CC BY
10УДК: 618.3:575.1(571.61/.62)
РОЛЬ ГЕНОВ ДЕТОКСИКАЦИИ В ФОРМИРОВАНИИ ОСЛОЖНЕНИЙ ГЕСТАЦИОННОГО ПРОЦЕССА У ЖЕНЩИН
Супрун С. В.1, Кудряшова О. С.2, Наговицына Е. Б.1, Власова М. А.1, Морозова О. Н.1
'Хабаровский филиал ФГБНУ «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» - Научно-исследовательский институт охраны материнства и детства, 680022, г. Хабаровск, ул. Воронежская, 49, корп. ', Россия
2КГБУЗ «Перинатальный центр» Министерства здравоохранения Хабаровского края, 680028, г. Хабаровск, ул. Истомина, 85, Россия
Для корреспонденции: Супрун Стефания Викторовна, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник лаборатории комплексных методов исследований бронхолегочной и перинатальной патологии, Хабаровский филиал ФГБНУ ДНЦ ФПД- НИИОМиД, E-mail: evg-suprun@yandexl.ru
For correspondence: Stefania V. Suprun, MD, chief researcher of the laboratory of complex methods of studies of bronchopulmonary and perinatal pathology, Khabarovsk Branch of the Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration - Research Institute of Maternity and Childhood Protection, E-mail: evg-suprun@yandexl.ru
Information about authors:
Suprun S. V., http://orcid.org/0000-0001-6724-3654 Kudryashova O. S., http://orcid.org/0000-0002-6366-861X Nagovitcina E. B., http://orcid.org/0000-0002-0255-3202 Vlasova М. А., http://orcid.org/0000-0003-1435-5163 Morozova O. N., http://orcid.org/0000-0003-0355-6963
РЕЗЮМЕ
В представленной работе уделено внимание исследованию полиморфных аллелей генов предрасположенности, в группу которых относят гены системы биотрансформации ксенобиотиков. Данный полиморфизм ассоциируется с формированием осложнений гестационного процесса и имеет выраженную этническую и популяционную специфику. С целью выявления влияния генов системы глутатион-Б-трансфераз (GSTT1, GSTM1) на осложненное течение беременности у женщин с учетом этнической принадлежности и экологической составляющей комплексно обследовано 255 беременных женщин пришлого и коренного населения, проживающих в городской местности (г. Хабаровск) и сельских районах (Нанайский район) Приамурья. Наблюдаемые женщины условно были разделены на 3 клинические группы в зависимости от этнической принадлежности и места проживания: 1 - городские пришлые - представительницы славянской расы, проживающие в городе (128 женщин); 2 - сельские пришлые - представительницы славянской расы, проживающие в сельской местности (67 женщин); 3 - сельские коренные жители (60 женщин). В ходе исследования методом полимеразной цепной реакции достоверно выявлена национальная особенность в генетической системе детоксикации у женщин коренного населения Приамурья (нанаек), которая заключается в высокой частоте встречаемости сочетанного полиморфизма генов GSTT1 и GSTM1 (генотип delGSTT1/ delGSTM1). Установлены этнические и экологические особенности влияния генов системы детоксикации на формирование и выраженность осложнений гестационного процесса у беременных женщин: у городского пришлого и коренного сельского населения наибольший процент гестационных осложнений встречается при мутантных (функционально измененных) вариантах гена GSTT1, в то время как в группе сельских пришлых женщин максимальное количество осложнений встречается при сочетании делеций в генах трансфераз GSTT1 и GSTM1.
Проведение генотипирования по GST на прегравидарном этапе и ранних сроках беременности позволяет персонифицированно подойти к прогнозу гестационных осложнений с последующим проведением соответствующих лечебно-профилактических мероприятий.
ключевые слова: беременность, гестационные осложнения, гены детоксикации, коренное и пришлое население.
ROLE OF DETOXIFICATION GENES IN THE FORMATION OF COMPLICATIONS OF
GESTATIONAL WOMAN' PROCESS
Suprun S. V.1, Kudryashova O. S.2, Nagovitcina E. B.1, Vlasova М. А.1, Morozova O. N.1
'Khabarovsk Branch of the Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration - Research Institute of Maternity and Childhood Protection, Russia
2Perinatal Center, Ministry of Health of Khabarovsk Kray, Russia
SUMMARY
This work is devoted to the study of polymorphic alleles of the susceptibility genes. Genes of biotransformation system of xenobiotics belong to this group. This polymorphism is associated with the formation of the complications of gestational process and has a strong ethnic and population specific. It was examined 255
pregnant women (newcomers and indigenous living in the urban areas and rural areas of the Amur region) in order to identify and influence of GSTT1, GSTM1 on the complicated course of pregnancy according to women' ethnicity and environmental component. The surveyed women was divided into 3 clinical groups based on ethnicity and place of residence: 1 - urban newcomers, representative of the Slavic race (128 women); 2 - rural newcomers - representative of the Slavic race, (67 women); 3 - rural indigenous people (60 women). National peculiarity in the genetic system of indigenous (Nanay) women detoxification, which is a high frequency of occurrence of concomitant polymorphism of genes GSTT1 and GSTM1 (genotype delGSTT1/delGSTM1) has been identified in the study by PCR. Established ethnic and ecological peculiarities of the influence of genes of detoxification system on the formation and severity of complications of pregnant women gestational process. Urban newcomers and the rural indigenous population have the highest percentage of gestational complications found in mutant (functionally altered) versions of the gene GSTT1.
While in the group of rural new comers the maximum number of complications is found in the combined polymorphism. The definition of GST genes on pregravid stage and early pregnancy enable personalized approach to the forecast of gestational complications, followed by appropriate therapeutic and preventive measures.
Key words: pregnancy, gestational complications, genes of detoxification, the indigenous and newcomer population.
Проводимые генетические исследования системы детоксикации свидетельствуют о значительных межпопуляционных и межэтнических различиях их аллельного полиморфизма, что отражает своеобразие условий проживания, питания и образа жизни населения в различных регионах мира. Биогеохимические особенности районов проживания проявляются в первую очередь на клеточно-молекулярном уровне [1]. Гены, имеющие функционально измененные аллели, рассматриваются как «гены предрасположенности» к тем или иным заболеваниям, в этиологии которых важную роль играют неблагоприятные экзо- и эндогенные факторы. Не вызывает сомнений, что большинство осложнений беременности имеет в своей основе генетическую предрасположенность. Наибольший интерес для акушерства представляют полиморфизмы генов II фазы биотрансформации ксенобиотиков - глутатион-S-трансферазы (GST). Глутатион-8-трансферазы участвуют в защите клеток от цитотоксического эффекта активных форм кислорода, в том числе и в фетоплацентарной системе. Полиморфизм GST определяет индивидуальную чувствительность организма к воздействию внешних факторов и нарушенных внутренних изменений гомеостаза. Доказано, что репродуктивная система женщины является наиболее чувствительной к техногенному загрязнению окружающей среды. Изучение молекулярно-генетических механизмов нарушения репродуктивных функций у беременных выявляет предрасположенность к различным патологическим процессам и их реализацию под влиянием экологических и других нагрузок. На сегодняшний день установлено, что полиморфизм генов имеет выраженную этническую и популяци-онную специфику [2-10]. Научно-практический интерес определил и цель нашей работы: выявить некоторые особенности течения беременности у женщин Приамурья с учетом этнической при-
надлежности и экологической составляющей с учетом генов системы глутатион-8-трансфераз (08ТТ1, 08ТМ1) для обоснования прогностических и профилактических мероприятий.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Проведено комплексное клинико-лаборатор-ное обследование 255 беременных женщин пришлого и коренного населения, проживающих в городской местности (г. Хабаровск) и сельских районах (Нанайский район) Приамурья. Для выявления генетических полиморфизмов в системе генов детоксикации (08ТТ1, 08ТМ1) применяли наборы 8ОТ-экспресс, изготовленные Обществом с ограниченной ответственностью «Научно-производственная фирма ЛИТЕХ» (г. Москва), с детекцией результатов полимеразной цепной реакции методом электрофореза. Обследованные нами беременные были условно разделены на 3 группы в зависимости от этнической принадлежности и места проживания: 1 - городские пришлые - представительницы славянской расы, проживающие в городе (128 женщин); 2 - сельские пришлые - представительницы славянской расы, проживающие в сельской местности (67 женщин); 3 - сельские коренные - представительницы монголоидной расы, проживающие в сельской местности Приамурья (коренной малочисленный народ Дальнего Востока - нанайки) (60 человек). Для оценки экологического подхода к особенностям течения беременности сравнивали между собой данные 1-й и 2-й клинических групп (городских пришлых и сельских пришлых). Характеристика 2-й и 3-й групп (сельские пришлые и коренные пришлые) позволили получить информацию с этнических позиций.
При первичном обращении женщин в консультацию проводилось заполнение карты-паспорта будущих родителей и комплексное кли-нико-лабораторное обследование, включающее
определение генетических полиморфизмов системы детоксикации (08ТТ1, 08ТМ1). Контроль течения беременности оценивался 3-4-х кратно (при поступлении в ранние сроки, в 16-24 недели, 28-32 недели и перед родами в 34-36 недель). У всех женщин клиническое наблюдение за течением беременности осуществлялось по следующим показателям: частота и степень угрозы прерывания беременности, анемических и йоддефицит-ных состояний, обострений экстрагенитальной патологии, активации вирусно-бактериальных инфекций, в том числе и венерических, формирования плацентарной недостаточности и задержки развития плода (ЗРП). Доказательным методом оценки состояния будущего ребенка и фетоплацентарного комплекса в целом стали ультразвуковые исследования в декретированные сроки (11-14 недель), 18-21 недели и 30-34 недели с допплерометрией, кардиотокографией плода после 33 недель беременности. Изучались следующие полиморфные варианты генов 08ТТ1 и 08ТМ1: нормальный генотип (08ТТ1, 08ТМ1),
2 варианта низкофункционального генотипа (delGSTT 1 /GSTM1, delGSTM 1 /GSTT1) и соче-танный делеционный полиморфизм (генотип delGSTT1/delGSTM1).
Обследование беременных женщин проводилось в соответствии с действующими медико-экономическими стандартами, наличием информированного согласия и одобрено этическим комитетом. Статистическая обработка полученных данных проводились с использованием программ «Microsoft Excel 2010», «Statsoft Statistica», версия 6.1, 10.01.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В ходе работы по уточнению и дополнению патогенетических механизмов развития осложненного течения беременности проведен молеку-лярно-генетический анализ показателей беременных женщин пришлого и коренного населения Приамурья, и дана сравнительная характеристика частоты встречаемости полиморфизмов в генах второй фазы системы детоксикации - глутатион-S-трансфераз (GSTT1, GSTM1) (табл. 1).
Таблица 1
Частота встречаемости генотипов системы детоксикации у беременных женщин Приамурья (%)
Городские пришлые Сельские пришлые Сельские коренные
Нормальный генотип 41,4 31,3 20,0
delGSTMl 42,2 38,8 28,3
delGSTTI 11,7 20,9 16,7
delGSTT1/delGSTM1 4,7 9,0 35,0°
Примечание: статистически значимые различия между показателями в группах обследованных женщин пришлого и коренного населения сельской местности - ° - р<0,001.
При оценке течения беременности и наличия следующие данные у женщин в группах городского осложнений с учетом полиморфизмов генов GST, эт- пришлого населения (табл. 2), сельского пришлого нических и экологических позиций были получены (табл. 3) и сельского коренного - нанаек (табл. 4).
Таблица 2
Частота осложнений беременности с учетом генотипов системы детоксикации у городского пришлого населения Приамурья (%)
норма n=53 delGSTT1 n=15 delGSTM1 n=54 delGSTT1/ delGSTM1 n=6
Угроза прерывания беременности 51,9 57,1 52,8 50,0
Анемические состояния 84,6 78,6 74,1 66,7
Синдром плацентарной трансфузии 63,5 64,3 45,3 -
Задержка развития плода 7,7 21,4* 3,8* -
Инфекции половых путей 48,1 66,7 66,7 50,0
Венерические заболевания 3,9 - - -
Примечание: статистически значимые различия между показателями в сравниваемых группах -* - р<0,05.
Примечание: статистически значимые различия между показателями в сравниваемых группах -* - р<0,05.
Таблица 4
Частота осложнений беременности с учетом генотипов системы детоксикации у сельского
коренного населения Приамурья (%)
Таблица 3
Частота осложнений беременности с учетом генотипов системы детоксикации у сельского
пришлого населения Приамурья (%)
Норма п=21 Се!СБТТ1 п=14 Се!СБТМ1 п=26 Се^БТЛ/ Се!СБТМ1 п=6
Угроза прерывания беременности 66,7 50,0 32,0 16,7*
Анемические состояния 71,4 42,9 53,9 83,3
Синдром плацентарной трансфузии 33,3 44,4 52,9 75,0*
Задержка развития плода 8,3 - 5,9 -
Инфекции половых путей 95,2 100,0 96,2 83,3
Венерические заболевания 19,1 28,6 15,4 33,3*
Норма п=12 Се!СБТТ1 п=11 Се!СБТМ1 п=17 Се!СБТТ1/ Се!СБТМ1 п=21
Угроза прерывания беременности 20,0 50,0* 8,3* 26,3
Анемические состояния 66,7 72,7 100,0* 85,7
Синдром плацентарной трансфузии 60,0 66,7 75,0 25,0
Задержка развития плода 20,0 - - -
Инфекции половых путей 100,0 100,0 100,0 95,2
Венерические заболевания 16,7 18,2 - 4,8
Примечание: статистически значимые различия между показателями в сравниваемых группах -* - р<0,05.
ОБСУЖДЕНИЕ
В результате проведенного исследования установлено, что делеционный полиморфизм по 08ТМ1 зарегистрирован практически с одинаковой частотой у пришлых женщин города и села. При этом у коренных сельских беременных женщин генотип ёеЮ8ТМ1 встречается в 1,5 раза реже. Достоверно точно выявлена национальная особенность в генетической системе детоксика-ции у женщин коренного населения Приамурья, которая заключалась в высокой частоте встречаемости сочетанного полиморфизма генов 08ТТ1 и 08ТМ1 (генотип ае108ТТШе108ТМ1). Если у женщин пришлого населения, проживающих в городских условиях, такие генотипы встречались у 4,7%, у пришлых сельской местности процент увеличился в 1,9 раза (до 9,0%), то у представи-
тельниц коренного населения показатель частоты встречаемости генотипа ёе108ТТ1Ме108ТМ1 превышал в 7,4 раза и составил 35,0%.
Важность генотипирования состояла не только в определении частоты встречаемости генов системы детоксикации, но и в выявлении их влияния на течение беременности, наличие осложнений в сравниваемых группах. У беременных женщин городского пришлого населения (табл. 2) достоверно чаще (в 2,8-5,6 раза) диагностирована задержка развития плода при делеции 08ТТ1, чем при ее отсутствии или ёеЮ8ТМ1. Отмечена тенденция к повышению процента женщин с перинатально значимыми инфекциями половых путей при функционально измененных генотипах ёеЮ8ТТ1 и ёеЮ8ТМ1. Частота угрозы прерывания беременности, анемических состояний,
синдрома плацентарной трансфузии не зависела от полиморфизмов генов детоксикации.
У женщин сельского пришлого населения (табл. 3) группу высокого риска осложненного течения беременности составили носители со-четанного полиморфизма (генотип delGSTTl/ delGSTMl) с частотой встречаемости синдрома плацентарной трансфузии до 75,0%, в то время как при отсутствии делеций в генах «предрасположенности» системы детоксикации число таких осложнений в 2,3 раза меньше. Подобная тенденция сохранялась у пациенток с диагностированными венерическими заболеваниями во время беременности и анемическими состояниями.
Для представительниц коренного сельского населения Приамурья (нанаек) (табл. 4) наличие мутантных полиморфизмов генов детоксикации сопровождалось гестационными осложнениями в виде угрозы прерывания беременности у 50,0% женщин с delGSTTl, что в 6 раз выше, чем при delGSTMl, и в 1,9-2,5 раза, чем при норме и даже сочетании delGSTTl/delGSTMl. При этом анемические состояния были выявлены у всех обследованных нами беременных нанаек с delGSTMl и в 75,0% случаев женщины проходили лечение по поводу синдрома плацентарной трансфузии.
Активизация инфекций половых путей определялась значительно чаще (83,3-100%) у беременных, проживающих в сельской, чем в городской (48,l-66,7%) местности независимо от полиморфизмов генов GST.
По данным ряда исследований установлена взаимосвязь функционально ослабленных аллелей гена GSTMl с развитием плацентарной недостаточности [ll]. В полученных нами данных аналогичная ассоциация выявлена в группе коренных беременных женщин, что в 3 раза превышает таковой показатель в сравнении с сочетан-ным полиморфизмом.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, в результате проведенных комплексных исследований выявлены этнические и экологические особенности некоторых осложнений гестационного процесса у беременных женщин Приамурья с учетом генных полиморфизмов системы детоксикации. Определение генов GST на прегравидарном этапе с учетом этнической принадлежности и места проживания женщин позволят разработать персонифицированные прогностические критерии осложненного течения беременности с последующим проведением лечебно-профилактических мероприятий, что позволит улучшить исходы беременности, состояние здоровья новорожденных и детей раннего возраста.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Манчук В.Т., Надточий Л.А. Состояние и тенденции формирования здоровья коренного населения Севера и Сибири. Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2010;30(3):24-32.
2. Гордеева Л.А., Воронина Е.Н., Глушкова О.А., Шаталина И.В., Ермоленко Н.А., Попова О.С., Гаре-ева Ю.В., Симонова Т.А., Сутулина И.М., Филипенко М.Л., Глушков А.Н. Полиморфизм генов II стадии детоксикации ксенобиотиков у матери и формирование врожденных пороков развития у ребенка. Медицинская генетика. 2012;11(11)(125):43-48.
3. Дубинская Е.Д., Гаспаров А.С., Лаптева Н.В. Полиморфизм генов системы детоксикации у пациенток с бесплодием и перитонеальной формой эндометриоза. Академический журнал Западной Сибири. 2013;9(3)(46):7-8.
4. Загородняя А.С., Леуш С.С., Ткалич В.А., Страшко И.В. Полиморфизм генов второй фазы детоксикации в генезе преждевременного разрыва плодных оболочек. Здоровье женщины. 2015;5(101):99-101.
5. Кан Н.Е., Беднягин Л.А., Тютюнник В.Л., Ховхаева П.А., Донников А.Е., Долгушина Н.В. Значимость полиморфизма генов системы деток-сикации при преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2016;2:8-13.
6. Кудрявцева Е.В. Роль генов детоксикации в формировании патологии репродуктивной системы. Вестник уральской медицинской академической науки. 2013;2(44):106-109.
7. Макаров О.В., Лунина С.Н., Сальникова Л.Е., Гончарова В.С. Роль полиморфизма генов деток-сикации ксенобиотиков при лекарственной терапии угрожающего выкидыша. Врач. 2016;5:60-61.
8. Сараев К.Н., Машкина Е.В., Шкурат Т.П. Полиморфные варианты генов системы детокси-кации ксенобиотиков при патологии беременности. Валеология. 2012;2:52-57.
9. Ступко Е.Е., Цыренов Т.Б., Лабыгина А.В., Сутурина Л.В., Колесникова Л.И. Частотные характеристики генов второй фазы детоксикации ксенобиотиков у здоровых женщин русской и бурятской этнических групп. Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. 2012;3-1(85):79-82.
10. Фетисова И.Н., Межинский С.С., Чаша Т.В., Ратникова С.Ю., Фетисов Н.С. Полиморфизм генов системы детоксикации. Вестник Ивановской медицинской академии. 2014;19(4):50-58.
11. Полтанова А.А., Агаркова Л.А., Бухарина И.Ю. Функциональные различия генетически
детерминированных вариантов системы детоксикации ксенобиотиков в формировании осложнений гестационного процесса. Современные проблемы науки и образования. 2013;6:671.
REFERENCES
1. Manchuk V.T., Nadtochiy L.A. The state and tendencies in the formation of the health in native people of the North and Siberia. Bjulleten' Sibirskogo otdelenija Rossijskoj akademii medicinskih nauk. 2010;30(3):24-32. (In Russ).
2. Gordeeva L.A., Voronina E.N., Glushkova O.A., Shatalina I.V., Ermolenko N.A., Popova O.S., Gareeva Ju.V., Simonova T.A., Sutulina I.M., Filipenko M.L., Glushkov A.N. Gene polymorphism of stage II of xenobiotics detoxification in the mother and the formation of congenital malformations in children. Medicinskaja genetika. 2012;11(11)(125):43-48. (In Russ).
3. Dubinskaya E.D., Gasparov A.S., Lapteva N.V. Polymorphism of the genes of the detoxification system in patients with infertility and peritoneal form of endometriosis. Akademicheskij zhurnal Zapadnoj Sibiri. 2013;9(3)(46):7-8. (In Russ).
4. Zagorodnya O., Leush S., Tkalych V., Strashko I. Second detoxication phase genes polymorphism in preterm amniotic membranes rupture genesis. Zdor-ov'e zhenshhiny. 2015;5(101):99-101. (In Russ).
5. Kan N.E., Bednyagin L.A., Tyutyunnik V.L., Khovkhaeva P.A., Donnikov A.E., Dolgushina N.V. Significance of detoxification system gene polymor-
phisms in preeclampsia. Akusherstvo i ginekologija. 2016;2:8-13. (In Russ).
6. Kudryavtseva E.V. The role of detoxication genes in the formation of the of the pathology or reproductive system. Vestnik ural'skoj medicinskoj ak-ademicheskoj nauki. 2013;2(44):106-109. (In Russ).
7. Makarov O., Lunina S., Salnikova L., Gon-charova V. Role of xenobiotic detoxification gene polymorphism during therapy of threatened abortion. Vrach. 2016;5:60-61. (In Russ).
8. Saraev K.N., Mashkina E.V., Shkurat T.P. Polymorphic variants of the genes of the xenobiotics detoxification system in the pathology of pregnancy. Valeologija. 2012;2:52-57. (In Russ).
9. Stupko E.E., Tsyrenov T.B., Labygina A.V., Su-turina L.V., Kolesnikova L.I. Frequency characteristics of the genes of the second phase of detoxification of xenobiotics in women of russian and buryat ethnic groups. Bjulleten' Vostochno-Sibirskogo nauchnogo centra Sibirskogo otdelenija Rossijskoj akademii medicinskih nauk. 2012;3-1(85):79-82. (In Russ).
10. Fetisova I.N., Mezhinsky S.S., Chasha T.V., Ratnikova S.Yu., Fetisov N.S. Gene polymorphism of detoxication system. Vestnik Ivanovskoj medicinskoj akademii. 2014;19(4):50-58. (In Russ).
11. Poltanova A.A., Agarkova L.A., Bukharina I.Yu. The functional differences of the genetically genetically determined variants of the xenobiotic detoxi-cation system in formation of pregnancy complications. Sovremennye problemy nauki i obrazovanija. 2013;6:671. (In Russ).
