CC BY
207
УДК 575. 113: 616.891 (571.1)
Л.А. Рядовая, Е.В. Гуткевич, С.А. Иванова, В.Я. Семке, Е.М. Епанчинцева
ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ СЕРОТОНИНОВОГО ОБМЕНА ПРИ НЕВРОТИЧЕСКИХ ПСИХИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВАХ У РУССКИХ ЗАПАДНО-СИБИРСКОГО РЕГИОНА
Работа выполнена при поддержке грантами РГНФ (№06-06-00691а, №07-06-95673и/М и №08-06-00284а).
Исследовали полиморфизмы гена серотонинового рецептора типа 2А 5-НТК.2А и гена - переносчика серотонина 5-НТТ у лиц с невротическими психическими расстройствами. Показана ассоциация локуса Т102С гена - рецептора серотонина типа 2А 5-НТЯ2А с расстройствами адаптации с преобладанием депрессивных реакций и локуса А-1438-О этого же гена с диссоциативными (конверсионными) расстройствами.
Ключевые слова: гены, серотонин, невротические психические расстройства.
В последние годы ведется активный поиск структурных вариантов генов, приводящих к различным патологиям у человека. Вклад полиморфизмов генов, участвующих в развитии различных заболеваний в разных популяциях и на разных территориях, несомненно, разнообразен. На русской популяции ЗападноСибирского региона изучены многочисленные полиморфизмы генов, в том числе полиморфизм гена эндотелиальной МО-синтазы (еМ08) [1], гена нейрональной синтазы оксида азота (N081), эндотелиальной синтазы оксида азота (N083) [2], фактора некроза опухоли (Т№а) [3-4], гена-онкосупрессора р53, генов цитохро-мов Р-450 (СУР2С19 и СУР2Б1), генов глутатион-8-трансфераз (в8ТТ1, в8ТМ1 и в8ТР1) [5-7], генов деиодиназ (Б101 и Б102) [8], гена аполипротеина Е (АроБ) [9-10], генов модификаторов иммунного ответа (1Ь1Б, 1Ь4, ЮША, 1Ы2В, УБЯ), гена интер-
лейкина-10 1Ь10 [11], гена холодового рецептора ТИРЫ8 [12], генов тяжелой цепи р-миозина (МУН7), миозинсвязывающего белка С (МУБРС3), р3-субъеди-ницы в-белка (вМБ3) и вАТА-связывающего белка 4 (вАТА4) [13], гена рака молочной железы (ВЯСА1) [14], гена Р1-адренорецептора (А145в), гена транскрипционного фактора (8Р4), гена метилентетрагидро-фолатредуктазы (МТНБЯ), гена хемокиновых рецепторов (ССЯ5), ангиотензинконвертирущего фермента (АСЕ) [15], фактора Лейдена (БУ), протромбина (БИ), белка вРШа (вРШа) [16] и других у здоровых лиц и больных сердечно-сосудистыми заболеваниями, инсулинзависимым сахарным диабетом, различными формами рака (рак молочной железы, рак легкого, рак органов головы и шеи), бронхиальной астмой и туберкулезом, желчно-каменной болезнью, хронической об-структивной болезнью легких, разными формами атопического дерматита, рассеянным склерозом, ревматоидным артритом, хроническим вирусным гепатитом, герпетической инфекцией, аутоиммунным тиреоиди-том и другими заболеваниями.
При алкогольной и наркотической зависимостях изучены полиморфизмы генов алкогольдегидрогеназ АБН 1-го класса (АБН1В и АБН1С) [17], гена дофа-мин-р-гидроксилазы DBH*444g/a [18] и гена эндотелиальной МО-синтазы (еМ08) [1]. При эндогенных психических расстройствах у европеоидов исследованы полиморфизмы генов серотонинового и дофаминового обменов [19-22], ангеотензинпревращающего фермента (АСЕ), гена медиатора Н-ЯА8 (НАКЬБУ-ЯА81) [23] и гена катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) [24]. Ис-
следования полиморфных вариантов генов серотони-нового обмена при невротических психических расстройствах немногочисленны.
Согласно современным представлениям, система нейронов, использующих в качестве медиатора норад-реналин, связана с побуждающими, мотивационными аспектами поведения, дофаминовая система - с обеспечением подкрепления, или «награды», а серотонино-вая оказывает тормозящий эффект на определенные виды активации, в частности ведущие к тревоге или агрессии. Такая «функциональная» классификация ме-диаторных систем является условной, т.к. все три ме-диаторные системы тесно взаимодействуют между собой и участвуют в регуляции настроения, познавания, обучения, моторной активности, бодрствования, подкрепления, сна и аппетита [25].
Серотонинергические синаптические образования контролируют формирование двигательных актов, систем положительного подкрепления, играют заметную роль в пищевом, половом, исследовательском поведении, участвуют в формировании аффективных компонентов поведенческих актов, самообладании и эмоциональной устойчивости, определяют становление и поддержание суточных и циркадианных ритмов физиологических процессов, осуществляют температурную регуляцию организма [26, 27]. Повышение серотони-нергической активности создает в коре головного мозга ощущение подъема настроения; недостаток серотонина, напротив, вызывает снижение настроения и депрессию. Серотонин является основным химическим ме-диаторным соединением, контролирующим агрессивное поведение и выраженность тревожных проявлений на фоне меняющихся условий внешней среды [28, 29]. Серотониновые рецепторы типа 2А (5-НТИ2А), регулирующие уровень 5-НТ в мозге, в значительных количествах содержатся в структурах, связанных с эмоциональными и когнитивными процессами, - в гиппокампе и передней коре мозга [30, 31]. В гене 5-НТЯ2А, расположенном на 13-й хромосоме, описано несколько полиморфных локусов. Локус Т102С обусловлен заменой тимина на цитозин во втором интроне участка 13q 14-21 и представлен двумя аллельными вариантами: А1 и А2. Второй полиморфный локус А-1438-в гена 5-НТЯ2А находится в неравновесном генетическом сцеплении с локусом Т102С и расположен в зоне промотора гена, т.е. может иметь функциональное значение. Уровень серотонина в мозге в значительной мере регулируется активностью его транспорта, ответственным за кото-
рый является ген-переносчик (транспортер) серотонина (5-НТТ), расположенный в семнадцатой хромосоме в области q11.1-q12. Изучение структуры гена переносчика серотонина обнаружило два полиморфных локуса, локус 'УЫТИ.-17 обусловлен изменением числа тандемных повторов во втором интроне с двумя типичными (12 и 10 единиц повтора) и одним редким (9 единиц повтора) аллелями, второй полиморфизм 5-НТТЬРЯ - инсер-ционно-делеционный, включает повторяющиеся последовательности длиной 22 п.н. в районе промотора гена и представлен двумя аллельными вариантами: Ь (длинный) и 8 (короткий - с делецией). Последний полиморфизм является функциональным: присутствие длинного аллеля обеспечивает более высокий уровень экспрессии гена и большую интенсивность метаболизма серотонина по сравнению с коротким аллелем [32], наличие короткого аллеля локуса 5-НТТЬРЯ связано со снижением обратного захвата серотонина, что увеличивает длительность серотонинергической активности [33, 34].
Целью настоящей работы явилось изучение полиморфизма генов серотонинового обмена у лиц с невротическими психическими расстройствами.
Материал и методы
Исследование проводили в группе психически здоровых лиц (85 человек, из них 68 женщин и 17 мужчин, средний возраст 38,8±13,8 лет), группе больных с расстройствами адаптации с преобладанием депрессивных реакций - Б43.20, Б43.21, Б43.22, МКБ-10 (69 пациентов, из них 60 женщин и 9 мужчин, средний возраст 43,27±11,7 года) и пациентов с диссоциативными (конверсионными) расстройствами - Б44, МКБ-10 (104 пациента, из которых 93 женщины и 11 мужчин, средний возраст 40,33±14,06 года). Все обследованные считали себя этнически русскими и не состояли в кровнородственных браках.
Генетические исследования и создание банка ДНК проводились согласно этическим принципам медицинской генетики (протокол № 6 заседания Комитета по Биомедицинской этике ГУ НИИ ПЗ ТНЦ СО РАМН от 12.10.2005 г.). Исследование выполнено на базе лаборатории клеточных и молекулярно-биологических исследований и отделения пограничных состояний клиник ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН, лаборатории клинической генетики ГУ НЦ психического здоровья РАМН. В группе психически здоровых лиц и лиц с невротическими психическими расстройствами кровь для биологических исследований брали из локтевой вены. Выделение ДНК из венозной крови проводили стандартным методом с использованием протеиназы К и фенол-хлороформа [35]. Высокомолекулярную ДНК высушивали при комнатной температуре и растворяли в ТЕ буфере, в таком виде ДНК хранили при -20°С. Для определения аллельного полиморфизма в локусе Т102С гена 5-НТИ2А проводили полимеразную цепную реакцию (ПЦР) с помощью праймеров 5’-ТСТОСТАСААОТТСТООСТТ-3’ и 5’-СТОСАО СТТТТТСТСТАввв-3’, для анализа полиморфизма А-1438-в гена 5-НТИ2А в реакционную смесь вносили праймеры с последовательностью нуклеотидов: 5’-ААОСТОСААООТАОСААСАОС-3’ и 5’-ААССАА
CTTATTTCCTACCAC-3’. Для выявления рестрикционного полиморфизма реакционную смесь обрабатывали ферментом Mspl в течение 12 ч при 37°С с последующим разделением полученных фрагментов в 3%-ном агарозном геле, окрашенном бромистым этидием. Для определения полиморфизма в локусе VNTR-17 гена 5-HTT проводили ПЦР с использованием олигонуклео-тидных праймеров 5'-GTCAGTATCACAGGCTGCGAG-3' и 5'-TGTTCCTAGTCTTACGCCAGTG-3', полиморфизм в локусе 5'-HTTLPR гена 5-HTT выявляли с помощью праймеров 5'-GGCGTTGCCGCTCGTA ATGC-3' и 5'-GAGGGACTGAGCTGGACAACC-3'. Полученные VNTR-17 и 5'-HTTLPR ПЦР-фрагменты разделяли в 5%-ном полиакриламидном геле. Фрагменты визуализировали и идентифицировали в УФ свете при длине волны 495 нм.
Статистическую обработку результатов производили с помощью программ Microsoft Excel и GraphPad Prism, версия 5,0. C помощью критерия Колмогорова-Смирнова оценивали отличия распределения генеральной совокупности от нормального. Для проверки соответствия эмпирического распределения частот генотипов теоретически ожидаемому равновесному распределению Харди-Вейнберга использовался модифицированный критерий х2 Пирсона (р), определяемый с помощью программы GraphPad Prism, версия 5,0. При попарном сравнении частот аллелей и генотипов в группах психически здоровых лиц и лиц с психической дезадаптацией применяли критерий %2 (р) с поправкой Йетса для небольших выборок. Различия считали достоверными при уровне значимости p<0,05.
Результаты исследования
Генотипирование по локусу Т102С гена серотони-нового рецептора типа 2 А 5-HTR2A выявило статистически значимые различия между распределением генотипов А1А1 и А1 А2 у пациентов с расстройствами адаптации с преобладанием депрессивных реакций по сравнению с психически здоровыми лицами (%2 = 4,26; df = 1; р = 0,02) (см. табл. 1). Отмечена тенденция различий распределения гомозиготных генотипов А1А1 и А2А2 локуса Т102С среди пациентов с расстройствами адаптации и контрольной группой (х2 = 2,2; df = 1; р = 0,07). Частоты генотипов А1А1 и А2А2 у лиц с диссоциативными расстройствами не отличаются от контрольного распределения (%2 = 0,524; df = 1; р = 0,23). Выявлена тенденция различий между распределением генотипов А1А1, А1А2 и А2А2 среди пациентов с расстройствами адаптации и контрольной группой (%2 = 5,4; df = 2; р = 0,07). Таким образом, лица с расстройствами адаптации с преобладанием депрессивных реакций характеризуются повышенными частотами аллеля А2 и гетерозиготного генотипа А1А2 локуса Т102С гена 5-HTR2A, среди пациентов с диссоциативными расстройствами и психически здоровых лиц превалирует гомозиготный генотип А2А2 этого локуса.
Статистический анализ выявил достоверные различия между частотами генотипов AG и GG локуса A-1438-G гена 5-HTR2A у пациентов с диссоциативными расстройствами и психически здоровых лиц (%2 = 3,3; df = 1; р = 0,03). Различия между распределением генотипов AG и GG среди пациентов с расстрой-
ствами адаптации и психически здоровых лиц не достигают уровня статистической значимости (х2 = 0,66; ^ = 1; р = 0,2). Распределение гомозиготных генотипов АА и вв данного локуса среди больных с диссоциативными расстройствами отличается от распределения соответствующих генотипов в контрольной группе на уровне тенденции (2 = 2,1; df = 1; р = 0,07). Выявлены достоверные различия между распределением генотипов
Примечание. Звездочкой обозначена достоверность различий (р<0,05).
Исследование полиморфного локуса УЫТК-17 гена переносчика серотонина 5-НТТ выявило достоверные различия между распределением генотипов 12 12, 12 10 и 12 9 среди лиц с расстройствами адаптации и психически здоровых людей (%2 = 7,2; df = 2; р = 0,03) и тенденцию различий между распределением этих генотипов среди пациентов с диссоциативными расстройствами и здоровых людей (%2 = 5,4; df = 2; р = 0,07) (табл. 2). Распределение генотипов 12 12 и 12 10 среди пациентов с расстройствами адаптации отличается от распределения соответствующих генотипов у психиче-
Генотипирование по локусу 5'-НТТЬРЯ гена 5-НТТ показало, что среди лиц с расстройствами адаптации преобладает гетерозиготный генотип Ь8, меньше всего представлен гомозиготный генотип 88, распределение генотипов в группе лиц с диссоциативными расстройствами незначительно отличается от контрольного (см. табл. 3). Частота аллеля Ь выше у пациентов с расстройствами адаптации с преобладанием депрессивных реакций, чем частота этого аллеля у лиц с диссоциативными расстройствами и психически здоровых лиц (65,1, 61,7 и 59,2% соответственно).
Исследование полиморфизма генов серотонинового обмена у психически здоровых людей и лиц с невротическими психическими расстройствами с учетом пола
АА, Ав и вв локуса А-1438-в гена 5-НТЯ2А у пациентов с диссоциативными расстройствами и психически здоровых людей (х2 = 7,2; df = 2; р = 0,03). Таким образом, среди лиц с диссоциативными расстройствами преобладает гомозиготный генотип вв, менее представлен гомозиготный генотип АА, психически здоровые лица характеризуются преобладанием гетерозиготного генотипа Ав локуса А-1438-в гена 5-НТИ2А.
ски здоровых лиц на уровне тенденции (%2 = 1,3; df = 1; р = 0,13). Распределение генотипов 10 10 и 10 9 среди пациентов с диссоциативными расстройствами отличается от распределения соответствующих генотипов у лиц с расстройствами адаптации на уровне тенденции (%2 = 1,4; df = 1; р = 0,12). Таким образом, среди лиц с расстройствами адаптации преобладает гетерозиготный генотип 12 10, среди лиц с диссоциативными расстройствами гомозиготный генотип 12 12 и гетерозиготный генотип 12 10 локуса УЫТИ.-17 представлены с одинаковой частотой.
выявило статистически значимые различия между распределением генотипов А1А1 и А1А2 локуса Т102С гена рецептора серотонина типа 2А 5-НТЯ2А среди пациенток с расстройствами адаптации с преобладанием депрессивных реакций и психически здоровых женщин (%2 = 5,2; df = 1; р = 0,01) и достоверные различия между частотами генотипов АА, Ав и вв локуса А-1438-в гена 5-НТЯ2А среди женщин с диссоциативными расстройствами (%2 = 8,2; df = 2; р = 0,02) и различия на уровне тенденции между частотами генотипов АА, Ав и вв локуса А-1438-в среди пациенток с расстройствами адаптации и психически здоровых женщин. Отмечена тенденция различий между частотами аллелей 10 локуса УЫТИ.-17 гена переносчика
Т а б л и ц а 1
Частоты генотипов полиморфных локусов Т102С и Л-1438-О гена 5-НТК2А
Локус Т102С гена 5-НТЯ2А Локус А-1438-О гена 5-НТЯ2А
Группа ТТ (А1А1) ТС (А1А2) СС (А2А2) АА АО ОО
абс. % абс. % абс. % абс. % абс. % абс. %
Пациенты с расстройствами 3 18 15 2 6 8
адаптации
8,3* 50,0* 41,7 12,5 37,5 50,0
Пациенты с диссоциативны- 9 15 22 5 11 19
ми (конверсионными)
расстройствами
19,6 32,6 47,8 11,4* 34,3* 54,3*
Психически здоровые лица 22 29 34 19 39 27
25,9 34,1 40,0 22,3 45,9 31,8
Т а б л и ц а 2
Частоты генотипов полиморфного локуса VNTR-17 гена 5-НТТ
Локус УШЬ-П гена 5-НТТ
Группа абс. 12 12 % абс. 12 10 % 12 9 абс % абс. 10 10 % абс. 10 9 % абс. 9 9 %
Пациенты с расстройствами адаптации с преобладанием депрессивных реакций 12 27,9 21 48,8 2 4,7 5 11,6 3 7,0 0 0
Пациенты с диссоциативными (конверсионными) расстройствами 25 41,7 25 41,7 3 5 7 11,6 0 0 0 0
серотонина 5-НТТ у пациенток с диссоциативными 5'-НТТЬРК гена 5-НТТ отличается у женщин с рас-
расстройствами и расстройствами адаптации (х2 = 2,2; стройствами адаптации с преобладанием депрессивных
^ = 1; р = 0,07). Распределение генотипов локуса реакций и диссоциативными расстройствами.
Т а бл и ц а 3
Частоты генотипов полиморфного локуса 5’-НТТЬРК гена 5-НТТ
Группа Локус 5'-НТТЬРЯ гена 5-НТТ
ЬЬ абс. % ЬЗ абс. % ЗЗ абс. %
Пациенты с расстройствами адаптации с преобладанием депрессивных реакций 18 41,9 20 46,5 5 11,6
Пациенты с диссоциативными (конверсионными) расстройствами 25 41,7 24 40,0 11 18,3
Психически здоровые лица 45 36,0 58 46,4 22 17,6
В настоящем исследовании впервые показана ассоциация локуса Т102С гена рецептора серотонина типа 2 А 5-НТЯ2Л с расстройствами адаптации с преобладанием депрессивных реакций с повышенными частотами аллеля А2 и гетерозиготного генотипа А1А2 этого локуса. Диссоциативные расстройства ассоциированы с локусом Л-1438-в этого же гена с преобладанием гомозиготного генотипа вв над другими генотипами этого локуса. Лица с расстройствами адаптации и диссоциативными расстройствами отличаются распределением генотипов локуса У№Ш-17 и 5'-НТТЬРЯ гена переносчика серотонина 5-НТТ. Среди лиц с расстройствами адаптации преобладает гетерозиготный генотип 12 10, среди лиц с диссоциативными расстройствами гомозиготный генотип 12 12 и гетерозиготный генотип 12 10 локуса УМГК-17 представлены с одинаковой частотой. Лица с расстройствами адаптации характеризуются повышенными частотами гетерозиготного генотипа ЬЗ локуса 5'-НТТЬРЯ гена 5-НТТ, распределение генотипов этого локуса в группе лиц с диссоциативными расстройствами незначительно отличается от кон-
трольного. Повышенная частота аллеля Ь гена 5-НТТ у пациентов с расстройствами адаптации обеспечивает высокий уровень экспрессии гена, большую интенсивность метаболизма и снижение активности серотонина, что ведет к возникновению тревожных и депрессивных состояний [32-33, 36].
Полученные результаты соответствуют представлениям, что метаболизм серотонина играет существенную роль при невротических психических расстройствах как фенотипических признаков психической дезадаптации. Генопродукты исследованных генов с большой вероятностью образуют единую ось, которая участвует в индивидуальном ответе на психотравмирующие ситуации и вносит определенный вклад в формирование и проявление симптомов невротических психических расстройств. Тенденция к накоплению гомозиготных генотипов среди лиц с диссоциативными расстройствами и гетерозиготных генотипов генов се-ротонинового обмена у пациентов с расстройствами адаптации обеспечивает клинический полиморфизм невротических расстройств.
ЛИТЕРАТУРА
1. Пронин С.В., Николаев К.Ю., Пронина Н.А., Пронин В.С. Полиморфизм гена эндотелиальной N0 синтазы и «химическая» зависимость //
Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии: Тез. докл. Второй Всерос. конф. с междунар. участием. Томск, 2008. С. 189-190.
2. Тарасенко Н.В., Кондратьева Е.И., Косянкова Т.В., Пузырев В.П. Генетические аспекты диагностики сахарного диабета 1-го типа и его сосу-
дистых осложнений // Медицинская генетика. 2005. Т. 4, № 6. С. 274.
3. Гончарова И.А., Сеитова Г.Н., Белобородова Е.В. и др. Влияние промоторного полиморфизма гена ТОТ(в-308А) на уровень фактора некроза
опухолей-альфа в сыворотке крови при хронических заболеваниях легких и печени // Генетика человека и патология: Сб. науч. тр. Томск, 2007. Вып. 8. С. 67-71.
4. Карпова А.В., Свечникова Н.Н., Голованова О.В., Прокофьев В. Ф. Ассоциированность аллелей фактора некроза опухолей ТОТа (в-308А) с
НЬА-антигенами у больных атопическим дерматитом // Генетика человека и патология: Сб. науч. тр. Томск, 2007. Вып. 8. С. 84-85.
5. Брагина Е.Ю., Фрейдин М.Б., Рудко А.А.. и др. Полиморфизм генов СУР2Б1, СУР2С19, вЗТТ1, вЗТМ1, вЗТР1 в развитии атопической
бронхиальной астмы и туберкулеза // Генетика человека и патология: Сб. науч. тр. Томск, 2007. Вып. 8. С. 55-58.
6. Тен И.А., Назаренко М.А., Фрейдин М.Б., Марусин А.В. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков у спонтанных абортусов //
Медицинская генетика. 2005. Т. 4, № 6. С. 275.
7. Фрейдин М.Б., Гончарова И.А., Слонимская Е.М. и др. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации и онкологическая патология //
Медицинская генетика. 2005. Т. 4, № 6. С. 282.
8. Иванина П.В., Фрейдин М.Б., Тахауов Р.М. Оценка связи комбинаций генотипов генов деиодиназ с количественными показателями тирео-
стата // Генетика человека и патология: Сб. науч. тр. Томск. 2007. Вып. 8. С. 73.
9. Николаева И.А., Максимова Н.Р., Николаева Т.Я., Пузырев В.П. Полиморфизм гена аполипротеина Е и риск развития рассеянного склероза //
Генетика человека и патология: Сб. науч. тр. Томск. 2007. Вып. 8. С. 94-97.
10. Рябиков А.Н., Шахтшнейдер Е.В., Малютина С.К. и др. Ассоциации атеросклеротических изменений артериальной стенки с полиморфизмом гена аполипротеина Е // Генетика человека и патология: Сб. науч. тр. Томск. 2007. Вып. 8. С. 113.
11. Смольникова М.В., Королев М.А., Зонова Е.В., Коненков В.И. Полиморфизм генов ТОТа и 1Ь10 у больных ревматоидным артритом // Гене-
тика человека и патология: Сб. науч. тр. Томск, 2007. Вып. 8. С. 121-122.
12. Потапова Т.А., Мягкова И.В., Григорьева И.Н. и др. Ассоциации однонуклеотидного полиморфизма гена ТЯРМ8 с некоторыми фенотипи-
ческими признаками человека // Медицинская генетика. 2005. Т. 4, № 6. С. 254.
13. Макеева О.А., Пузырев К.В., Голубенко М.В. и др. Генетика гипертропии миокарда различного генеза // Медицинская генетика. 2005. Т. 4, № 5. С. 222.
14. Мягкова И.В., Пилипенко А.С., Кобзев В.Ф. и др. Частоты носителей дупликации 12 п.н. в 20-м интроне гена BRCA1 у русских женщин с заболеваниями молочной железы // Медицинская генетика. 2005. Т. 4, № 5. С. 234.
15. Максимов В.Н., Воевода М.И., Ромащенко А.Г. и др. Полиморфизм генов-кандидатов и врожденные пороки сердца // Медицинская генети-
ка. 2005. Т. 4, № 5. С. 222-223.
16. Трифонова Е.А., Спиридонова М.Г., Фадюшина С.В. и др. Молекулярно-генетический анализ полиморфизмов генов, участвующих в формировании эндотелиальной дисфункции при гестозе // Генетика человека и патология: Сб. науч. тр. Томск, 2007. Вып. 8. С. 124-128.
17. Марусин А.В., Боринская С.А., Спиридонова М.Г. и др. Распространенность полиморфизма алкогольдегидрогеназ ADH1B и ADH1C в популя-
циях Северной Евразии, ассоциация с риском формирования алкоголизма в русской популяции Западно-Сибирского региона // Генетика человека и патология: Сб. науч. тр. Томск. 2007. Вып. 8. С. 88-94.
18. Соловьева И.Г., Губина М.В., Стенина А.С. и др. Полиморфизм гена дофамин-р-гидроксилазы и психонейроиммунологические параметры у здоровых европеоидов // Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии: Тез. докл. Второй Всерос. конф. с междунар. участием. Томск, 2008. С. 215-217.
19. Голимбет В.Е. Молекулярно-генетические исследования эндогенных психозов // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2008. № 1 (48). С. 37-41.
20. Голимбет В.Е., Каледа В.Г., Алфимова М.В. и др. Молекулярно-генетическое исследование манифестирующих в юношеском возрасте эндо-
генных приступообразных психозов // Журнал неврологии и психиатрии. 2007. № 8. С. 45^9.
21. Лаврушина О.М., Козлова И.А., Лежейко Т.В. и др. Влияние полиморфизма гена рецептора серотонина типа 2А на прогноз шизофрении с ранним началом // Медицинская генетика. 2005. № 5. С. 217.
22. Орлова В А. Клинико-генетические подходы к оценке риска проявления шизофрении в семьях: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 2000. 47 с.
23. Голимбет В.Е. Молекулярно-генетический полиморфизм и клиническая гетерогенность эндогенных психозов: Автореф. дис. ... д-ра биол. наук. М., 2003. 44 с.
24. Лежейко Т. В. Роль молекулярно-генетического полиморфизма в проявлении когнитивных функций у больных шизофренией и психически здоровых людей: Автореф. дис. . канд. биол. наук. М., 2007. 18 с.
25. Алфимова М.В., Трубников В.И. Генные основы темперамента и личности // Вопросы психологии. 2000. № 2. С. 128-139.
26. Azmitia E.C., Buchan A.M., Williams J.H. Structural and functional restoration by collateral sprouting of hippocampal 5-HT axons // Nature. 1978.
Vol. 274(5669). P. 374-376.
27. Mistlberger R.E., Antle M.C., Glass J.D., Miller J.D. Behavioral and Serotonergic Regulation of Circadian Rhythms // Biological Rhythm Research.
2000. Vol. 31, № 3. P. 240-283.
28. Anderson M., Deakin J.F.W. Relationship between 5-HT function and impulsivity and aggression in male offenders with personality disorders // The
British Journal of Psychiatry. 2001. № 178. Р. 352-359.
29. Linnoila M., Virkkunen M. Aggression, suicidality, and serotonin // Journal of Clinical Psychiatry. 1992. Vol. 53. P. 46-51.
30. Arranz M.J., Munro J., Sham P. et al. Meta-analysis of studies on genetic variation in 50HTR2a receptors and clozapine response // Schizophrenia
Res. 1998. Vol. 32. P. 93-99.
31. Hernandez I., Sokolov B.P. Abnormalities in 5-HTR2A receptor mRNA expression in frontal cortex of chronic elderly schizophrenics with varying histories of neuroleptic treatment // J. Neurosci. Res. 2000. Vol. 59. P. 218-225.
32. Lesch K.P., Mossner R. Genetically driven variation in serotonin uptake: is there a link to affective spectrum, neurodevelopmental, and neurodegen-
erative disorders? // Biol. Psychiatry. 1998. Vol. 44. P. 179-192.
33. Heils A., Teufel A., Petri S. et al. Allelic variation of human serotonin transporter gene expression // J. Neurochem. 1996. Vol. 66. P. 2621-2624.
34. Stotenberg S.F., Twitchell G.R., Hanna G.L. et al. Serotonin transporter promoter polymorphism, peripheral indexes of serotonin function, and personality measures in families with alcoholism // Am. J. Med. Genet. 2002. Vol. 114. P. 230-234.
35. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular cloning. N.Y.: Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989. 923 p.
36. Bondy B., Erfurth A., de Jonge S. et al. Possible association of the short allele of the serotonin transporter promoter gene polymorphism (5-HTTLPR)
with violent suicide // Mol. Psychiatry. 2000. Vol. 5. P. 193-195.
Статья представлена научной редакцией «Биология» 29 октября 2008 г.
