A.I. Geneticheskie issledovaniya depressivnykh rasstroystv: obzor literatury [Genetic Researches of Depressive Disorders: Literature Review]. Byulleten' fiziologii i patologii dykhaniya, 2018, no. 68, pp. 96-106. DOI: 10.12737/article_5b19ee7411be17.38016141
15. Ermakov P.N., Vorobyeva E.V., Kovsh E.M., Stoletniy A.S. Features of Induced Brain Activity During the Analysis of Emotional Images of Carriers of Polymorphic Variants of Genes BDNF and HTR2A. Eksperimental'naya psikhologiya, 2017, vol. 10, no. 3, pp. 65-85 (in Russ.). DOI: 10.17759/exppsy.2017100305
16. Shepelevich N.V., Marinich V.V., Lemeshevskaya S.N., Lebed' T.L. Kompleksnaya otsenka psikhologicheskogo sostoyaniya sportsmenov [Comprehensive Assessment of the Psychological Status of Athletes]. Zdorov'e dlya vsekh, 2018, no. 1, pp. 3-10. Available at: https://ojs.polessu.by/ZdV/article/view/1017/918 (accessed: 5 June 2022).
17. Golimbet VE., Garakh Z.V., Korovaitseva G.I., Lezheiko T.V., Zaitseva Yu.S., Gurovich I.Ya., Shmukler A.B., Rodionov G.I., Strelets VB. Association of the Brain-Derived Neurotrophic Factor and Serotonin Transporter Genes with Parameters of the Early Components of Event-Related Potentials on Passive Word Perception. Neurosci. Behav. Physiol., 2017, vol. 47, no. 9, pp. 1140-1146. DOI: 10.1007/s11055-017-0521-0
18. Kambeitz J., Howes O.D. Consistent Biological Findings in Major Depression: Results from Serotonin Transporter Meta-Analyses. J.Affect. Disord., 2016, vol. 199, p. 171. DOI: 10.1016/j.jad.2016.04.043
19. Mathew C.G. The Isolation of High Molecular Weight Eukaryotic DNA. Walker J.M. (ed.). Nucleic Acids. Methods in Molecular Biology. Vol. 2. Humana Press, 1984, pp. 31-34.
20. Wang H., Hu L., Liu C., Su Z., Wang L., Pan G., Guo Y., He J. 5-HT2 Receptors Mediate Functional Modulation of GABAa Receptors and Inhibitory Synaptic Transmissions in Human iPS-Derived Neurons. Sci. Rep., 2016, no. 6. Art. no. 20033. DOI: 10.1038/srep20033
21. Tommasi M., Sergi M.R., Konstantinidou F., Franzago M., Pesce M., Fratta I., Grilli A., Stuppia L., Picconi L., Saggino A., Gatta V. Association of COMT, BDNF and 5-HTT Functional Polymorphisms with Personality Characteristics. Front. Biosci. (LandmarkEd.), 2021, vol. 26, no. 11, pp. 1064-1074. DOI: 10.52586/5009
DOI: 10.37482/2687-1491-Z126
Yuliya V. Kashina* ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3997-5601 Vladimir M. Pokrovskiy* ORCID: https://orcid.org/0000-0002-3971-7848 Irina L. Cherednik* ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2988-954X
*Kuban State Medical University (Krasnodar, Russian Federation)
THE ROLE OF SEROTONINERGIC MEDIATOR SYSTEM GENES IN THE FORMATION OF HUMAN REGULATORY AND ADAPTIVE CAPABILITIES
The purpose of this article was to establish the role of polymorphisms of genes regulating serotonin metabolism in the formation of human regulatory and adaptive capabilities. Materials and methods. The research involved 89 students of Kuban State Medical University. Their adaptation level was
assessed at the end of the academic year according to the index of regulatory and adaptive status (IRAS) using the cardiorespiratory synchronism test (V.M. Pokrovskiy) on the VNS-Mikro device (Neurosoft, Russia). In addition, a molecular genetic analysis was performed (by DNA isolation from the peripheral blood using the standard phenol-chloroform extraction method) to identify polymorphisms of genes involved in serotonin biosynthesis (tryptophan hydroxylase genes TPH1 and TPH2) and genes encoding serotonin receptors (HTR2C and HTR2A). Results. The subjects were divided into three groups: with high (52.8 % of students), satisfactory (34.8 %) and low (12.4 %) regulatory and adaptive capabilities. In the group with high regulatory and adaptive capabilities, the most common alleles and genotypes were the following: *C allele for the ТРН1 gene; *G allele and *G/*T genotype for the ТРН2 gene, *G allele and *G/*G genotype for the HTR2C gene, and *A/*G genotype for the HTR2A gene. Statistically significant differences in the frequency of the *A/*G heterozygous genotype for the G1438A marker of the HTR2A gene were found between the groups with high and satisfactory regulatory and adaptive capabilities as well as in the groups with high and low regulatory and adaptive capabilities. In both cases, the *A/*G heterozygous genotype prevailed in individuals with high regulatory and adaptive capabilities, whereas the *G/*G heterozygous genotype was only identified in the group with low regulatory and adaptive capabilities. Thus, medical students with high regulatory and adaptive capabilities had alleles and genotypes that provide high sensitivity of serotonin receptors and sufficient activity of its biosynthesis enzymes. The obtained data revealed a dependence between the regulatory and adaptive capabilities and the polymorphisms of genes involved in both biosynthesis and reception of serotonin in humans.
Keywords: regulatory and adaptive capabilities, index of regulatory and adaptive status, cardiorespiratory synchronism, serotoninergic neuromediator system, gene polymorphism, medical students.
Received 25 June 2022 Поступила 25.06.2022
Accepted 21 October 2022 Принята 21.10.2022
Published 13 February 2023 Опубликована 13.02.2023
Corresponding author: Vladimir Pokrovskiy, address: ul. M. Sedina 4, Krasnodar, 350063, Russian Federation; e-mail: pokrovskyvm@gmail.com
For citation: Kashina Yu.V, Pokrovskiy V.M., Cherednik I.L. The Role of Serotoninergic Mediator System Genes in the Formation of Human Regulatory and Adaptive Capabilities. Journal of Medical and Biological Research, 2023, vol. 11, no. 1, pp. 23-33. DOI: 10.37482/2687-1491-Z126
