CC BY
27
Роль генетических факторов в развитии болезни Паркинсона
Пономарев В.В., Чижик В.А., Бойко А.В.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Ponomarev V.V., Chyzhyk V.A., Boika A.V.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
The role of genetic factors in Parkinson's disease
Резюме. Приведены современные данные о генетических факторах болезни Паркинсона, классификация и основные характеристики известных мутаций, описаны молекулярные основы патогенеза заболевания при различных мутациях. Перечислены современные рекомендации к проведению генетического тестирования. Ключевые слова: болезнь Паркинсона, генетическая диагностика.
Медицинские новости. — 2019. — №1. — С. 19-22. Summary. Recent data on the genetic factors of Parkinson's disease, the classification and main characteristics of known mutations are presented, the molecular basis of the pathogenesis of the disease in various mutations are described. Modern guideline for genetic testing are listed. Keywords: Parkinson's disease, genetic diagnostics. Meditsinskie novosti. - 2019. - N1. - P. 19-22.
Болезнь Паркинсона (БП) - одно из наиболее распространенных нейродегенеративных заболеваний в мире, относящееся к группе конфор-мационной патологии головного мозга [2]. Прошло уже более 200 лет с момента первого описания этого заболевания английским врачом Джеймсом Паркинсоном в 1817 году. При этом именно за последние 15-20 лет учеными сделан ряд открытий, касающихся многих факторов развития этого заболевания. В настоящее время уже не вызывает сомнений тот факт, что этиопатогенез БП в большинстве случаев складывается из комбинации генетических и средовых факторов, а реализуется посредством реакций нейровоспаления и прогрессирующей нейродегенерации преимущественно ДОФА-продуцирующих нейронов в области базальных ганглиев.
Роль наследственности в развитии БП рассматривалась еще с начала XX века. Так, отягощенный семейный анамнез выявляется у 10-15% пациентов, а наличие БП у одного близкого родственника увеличивает риск его развития в 2-2,5 раза, наличие 2 больных родственников - в 10 раз. Роль наследственности подтверждается также высокой конкордантностью БП среди монозиготных (55%) и дизиготных (18%) близнецов [27]. Четкая семейная отягощенность может не прослеживаться в случае рецессивного наследования, при низкой пенетрантности гена, а также при преждевременной гибели пациента до развития у него клинических проявлений БП.
С точки зрения генетического полиморфизма БП представляет собой не одно заболевание, а гетерогенную
группу заболеваний с широким спектром клинических проявлений в зависимости от ассоциированного гена. 1енетический вклад при БП неоспорим, однако варьируется в зависимости от этнических особенностей и географического положения. Семейные случаи БП, обусловленные единичной генной мутацией, составляют приблизительно 10% от всех случаев заболевания и могут иметь аутосомно-доминантный или аутосомно-рецессивный тип наследования (таблица). По возрасту дебюта они подразделяются на ранние (до 45 лет), средние (45-60 лет) и поздние (после 60 лет) [28]. Однако существуют доказательства того, что гены, ответственные за развитие семейных форм БП, могут также вносить вклад в развитие и спорадических ее случаев [4].
Понимание генетических основ БП стало обязательным для современного невролога. Оно необходимо также для понимания молекулярных основ патогенеза заболевания и разработки новейших методов лечения.
Аутосомно-доминантные мутации
Первой обнаруженной мутацией, связанной с семейной формой болезни БП, стала миссенс-мутация А53Т в SNCA гене (PARK1/PARK4) в хромосомном ло-кусе 4q21 ^23, кодирующем а-синуклеин. Вскоре были обнаружены и другие мутации в этом гене [25]. а-синуклеин - белок, состоящий из 140 аминокислот и встречающийся в пресинаптических терминалях, который предположительно способствует высвобождению нейротрансмиттеров в синаптическую щель. При БП происходит избыточная агрегация данного
белка в нейронах с образованием телец Леви [13].
Мутации а-синуклеина токсичны для дофаминергических нейронов, так как они повреждают внутриклеточные сигнальные программы. А53Т-мутация может подавлять аутофагию в мозге трансгенных мышей и приводить к сину-клеинопатии [26]. Также А53Т-мутация индуцирует митохондриальную дисфункцию, дисфункцию эндоплазматического ретикулума и оксидативный стресс [30]. SNCA-мутации могут снижать активность протеосом, усиливать фосфорилирова-ние Ser-129, способствовать активации микроглии [36].
SNCA-мутации редки и включают точковые мутации, дупликации и три-пликации. Дупликации наиболее часты и имеют высокую пенетрантность. При этом начальные симптомы БП обычно появляются до 40 лет с быстрой последующей прогрессией и умеренным ответом на леводопу [11]. У некоторых пациентов также наблюдаются пирамидные знаки, когнитивные нарушения, психические проблемы, миоклонус и эпилептические приступы. При трипликациях течение болезни еще более агрессивное. В настоящее время для трипликаций гена SNCA является абсолютно доказанным влияние на когнитивные функции у пациентов с БП [3]. В нейронах головного мозга обильно накапливаются включения а-синуклеина, атрофия коры головного мозга наиболее выражена в лобно-височных долях, происходит значительная потеря нейронов черной субстанции [10].
1 Основные характеристики наиболее частых мутаций, известных для БП
Мутация гена Частота Возраст начала Фенотип
Аутосомно-доминантные мутации
SNCA (PARK1/ PARK4) 1-2% семейных случаев БП 40-60 лет (для трипликаций характерно более раннее начало) Вариабельная клиническая картина, для трипликаций особенно характерны более быстрое прогрессирование, деменция, психические расстройства, автономная дисфункция
LRRK2 (PARK8) 1-5% пациентов со спорадической формой БП; 5-20% пациентов с семейной формой БП; 1,8% здоровых лиц 50-60 лет Типичен для БП
VPS 35 (PARK17) 1% семейных случаев БП 60 лет Типичен для БП
Аутосомно-рецессивные мутации
Parkin (PARK2) около 50% семейных и 15-20% спорадических случаев БП с началом до 50 лет <50 лет Относительно симметричные симптомы; более частые дистонии; гиперрефлексия; течение доброкачественное с медленным прогрессировани-ем; чувствительность к малым дозам леводопы; раннее развитие лекарственных дискинезий
PINK1 (PARK6) 1-3% случаев БП с ранним началом среди европейцев; 2,5% - среди этнических китайцев, малайцев, индейцев; 8,9% аутосомно-рецессивной БП - в выборке японских семей <45 лет Сходен с мутациями гена SNCA (PARK1/PARK), однако когнитивные нарушения редки. Характерны тревога, депрессия
DJ1 (PARK7) <1% семейных случаев БП <45 лет Типичен для БП
Генетические факторы высокого риска развития БП
GBA Более 10% носителей мутации GBA заболевают БП до 80 лет Вариабелен Типичен для БП, когнитивные нарушения характерны
Мутации в гене LRRK2 (leucine-rich repeat kinase / PARK8) встречаются у 1-5% пациентов со спорадической и 5-20% пациентов с семейной формой БП, а также у 1,8% здоровых лиц. Считается, что это наиболее частая причина развития БП с аутосомно-до-минантным типом наследования [12]. Ген LRRK2 расположен на хромосоме 12p12, кодирует белок дардарин (от баскского dardara - тремор), который состоит из 2527 аминокислот. Дардарин имеет в составе GTPaзный и киназный домен с множественными протеин-протеиновыми взаимодействиями. Было обнаружено, что ингибирование LRRK2-киназы является защитным в моделях in vitro и in vivo с индуцированной LRRK2 нейродегенерацией [34]. Также дардарин нарушает опосредованную допамином сигнализацию, киназная активность способствует активации апоптоза [35].
Из 7 описанных мутаций G2019S является наиболее распространенной, обнаруживается приблизительно
у 20-30% евреев-ашкенази с БП и 40% североафриканцев арабского происхождения. Она очень редко встречается среди азиатов. LRRK2 G2019S-мутация тесно связана с развитием митохондри-альной дисфункции [15]. R1441C, вторая по частоте мутация, распространена во всем мире. R1441G-мутации встречаются среди басков. Пенетрантность для всех трех мутаций высока, причем с возрастом она увеличивается. Этот клинически фенотип неотличим от идиопатической БП с началом около 50-60 лет, протекает с асимметрией симптомов и хорошим ответом на препараты леводопы.
Мутации гена VPS35 (VPS35 / PARK 17) встречаются приблизительно в 1% семейных случаев БП. Продукт этого гена, белок Vacuolar sorting protein 35, участвует в эндосомальном транспорте и рециркуляции синаптических пузырьков [6]. Мутации VPS35 были обнаружены у пациентов с БП из азиатских, европейских и американских семей [10]. Фенотип типичен для БП. Другие гены,
возможно связанные с доминантно унаследованным БП, включают EIF4G1, UHCL1, HTRA2 и GIGYF2 [11].
Аутосомно-рецессивные мутации
Мутации в генах PRKN (parkin, PARK2), PINK1 (PARK6) и DJ-1 (PARK7) являются причиной развития аутосомно-рецессивной формы БП с классической клинической картиной [8]. Другие ау-тосомно-рецессивные мутации в генах ATP13A2 (PARK9), PLA2G6 (PARK14), FBXO7 (PARK15) приводят к развитию ювенильного паркинсонизма, случаям с атипичными клиническими симптомами (пирамидными знаками, дистонией, когнитивными нарушениями и т.д.) [14].
Мутации в гене parkin локуса PARK2, картированного на хромосоме 6q25-q27, наиболее широко распространены и составляют приблизительно 50% семейных и 15-20% спорадических случаев БП с началом до 50 лет. Более ранний возраст начала заболевания связан с повышенной вероятностью обнаружения мутации этого гена. Были описаны
различные мутации, включая делеции, мультипликации, точковые мутации и транслокации [24]. Ген parkin кодирует выработку белка паркина - Е3-убиквитин-лигазы, которая ответственна за перенос молекул убиквитина к белковым молекулам. При нарушении функционирования данного гена происходит накопление неубиквинированного субстрата. Однако четкие механизмы нейродегенерации окончательно не выяснены [22]. Пациенты с мутацией в гене parkin имеют клиническую картину, схожую с проявлением спорадической формы БП, но с рядом атипичных симптомов. В этих случаях помимо раннего начала заболевание характеризуется относительно симметричной симптоматикой, более часто развиваются дистонии, гиперрефлексия, течение болезни доброкачественное с медленным прогрессированием, пациенты чувствительны даже к малым дозам леводопы, однако у них отмечается более раннее развитие лекарственных дискинезий [20].
Мутации в гене PINK1 локуса PARK6, картированного на хромосоме 1p35-p36, впервые идентифицированы у итальянских и испанских семей с ювенильной БП, у которых выявлены гомозиготные G309D миссенс- и W437X нонсенс-мутации [32, 33]. Мутации PINK1 составляют приблизительно 1-3% случаев БП с ранним началом среди европейцев, 2,5% - среди этнических китайцев, малайцев, индейцев и 8,9% аутосомно-рецессивной БП - в выборке японских семей [5]. Большинство мутаций в гене PINK1 составляют точечные мутации или небольшие инсерции или делеции. Кроме того, мутации в данном гене могут быть причиной развития спорадической формы БП с ранним началом. Ген PINK1 кодирует белок, который состоит из 584 аминокислот и содержит серин-треониновую киназу (PTEN induced putative kinase 1) [13]. Это митохондриальная киназа, функционально связанная с паркином. Ее мутации вызывают митохондриальную дисфункцию, связанную с нарушением транспорта Ca2+ в митохондриях [16], а также недостаток паркина в деполяризованных митохондриях, что приводит к их митофагической деградации [23]. Клинически БП, обусловленная мутацией в гене PINK1, характеризуется ранним началом, включая ювенильные формы, и в целом не отличается от фенотипа мутации parkin [17]. Однако когнитивные нарушения встречаются редко, при этом более характерны тревожность, депрессия [11].
Менее частой причиной БП с ауто-сомно-рецессивным типом наследования является мутация в гене DJ-1 локуса PARK7. Впервые обнаружены большая гомозиготная делеция и гомозиготная миссенс-мутация L166Pкоторые были описаны у двух европейских семей с дебютом заболевания в возрасте от 20 до 40 лет [7].
Генотип DJ-1 характеризуется БП с ранним началом и медленным про-грессированием [31]. Ген DJ-1 располагается на хромосоме 1р36.23 и кодирует молекулярный шаперон. При наличии окислительного стресса белок DJ-1 переносится из цитоплазмы в наружную митохондриальную мембрану и обеспечивает нейропротекцию [9]. DJ-1 мутации чаще всего вызывают нарушение процессов внутриклеточного окисления-восстановления [18].
Генетические факторы высокого риска развития БП
Гетерозиготность по мутации гена глюкоцереброзидазы А ^ВА) является фактором высокого риска развития БП [11]. Более 10% людей, носителей мутации GBA, заболевают БП до 80 лет [23]. Ген GBA картирован на хромосоме 1 q22-23 и кодирует белок из 497 аминокислот. GBA в норме способствует разрушению глюкозилцерамидов внутри лизосом, содержащих в том числе а-синуклеин. Нарушение функции гена GBA приводит к накоплению а-синуклеина внутри клетки с образованием телец Леви [19]. Заболевание имеет типичное течение, но более раннее начало. Доказано влияние мутаций в гене GBA на когнитивные функции пациентов с БП [3]. Наиболее распространенной мутацией является Asn370Ser, обнаруженная у евреев-ашкенази (17-30%). В гомозиготном состоянии мутация гена GBA приводит к развитию болезни Гоше. Однако заболевание может сопровождаться клинической картиной, похожей на БП.
Ряд мутаций с неопределенной степенью риска развития БП был обнаружен с использованием полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) с однону-клеотидными полиморфизмами ^Р) [38]. Этот метод исследования получил распространение только в последние 15 лет. В этом случае каждый больной или здоровый человек (контроль) генотипи-руется по нескольким сотням тысяч SNP. Эти исследования потребовали разработки сложных программных продуктов, которые позволяют с достаточно высокой
надежностью выявлять истинные ассоциации. В результате практически для всех частых неврологических заболеваний идентифицированы десятки локусов, ассоциированных с соответствующими заболеваниями. Однако в абсолютном большинстве случаев сила таких ассоциаций невелика, значения относительных рисков низкие, поэтому они не могут пока быть использованы для расчета риска возникновения того или иного неврологического заболевания [1]. Связь с хромосомой 1р32 была обнаружена в 51 исландской семье на основе широкого скрининга генома, а найденный ген обозначался как PARK10 [11].
Описана одна Х-сцепленная рецессивная форма БП (PARK12). Клинически фенотип представляет собой типичную БП с поздним началом [11].
Рекомендации к генетическому тестированию
В настоящее время, несмотря на существенный прогресс в понимании патогенеза БП, этот диагноз в подавляющем числе случаев остается клиническим. Практикующим неврологам необходимо помнить, что генетическое тестирование пока не изменяет тактику лечения БП, но уже сейчас может быть полезно для подтверждения диагноза, определения прогноза, а также в консультативных целях в семейных случаях болезни. Важно учитывать техническую возможность проведения, стоимость и этические проблемы при принятии решения о необходимости генетического тестирования. Поскольку тестирование оказывает существенное психосоциальное воздействие на заболевшего человека и его семью, оно должно быть проведено только опытной командой с предварительным консультированием специалиста.
В нашей популяции генетическое тестирование на наличие LRRK2-мутаций рекомендовано провести пациентам с типичным клиническим течением БП и наличием положительного семейного анамнеза по данному заболеванию. Среди евреев-ашкенази и североафриканцев рекомендуется провести специальное тестирование на мутацию G2019S. Необходимость тестирования на наличие SNCA-мутаций может быть рассмотрена в семьях с наличием положительной семейной истории, когда тестирование LRRK2 дало отрицательный результат.
Для пациентов с аутосомно-рецес-сивным типом наследования БП реко-
мендуется тестирование на parkin, PINK1 и DJ1 -мутации. Если тестирование для вышеупомянутых трех генов дало отрицательный результат, тестирование генов ATP13A2, PLA2G6 и FBXO7 может рассматриваться с учетом раннего начала заболевания и нетипичных клинических симптомов.
Для спорадических случаев тестирование LRRK2-мутаций может быть проведено для евреев-ашкенази, североафриканской, баскской и южно-европейской популяций. Генетическое тестирование на GBA-мутации рекомендуется только для мутации ASN370Ser в некоторых популяциях. Генетическое тестирование на наличие рarkin, PINK1 и DJI-мутаций может быть выполнено для случаев БП с ранним началом (до 40 лет).
Пресимптоматическое тестирование для здоровых людей с положительной семейной историей не рекомендуется, за исключением экстраординарных обстоятельств, в связи с неполной пе-нетрантностью и отсутствием терапии, модифицирующей течение болезни.
В Республике Беларусь генетическая диагностика мутаций при БП в настоящее время еще не выполняется. Из крупных центров ближнего зарубежья, осуществляющих на своей базе генетическое тестирование для выявления наиболее часто встречающихся мутаций при БП, следует отметить Научный центр неврологии города Москвы. Здесь используется метод MLPA (Multiplex ligation-dependent probe amplification) диагностики для одномоментного выявления большинства значимых мутаций при БП. В настоящее время там осуществляется генетический скрининг по следующим направлениям [37]:
- изменение копийности 1-12 экзо-нов гена PRKN, 1-8 экзонов гена PINK1, 2-7 экзонов гена SNCA, 2, 9, 14, 18 экзонов гена ATP13A2 и 1, 3, 5, 7 экзонов DJ1; мажорные мутации G2019S в гене LRRK2 и A30P в гене SNCA (выполнение - три недели);
- мутационный скрининг 8-11 экзонов гена GBA (выполнение - три недели);
- мутационный скрининг кодирующей области гена GBA (выполнение - два месяца).
Следует учитывать, что широкое использование генетического тестирования у пациентов с БП не только расширяет наши знания о генетических поломках, лежащих в основе патогенеза той или иной формы БП, но в будущем будет способствовать разработке методов генной инженерии. Так, недавно было показано,
что шапероны малой молекулы GBA повышают активность GBA и снижают уровень а-синуклеина в культуре клеток [29]. В настоящее время за рубежом проводятся клинические исследования эффективности шаперона GBA при БП.
Чрезвычайно важно, что в современном научном мире внимание ученых направлено не только на дальнейшее изучение патогенеза БП, но и на разработку новых методов патогенетической и симптоматической терапии. При этом, по нашему мнению, наиболее перспективным с точки зрения воздействия на многие звенья патогенеза БП является использование мезенхимальных стволовых клеток (МСК). В ходе выполнения доклинического этапа исследования по заданию НИОК(Т)Р «Разработать и внедрить метод терапии БП с использованием клеточных технологий» подпрограммы «Трансплантация клеток, органов и тканей» ГНТП «Новые методы оказания медицинской помощи» сотрудниками кафедры неврологии и нейрохирургии Белорусской медицинской академии последипломного образования совместно с работниками вивария и отдела иммунологии и биомедицинских технологий научно-исследовательской лаборатории проведены исследования на лабораторных животных с экспериментальной моделью синдрома паркинсонизма для оценки влияния МСК на моторные симптомы при нарушениях обмена дофамина. Полученные результаты, а также данные ряда зарубежных исследователей свидетельствуют о перспективности использования данного метода в клинической практике для контроля симптомов БП. Особую актуальность этот метод лечения будет иметь, по нашему предварительному мнению, преимущественно при спорадических формах заболевания, особенно при раннем начале БП (до 45 лет) и различных моторных флюктуациях при «истощении дозы» ранее эффективных фармакологических средств у этих пациентов. Следующим этапом данного исследования будет выполнение первых в Республике Беларусь трансплантаций МСК пациентам с БП.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Гинтер Е.К., Иллариошкин С.Н. // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2012. - №8. - С.14-20.
2. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. - М., 2002.
3. Сенкевич К.А., Милюхина И.В., Пчелина С.Н. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2018. - №118 (8). - С.109-117.
4. Таппахов А.А., Попова Т.Е., Николаева Т.Я., Гурьева П.И., Шнайдер Н.А., Петрова М.М., Сапронова М.Р. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2017. - №9 (1). - С.96-100.
5. Bekris L.M., Mata I.F, Zabetian C.P. // J. Geriatr. Psychiatry Neurol. - 2010. - Vol.23. - P.228-242.
6. Bonifacino J.S., Hurley J.H. // Cell Biol. - 2008. -Vol.20. - P.427-436.
7. Bonifati V, Rizzu P., Squitieri F, et al. // Neurol. Sci. - 2003. - Vol.24. - P.159-160.
8. Bonifati V, Rohe C.F, Breedveld G.J., et al. // Neurology. - 2005. - Vol.65, N1. - P.87-95.
9. Canet-Aviles R.M., Wilson M.A., Miller DW., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol.101, N24. - P.9103-1908.
10. Chen YF, Chang YY, Lan MY, Chen P.L., Lin C.H. // BMC Neurol. - 2017. - Vol.17 . - P.191.
11. Coffee Break CME Parkinson's Disease Module 7: IPD Genetics http://e-learning.movementdisorders. org/course/vew.php?id=77#
12. Correia Guedes L., Ferreira J.J., Rosa M.M., et al. // Parkinsonism Relat. Disord. - 2010. - Vol.16, N4. - P.237-242.
13. Corti O., Lesage S., Brice A. // Physiol. Rev. -2011. - Vol.91, N4. - P.1161—1218.
14. Di Fonzo A., Dekker M.C., Montagna P., et al. // Neurology. - 2009. - Vol.72, N3. - P.240-245.
15. Howlett E.H., Jensen N., Belmonte F, et al. // Hum. Mol. Genet. - 2017. - Vol.26. - P.4340-4351.
16. Huang E., Qu D., Huang T., et al. // Nat. Commun. - 2017. - Vol.8. - P.1399.
17. Ibanez P., Lesage S., Lohmann E., et al. // Brain. -2006. - Vol.129, N3. - P.686-694.
18. Ishikawa S., Taira T, Niki T, et al. // Biol. Chem. -
2009. - Vol.284. - P.28832-28844.
19. Kono S., Shirakawa K., Ouchi Y, et al. // J. Neurol. Sci. - 2007. - Vol.252, N2. - P.181-184.
20. Lohmann E., Thobois S., Lesage S., et al. // Neurology. - 2009. - Vol.72, N2. - P.110-116.
21. Migdalska-Richards A., Daly L., Bezard E., Schap-ira A.H. // Ann. Neurol. - 2016. - Vol.80. - P.766-775.
22. Mullin S., Schapira A. // Br. Med. Bull. - 2015. -Vol.114. - P.39-52.
23. Narendra D.P., Jin S.M., Tanaka A., et al. // PLoS Biol. - 2010. - Vol.8. - e1000298.
24. Nuytemans K., Theuns J., Cruts M., Van Broeck-hoven C. // Hum. Mutat. - 2010. - Vol.31, N7. - P.763-780.
25. Polymeropoulos M.H., Lavedan C., Leroy E., et al. // Science. - 1997. - Vol.276. - P.2045-2047.
26. Pupyshev A.B., Korolenko TA., Akopyan A.A., Amstislavskaya TG., Tikhonova // Neurosci. Lett. -2017. - Vol.672. - P.140-142.
27. Schiesling C., Kieper N., Seidel K., Kruger R. // Neuropathol. Appl. Neurobiol. - 2008. - Vol.34, N3. - P.255-271.
28. Shadrina M.I., Slominsky P.A., Limborska S.A. // International Review Of Cell and Molecular Biology. -
2010. - Vol.81. - P.229-266.
29. Schapira A.H.V, Gegg M.E. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. - Vol.110, N9. - P.3214-3215.
30. Smith W.W., Jiang H., Pei Z., et al. // Mol. Genet. -2005. - Vol.14. - P.3801-3811.
31. Tang B., Xiong H., Sun P., et al. // Hum. Mol. Genet. - 2006. - Vol.15, N11. - P.1816-1825.
32. Valente E.M., Abou-Sleiman P.M., Caputo V, et al. // Science. - 2004. - Vol.304, N5674. - P.1158-1160.
33. Valente E.M., Bentivoglio A.R., Dixon P.H., et al. // Am. J. Hum. Genet. - 2001. - Vol.68, N4. - P.895-900.
34. West A.B. // Exp. Neurol. - 2017. - Vol.298. -P.236-245.
35. Yoon J.H., Mo J.S., Kim MY, et al. // Biochim. Bio-phys. Acta. - 2017. - Vol.1864. - P.2356-2368.
36. Zeng X.S., Geng W.S., Jia J.J., Chen L., Zhang P.P. // Front Aging Neurosci. - 2018. - Vol.17, N10. - P.109.
37. http://www.neurology.ru/preyskurant/dnk-diagnostika
38. www.genome.gov/gwastudies
Поступила 08.10.2018 г.
