CC BY
290
Таппахов А.А.1, Попова Т.Е.1, Николаева Т.Я.1, Гурьева П.И.1, Шнайдер Н.А.2, Петрова М.М.2, Сапронова М.Р.2
'ФГАОУВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова», Якутск, Россия; 2ФГБОУВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого»
Минздрава России, Красноярск, Россия '677000, Якутск, ул. Белинского, 58; 2660022, Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1
Генетическая основа болезни Паркинсона
Болезнь Паркинсона (БП) является мультифакторным заболеванием, в развитии которого играют роль как генетические, так и внешние факторы. В последние годы накоплено достаточно сведений, свидетельствующих о роли генетической предрасположенности в развитии не только семейных, но и спорадических случаев заболевания. Наследственная отягощенность при БП может не прослеживаться в случаях рецессивного наследования, при низкой пенетрантности гена, а также смерти пациента до дебюта заболевания. Активное внедрение молекулярно-генетических методов исследования, включая секвенирование нового поколения, позволяет ежегодно выявлять новые генные мутации, лежащие в основе спорадических случаев БП. В настоящей статье представлен обзор современной литературы, посвященной генетическим аспектам БП, сделан акцент на этнических особенностях заболевания.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона; нейродегенеративные заболевания; наследственность; мутация; полиморфизм. Контакты: Алексей Алексеевич Таппахов; dralex89@mail.ru
Для ссылки: Таппахов АА, Попова ТЕ, Николаева ТЯ и др. Генетическая основа болезни Паркинсона. Неврология, нейропсихиат-рия, психосоматика. 2017;9(1):96—100.
The genetic basis of Parkinson's disease TappakhovA.A.1, Popova T.E.1, Nikolaeva T.Ya.1, Gurieva P.I.1, Shnaider N.A.2, Petrova M.M.2, Sapronova M.R.2
'M.K. Ammosov North-Eastern Federal University, Yakutsk, Russia; 2Prof. V.F. Voyno-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University,
Ministry of Health of Russia, Krasnoyarsk, Russia '58, Belinsky St., Yakutsk, 677000; 21, Partisan Zheleznyak St., Krasnoyarsk 660022
Parkinson's disease (PD) is a multifactorial disease that develops in the presence of both genetic and environmental factors. In recent years, there has been sufficient information on the role of genetic predisposition in the development of not only familial cases, but also sporadic ones. A hereditary burden in PD may not be traced in cases of recessive inheritance with a low gene penetrance, as well as in a patient's death before the onset of the disease. Active introduction of molecular genetic methods, including next generation sequencing, can annually identify new gene mutations that underlie sporadic PD cases. This paper provides an overview of the current literature on the genetic aspects of PD with emphasis on the ethnic characteristics of the disease.
Keywords: Parkinson's disease; neurodegenerative disorders; heredity; mutation; polymorphism. Contact: Aleksei Alekseevich Tappakhov; dralex89@mail.ru
For reference: Tappakhov AA, Popova TE, Nikolaeva TYa, et al. The genetic basis of Parkinson's disease. Nevrologiya, neiropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. 2017;9(1):96—100. DOI: http://dx.doi.org/10.14412/2074-2711-2017-1-96-100
Со времени первого описания болезни Паркинсона (БП) прошло ровно 200 лет. В 1817 г. английский хирург и естествоиспытатель Джеймс Паркинсон в своей работе «Эссе о дрожательном параличе» описал 6 случаев данной болезни, сумев выделить ведущие ее симптомы в виде дрожания, наклона туловища вперед и семенящей походки. Хотя с течением времени некоторые аспекты клинических проявлений болезни подверглись пересмотру, фундамент, заложенный Дж. Паркинсоном, остается основой для крупных, широкомасштабных исследований.
В XXI веке БП стала вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием в мире после болезни Альцгеймера. Патоморфологически БП характеризуется образованием телец Леви, дегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции с развитием дефицита дофамина в базальных ганглиях. Заболевание крайне редко встречается у лиц моложе 40 лет, поражает до 0,3% всей популяции, среди лиц старше 60 лет его распространенность
достигает 1%, а среди лиц старше 80 лет — 4% [1, 2].
В настоящее время вопросы этиологии и патогенеза БП остаются открытыми, однако ее генетическая основа не подвергается сомнению. Изучение генетической природы заболевания началось в конце XX века после идентификации мутации в гене, кодирующем белок а-синуклеин (БЖЛ), выявления роли этого белка в образовании телец Леви и, соответственно, участия его в развитии БП [3]. Сегодня ежегодно идентифицируются новые мутации, ассоциированные с развитием данного заболевания.
В настоящей статье представлен обзор современной литературы, посвященной генетическим аспектам БП, сделан акцент на этнические особенности развития заболевания.
Вклад генетических факторов в развитии болезни Паркинсона
Роль наследственности в развитии БП рассматрива-
лась еще с начала XX века. Так, отягощенный семейный анамнез выявляется у 10—15% пациентов, а наличие БП у одного близкого родственника увеличивает риск его развития в 2—2,5 раза, наличие 2 больных родственников — в 10 раз. Роль наследственности подтверждается также высокой конкордантностью БП среди монозиготных (55%) и дизи-готных (18%) близнецов [4]. Четкая семейная отягощен-ность может не прослеживаться в случае рецессивного наследования, при низкой пенетрантности гена, а также при преждевременной гибели пациента до развития клинических проявлений БП.
Семейные формы БП могут иметь аутосомно-доми-нантный или аутосомно-рецессивный тип наследования и по возрасту дебюта подразделяются на ранние (до 45 лет), средние (45—60 лет) и поздние (после 60 лет) [5].
На сегодняшний день известны 17 локусов и 11 генов, ассоциированных с семейными формами паркинсонизма [6]. Среди них наибольшее значение имеют РАМК1, РАЯК2, РАБК8, участие которых в развитии БП несомненно. Однако существуют доказательства того, что гены, ответственные за развитие семейных форм БП, могут также вносить вклад в развитие и спорадических ее случаев. Так, мутации в гене ЬВ.ВК, приводящие к возникновению семейной формы БП с аутосомно-доминантным типом наследования и поздним началом, играют существенную роль в возникновении идиопатических форм болезни [7].
Аутосомно-доминантные формы болезни Паркинсона
Ген БЖА локализован в хромосоме 4q21 и кодирует а-синуклеин — белок, состоящий из 140 аминокислот и встречающийся в пресинаптических терминалях, который, предположительно, способствует высвобождению нейротранс-миттеров в синаптическую щель. При БП происходит избыточная агрегация данного белка в нейронах с образованием телец Леви [6].
Мутации в гене БЖА впервые обнаружены в греко-итальянских семьях, члены которых страдали БП с аутосом-но-доминантным типом наследования с образованием телец Леви [3]. В настоящее время идентифицировано 5 точечных миссенс-мутаций в гене БЖА. Они встречаются редко. Мутация А53Т (р.А1а531Ьг, c.209G<A) описана в упомянутых греко-итальянских семьях, которые, вероятно, имели общего предка [3], а также в двух семьях корейского и шведского происхождения [8, 9]. Позже были идентифицированы две мутации: А30Р и Е46К в немецкой и испанской семьях соответственно [10, 11]. В 2013 г. выявлены еще две мутации гена БЖА: в британской семье с БП с аутосомно-доминантным типом наследования и ранним началом была найдена мутация 051Б [12], а в семье с леводопа-чувствительным паркинсонизмом с деменцией — мутация H50Q [13].
Пациенты с мутацией А53Т в гене БЖА имеют вариабельную клиническую картину БП, включая классический тип с поздним началом, а также атипичные формы с ранним началом, быстрым прогрессированием, высокой частотой деменции, психотических расстройств и вегетативных нарушений [9]. Широкий спектр клинического полиморфизма объясняется различной комбинацией внешних факторов, воздействующих на определенного человека. Для пациентов с мутацией А30Р характерно развитие классической картины БП с поздним началом, а для пациентов
с мутацией E46K — тяжелое течение БП с ранним началом и деменцией [10, 11].
Помимо точечных мутаций, могут встречаться мультипликации гена SNCA. Они включают дупликации и трип-ликации гена и наблюдаются чаще, чем точечные мутации, включая до 2% всех семейных форм БП [14]. Считается, что трипликации гена SNCA ассоциированы с БП с ранним началом, быстрым прогрессированием, большей вероятностью развития деменции; а дупликации того же гена — с менее тяжелым течением БП, аналогичным таковому при спорадической форме заболевания [15].
В России был проведен анализ однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) в гене SNCA и установлено, что наличие аллеля С в ОНП rs2736990 в гене SNCA достоверно повышает риск развития БП практически в 2 раза. В то же время авторами не показан вклад мультипликаций гена SNCA в патогенез аутосомно-доминантной формы БП [16]. В последнее время обсуждается вопрос о роли мутаций в гене SNCA в развитии спорадических форм БП [17].
Мутации в гене LRRK2 (leucine-rich repeat kinase) встречаются у 1—5% пациентов со спорадической и 5—20% пациентов с семейной формой БП, а также у 1,8% здоровых лиц. Считается, что это наиболее частая причина развития БП с аутосомно-доминантным типом наследования [18]. Ген LRRK2 расположен на хромосоме 12p12, включает 51 экзон, кодирующий белок дардарин (от баскского dardara — тремор), который состоит из 2527 аминокислот. Ген содержит несколько доменов: ARM (Armadillo), ANK (ankyrin repeat), LRR (leucine-rich repeat), Roc (Ras of complex protein: GTPase), COR (COOH-terminal of Roc), домен тирозин-подобной киназы (TKL), MAPKKK (mitogen-activated protein kinase kinase kinase) и WD40 [6].
Впервые мутации в этом гене описаны в 2002 г. в японской семье, которая страдала аутосомно-доминантной формой БП с поздним началом и хорошей леводопа-чувстви-тельностью [19]. В 2004 г. был идентифицирован ОНП rs34637584 гена LRRK2, который приводит к замене глицина на серин в позиции 2019 (мутация G2019S) [20]. Пенетрант-ность данной мутации вариабельна и увеличивается в зависимости от возраста пациента, составляя 28% в 59 лет, 51% к 69 годам и 74% в 79 лет [21]. Кроме того, ОНП rs34637584 с различной частотой встречается у пациентов с БП из Азии (<1%), Европы (1—7%), Северной Америки (1—3%), Северной Африки (34—41%) и у евреев-ашкенази (10—25%) [22—26]. В России мутация G2019S была выявлена у 5,9% пациентов с аутосомно-доминантной формой БП [27]. По данным другого исследования, частота мутации G2019S у спорадических больных с ранним и поздним началом составила 1,2 и 0,5% соответственно [16].
Второй по распространенности мутацией гена LRRK2 после G2019S является мутация R1441 в домене Roc ГТФазы [6]. Мутация R1441G (c.4321 C>G) встречается в Северной Испании в 20% случаев семейных форм БП [28]. Напротив, мутации R1441C (c.4321 C>T) и R1441H (c.4322 G>A) выявляются редко у представителей всех стран [23]. Мутации Y1699C (c.5096 A>G), I2020T(c.6059 T>C) и N1437H(c.4309 A>C) наблюдаются крайне редко [29].
В азиатской популяции идентифицированы 2 ОНП (G2385R и R1628P) в гене LRRK2, которые увеличивают риск БП. Так, в китайской популяции частота мутации G2385R (ОНП rs34778348) при БП составляет более 8% [30]; по дан-
ным другого исследования, гетерозиготный генотип данного гена выявляется у 4% лиц с БП и ассоциирован с высоким риском заболевания (7,3% против 3,6%) [31]. Гетерозиготный генотип G2385R также был определен у пациентов с БП на Тайване и в Японии [32, 33]. В корейской популяции среди больных с БП мутация G2385R обнаружена в 8,9% случаев (97,5% — гетерозиготный, 2,5% — гомозиготный генотип) [34]. Мутация R1628P (rs33949390) увеличивает риск БП в 2—3 раза у китайского населения хань [35].
В России в 2014 г. М.Р. Сапроновой и Н.А. Шнайдер [36] было показано, что ОНП rs1427263, rs11176013, rs11564148, сцепленные с мутацией гена LRRK2, не ассоциируются с развитием БП. В то же время частота обнаружения генетического маркера rs7966550 по гомозиготному генотипу С/С в группе пациентов с БП была выше, чем в группе здоровых (44,5% против 16,5%).
Другим локусом, ассоциированным с развитием БП с аутосомно-доминантным типом наследования, является PARK3, который был картирован на хромосоме 2p13 у нескольких семей. Предполагается, что локус содержит ген се-пиаптерин-редуктазы (SPN — sepiapterin reductase), продукт которого участвует в синтезе дофамина. Заболевание характеризуется поздним началом БП, нередко с развитием де-менции [37].
Ген UCHL1 (ubiquitin C-terminal hydrolase L1) картирован на хромосоме 4p14 и сцеплен с локусом PARK5. Выявлено, что он кодирует нейрон-специфические части фермента, который расщепляет цепи убиквитина на мономеры и обнаруживается в тельцах Леви. Миссенс-мутация I93M в данном гене описана у 2 братьев [38].
В 2011 г. двумя независимыми группами методом секве-нирования нового поколения у пациентов из Германии, Швейцарии и Австрии были выявлены мутации D620N, P316S и R524W в гене VPS35 локуса PARK17, ассоциированные с развитием аутосомно-доминантной формы БП [39, 40].
Обсуждается роль мутации в гене HTRA2 в локусе PARK13 в развитии аутосомно-доминантной БП с поздним началом Локус картирован на хромосоме 2p13 и кодирует митохондриальную сериновую протеазу. При спорадических случаях БП у пациентов из Германии была выявлена мутация G399S, однако она же была обнаружена и у здоровых. Таким образом, роль данного гена в развитии БП еще предстоит выяснить [41].
Обсуждалась роль гена GIGYF2 локуса PARK11, картированного на хромосоме 2q36-q37, в возникновении ауто-сомно-доминантной формы БП. Однако не получено убедительных данных, свидетельствующих о его роли в развитии БП [6].
Аутосомно-рецессивные формы болезни Паркинсона
Мутации в генах PRKN (parkin, PARK2), PINK1 (PARK6) и DJ-1 (PARK7) являются причиной развития аутосомно-ре-цессивной формы БП с классической клинической картиной [42]. Другие мутации в генах ATP13A2 (PARK9), PLA2G6 (PARK14), FBXO7 (PARK15) приводят к развитию БП с ауто-сомно-рецессивным типом наследования, включая юве-нильный паркинсонизм, случаи с атипичными клиническими симптомами (пирамидными знаками, дистонией, когнитивными нарушениями и т. д.) [43].
Мутации в гене parkin локуса PARK2, картированного
на хромосоме 6q25-q27, являются наиболее частой причиной развития БП с ранним началом (до 40—50 лет) [44]. Частота мутации данного гена снижается по мере увеличения возраста дебюта, мутация выявляется у 80% пациентов с началом болезни после 20 лет и очень редко при начале болезни после 50 лет. Известны более 170 мутаций данного гена, включая делеции, инсерции, мультипликации, а также мис-сенс-мутации [45]. Пациенты с мутацией в гене parkin имеют клиническую картину, схожую с проявлением спорадической формы БП, но с рядом атипичных симптомов. Помимо раннего начала, заболевание характеризуется относительно симметричной симптоматикой, более часто развиваются дистонии, гиперрефлексия, течение болезни доброкачественное с медленным прогрессированием, пациенты чувствительны даже к малым дозам леводопы, однако у них отмечается более раннее развитие лекарственных дискине-зий [46]. Ген parkin кодирует выработку белка паркина — ЕЗ-убиквитин-лигазы, которая ответственна за перенос молекул убиквитина к белковым молекулам. При нарушении функционирования данного гена происходит накопление неубиквинированного субстрата. Однако четкие механизмы нейродегенерации окончательно не выяснены [47].
Мутации в гене PINK1 локуса PARK6, картированного на хромосоме 1p35-p36, впервые идентифицированы у итальянских и испанских семей с ювенильной БП, у которых выявлены гомозиготные G309D миссенс- и W437Xнон-сенс-мутации [48, 49]. Ген PINK1 состоит из 8 эконов и кодирует белок, который состоит из 584 аминокислот и содержит серин-треониновую киназу [6]. Большинство мутаций в гене PINK1 составляют точечные мутации или небольшие инсерции или делеции. Кроме того, мутации в данном гене могут быть причиной развития спорадической формы БП с ранним началом. Клинически БП, обусловленная мутацией в гене PINK1, характеризуется ранним началом, включая ювенильные формы, и в целом не отличается от фенотипа мутации parkin [50].
Менее часто причиной БП с аутосомно-рецессивным типом наследования выступает мутация в гене DJ-1 локуса PARK7. Впервые обнаружены большая гомозиготная деле-ция и гомозиготная миссенс-мутация L166P, которые были описаны у двух семей из Нидерландов и Италии [51]. Генотип DJ-1 также характеризуется БП с ранним началом и медленным прогрессированием [52]. Ген DJ-1 располагается на хромосоме 1p36.23, содержит 7 экзонов и кодирует молекулярный шаперон, который индуцирует оксидативный стресс. При наличии окислительного стресса белок DJ-1 переносится из цитоплазмы в наружную митохондриальную мембрану и обеспечивает нейропротекцию [53].
Мутации в гене лизосомального типа 5Р-типа АТФазы (ATP13A2) в локусе PARK9 ассоциированы с развитием синдрома Куфора—Рейкеба — рецессивного атипичного леводо-па-чувствительного паркинсонизма с ювенильным началом, акинезией, надъядерным параличом взора, пирамидными знаками, деменцией и прогрессирующей нейродеге-нерацией [54]. Впервые гомозиготные и гетерозиготные мутации в гене ATP13A2 были выявлены в двух близкородственных семьях из Иордании и Чили [3]. Позже были описаны мутации F182L и G504R гена, приводящие к развитию болезни, схожей с синдромом Куфора—Рейкеба [55, 56]. Ген ATP13A2 картирован на хромосоме 1p36, включает 29 экзо-нов и кодирует большой трансмембранный белок, состоя-
щий из 1180 аминокислот и обладающий АТФазной активностью. Дикий тип этого белка располагается в мембранах лизосом, в то время как мутантный тип обнаруживается в эндоплазматическом ретикулуме и подвергается разложению протеасомами. Точная функция данного белка неизвестна [57].
Ген глюкоцереброзидазы А (ОБА) картирован на хромосоме ^22-23 и включает 11 экзонов, кодирующих белок из 497 аминокислот. ОБА в норме способствует разрушению глюкозилцерамидов внутри лизосом, содержащих в том числе и а-синуклеин. В гомозиготном состоянии мутация гена ОБА приводит к развитию болезни Гоше. Однако заболевание может сопровождаться клинической картиной БП, поскольку нарушение функции гена ОБА приводит к накоплению а-синуклеина внутри клетки с образованием телец Леви [58]. Наиболее часто мутация гена ОБА встречается у евреев-ашкенази (до 18%). В российской популяции частота мутаций в данном гене составляет 1,85%, при этом фенотип характеризуется ранним развитием БП с более медленным прогрессированием, но более
частым появлением моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий [59].
Заключение. С точки зрения генетического полиморфизма БП представляет собой не одно заболевание, а гетерогенную группу заболеваний с широким спектром клинических проявлений в зависимости от ассоциированного гена. Генетический вклад при БП неоспорим, однако варьирует в зависимости от этнических особенностей и географического положения. Трудности в выявлении семейных случаев связаны также с тем, что наследственность не может прослеживаться со 100% вероятностью, особенно при аутосом-но-рецессивных формах; некоторые пациенты могут не дожить до возраста дебюта болезни. В Республике Саха (Якутия) проследить семейный анамнез еще сложнее, поскольку до 80-х годов XX века диагноз БП часто не устанавливался из-за отсутствия врачей-неврологов. Проблема диагностики существует и в настоящее время и объясняется отдаленностью населенных пунктов от Якутска и районных центров. На данном этапе представляет интерес изучение мутаций О2385Я (ОНП к34778348,) и Я1628Р (п33949390,) гена
1. Левин ОС, Федорова НВ. Болезнь Пар-кинсона. Москва: МЕДПресс-информ; 2012. 352 c. [Levin OS, Fedorova NV. Bolezn' Parkinsona [Parkinson's disease]. Moscow: MEDPress-inform; 2012. 352 p.]
2. Heumann R, Moratalla R, Herrero MT, et al. Dyskinesia in Parkinson's disease: mechanisms and current non-pharmacological interventions. JNeurochem. 2014;130(4):472-89. doi:10.1111/jnc.12751.
3. Polymeropoulos MH. Mutation in the a-Synuclein Gene Identified in Families with Parkinson 's disease. Science. 1997;276(5321): 2045-7. doi:10.1126/science.276.5321.2045.
4. Schiesling C, Kieper N, Seidel K, Krü ger R. Review: Familial Parkinson's disease — genetics, clinical phenotype and neuropathology in relation to the common sporadic form of the disease. NeuropatholAppl Neurobiol. 2008;34(3): 255-71. doi:10.1111/j.1365-2990.2008.00952.x.
5. Shadrina MI, Slominsky PA, Limborska SA. Molecular Mechanisms of Pathogenesis of Parkinson's Disease. In: International Review Of Cell and Molecular Biology. Vol 281. 1st ed. Elsevier Inc.; 2010. P. 229-66. doi:10.1016/ S1937-6448(10)81006-8.
6. Corti O, Lesage S, Brice A. What Genetics Tells us About the Causes and Mechanisms of Parkinson's Disease. Physiol Rev. 2011;91(4): 1161-218. doi:10.1152/physrev.00022.2010.
7. Lesage S, Janin S, Lohmann E, et al. LRRK2 exon 41 mutations in sporadic Parkinson disease in Europeans. Arch Neurol. 2007;64(3):425-30. doi:10.1001/archneur.64.3.425.
8. Puschmann A, Ross OA, Vilarino-Gü ell C, et al. A Swedish family with de novo alpha-synuclein A53T mutation: evidence for early cortical dysfunction. Parkinsonism Relat Disord. 2009;15(9):627-32. doi:10.1016/j.parkreld-is.2009.06.007.
9. Ki CS, Stavrou EF, Davanos N, et al.
The Ala53Thr mutation in the alpha-synuclein
ЛИТЕРАТУРА
gene in a Korean family with Parkinson disease. Clin Genet. 2007;71(5):471-3. doi:10.1111/j. 1399-0004.2007.00781.x.
10. Krü ger R, Kuhn W, Mü ller T, et al. Ala30Pro mutation in the gene encoding alpha-synuclein in Parkinson's disease. Nat Genet. 1998; 18(2):106-8. doi:10.1038/ng0298-106.
11. Zarranz JJ, Alegre J, Gomez-Esteban JC, et al. The new mutation, E46K, of alpha-synuclein causes Parkinson and Lewy body dementia. Ann Neurol. 2004;55(2):164-73. doi:10.1002/ana.10795.
12. Kiely AP, Asi YT, Kara E, et al. A-synucle-inopathy associated with G51D SNCA mutation: A link between Parkinson's disease and multiple system atrophy? Acta Neuropathol. 2013;125(5):753-69. doi:10.1007/s00401-013-1096-7.
13. Appel-Cresswell S, Vilarino-Guell C, Encarnacion M, et al. Alpha-synuclein p.H50Q, a novel pathogenic mutation for Parkinson's disease. Mov Disord. 2013;28(6): 811-3. doi:10.1002/mds.25421.
14. Ikeuchi T, Kakita A, Shiga A, et al. Patients homozygous and heterozygous for SNCA duplication in a family with parkinsonism and dementia. Arch Neurol. 2008;65(4):514-9. doi:10.1001/archneur.65.4.514.
15. Sironi F, Trotta L, Antonini A, et al. Alpha-Synuclein multiplication analysis in Italian familial Parkinson disease. Parkinsonism Relat Disord. 2010;16(3):228-31. doi:10.1016/j. parkreldis.2009.09.008.
16. Шадрина МИ. Молекулярно-генетиче-ские основы болезни Паркинсона. Джс. докт. биол. наук. Москва; 2011. 48 с. [Shadrina MI. Molecular and genetic bases of Parkinson's disease. Diss. doct. biol. sci. Moscow; 2011. 48 p.]
17. Lill CM, Roehr JT, McQueen MB, et al. Comprehensive research synopsis and systematic meta-analyses in Parkinson's disease genetics: The PDgene database. PLoS Genet. 2012;8(3):4-13.
doi:10.1371/journal.pgen.1002548.
18. Correia Guedes L, Ferreira JJ, Rosa MM, et al. Worldwide frequency of G2019S LRRK2 mutation in Parkinson's disease: a systematic review. Parkinsonism Relat Disord. 2010;16(4): 237-42. doi:10.1016/j.parkreldis.2009.11.004.
19. Funayama M, Hasegawa K, Kowa H, et al. A new locus for Parkinson's disease (PARK8) maps to chromosome 12p11.2-q13.1. Ann Neurol. 2002;51(3):296-301.
20. Di Fonzo A, RohO CF, Ferreira J, et al. A frequent LRRK2 gene mutation associated with autosomal dominant Parkinson's disease. Lancet. 365(9457):412-5. doi:10.1016/S0140-6736(05)17829-5.
21. Healy DG, Falchi M, O'Sullivan SS, et al. Phenotype, genotype, and worldwide genetic penetrance of LRRK2-associated Parkinson's disease: a case-control study. Lancet Neurol. 2008;7(7):583-90. doi:10.1016/S1474-4422 (08)70117-0.
22. Cho JW, Kim SY, Park SS, Jeon BS. The G2019S LRRK2 Mutation is Rare in Korean Patients with Parkinson's Disease and Multiple System Atrophy. J Clin Neurol. 2009;5:29-32. doi:10.3988/jcn.2009.5.1.29.
23. Nuytemans K, Meeus B, Crosiers D, et al. Relative contribution of simple mutations vs. copy number variations in five Parkinson disease genes in the Belgian population. Hum Mutat. 2009;30(7):1054-61. doi:10.1002/humu.21007.
24. Johnson J, Paisan-Ruiz C, Lopez G, et al. Comprehensive screening of a North American Parkinson's disease cohort for LRRK2 mutation. NeurodegenerDis. 2007;4(5):386-91. doi:10.1159/000105160.
25. Lesage S, Condroyer C, Lannuzel A, et al. Molecular analyses of the LRRK2 gene in European and North African autosomal dominant Parkinson's disease. J Med Genet. 2009; 46(7):458-64. doi:10.1136/jmg.2008.062612.
26. Ross OA, Soto-Ortolaza AI, Heckman MG,
et al. Association of LRRK2 exonic variants with susceptibility to Parkinson's disease: a case-control study. (LRRK2 exonic variants and susceptibility to Parkinson's disease). Lancet Neurol. 2011;10(10):898-908. doi:10.1016/S1474-4422 (11)70175-2.LRRK2.
27. Pchelina SN, Yakimovskii AF, Emelyanov AK, et al. Screening for LRRK2 mutations in patients with Parkinson's disease in Russia: identification of a novel LRRK2 variant. Eur J Neurol. 2008;15(7):692-6. doi:10.1111/j.1468-1331.2008.02149.x.
28. Mata IF, Hutter CM, Gonzalez-Fernandez MC, et al. Lrrk2 R1441G-related Parkinson's disease: evidence of a common founding event in the seventh century in Northern Spain. Neurogenetics. 2009;10(4):347-53. doi:10.1007/s10048-009-0187-z.
29. Aasly JO, Vilarino-Gü ell C, Dachsel JC, et al. Novel pathogenic LRRK2 p.Asn1437His substitution in familial Parkinson's disease. Mov Disord. 2010;25(13):2156-63. doi:10.1002/mds.23265.
30. Chan DK, Ng PW, Mok V, et al. LRRK2 Gly2385Arg mutation and clinical features in a Chinese population with early-onset Parkinson's disease compared to late-onset patients. J Neural Transm. 2008;115(9):1275-7. doi:10.1007/s00702-008-0065-0.
31. Tan EK, Zhao Y, Skipper L, et al. The LRRK2 Gly2385Arg variant is associated with Parkinson's disease: genetic and functional evidence. Hum Genet. 2007;120(6):857-63. doi:10.1007/s00439-006-0268-0.
32. Di Fonzo A, Wu-Chou YH, Lu CS, et al. A common missense variant in the LRRK2 gene, Gly2385Arg, associated with Parkinson's disease risk in Taiwan. Neurogenetics. 2006; 7(3):133-8. doi:10.1007/s10048-006-0041-5.
33. Funayama M, Li Y, Tomiyama H, et al. Leucine-rich repeat kinase 2 G2385R variant is a risk factor for Parkinson disease in Asian population. Neuroreport. 2007;18(3):273-5. doi:10.1097/WNR.0b013e32801254b6.
34. Kim JM, Lee JY, Kim HJ, et al. The LRRK2 G2385R variant is a risk factor for sporadic Parkinson's disease in the Korean population. Parkinsonism Relat Disord. 2010;16(2):
85-8. doi:10.1016/j.parkreldis.2009.10.004.
35. Lu CS, Wu-Chou YH, van Doeselaar M, et al. The LRRK2 Arg1628Pro variant is a risk factor for Parkinson's disease in the Chinese population. Neurogenetics. 2008;9(4):271-6. doi:10.1007/s10048-008-0140-6.
36. Сапронова МР, Шнайдер НА. Эпидемиологическая и клинико-генетическая характеристика болезни Паркинсона (на примере Железногорска). Неврология, нейро-психиатрия, психосоматика. 2014;6(4):59-64. [Sapronova MR, Shnayder NA. The epidemio-
logical, clinical, and genetic characteristics of Parkinson's disease (in case of Zheleznogorsk). Nevrologiya, neyropsikhiatriya, psikhosomatika = Neurology, neuropsychiatry, psychosomatics. 2014;6(4):59-64. (In Russ.)]. doi:10.14412/ 2074-2711-2014-4-59-64.
37. Pankratz N, Uniacke SK, Halter CA, et al. Genes influencing Parkinson disease onset: replication of PARK3 and identification of novel loci. Neurology. 2004;62(9):1616-8.
38. Leroy E, Boyer R, Auburger G, et al. The ubiquitin pathway in Parkinson's disease. Nature. 1998;395(6701):451-2. doi:10.1038/26652.
39. Tsika E, Glauser L, Moser R, et al. Parkinson's disease-linked mutations in VPS35 induce dopaminergic neurodegeneration. Hum Mol Genet. 2014;23(17):4621-38. doi:10.1093/hmg/ddu178.
40. Zavodszky E, Seaman MN, Moreau K, et al. Mutation in VPS35 associated with Parkinson's disease impairs WASH complex association and inhibits autophagy. Nat Commun. 2014;5(May):3828. doi:10.1038/ncomms4828.
41. Kawamoto Y, Kobayashi Y, Suzuki Y, et al. Accumulation of HtrA2/Omi in neuronal and glial inclusions in brains with alpha-synucle-inopathies. JNeuropathol Exp Neurol. 2008; 67(10):984-93. doi:10.1097/NEN.0b013e 31818809f4.
42. Bonifati V, Rohe CF, Breedveld GJ, et al. Early-onset parkinsonism associated with PINK1 mutations: frequency, genotypes, and phenotypes. Neurology. 2005;65(1):87-95. doi:10.1212/01.wnl.0000167546.39375.82.
43. Di Fonzo A, Dekker MC, Montagna P,
et al. FBXO7 mutations cause autosomal recessive, early-onset parkinsonian-pyramidal syndrome. Neurology. 2009;72(3):240-5. doi:10.1212/ 01.wnl.0000338144.10967.2b.
44. Periquet M, Latouche M, Lohmann E, et al. Parkin mutations are frequent in patients with isolated early-onset parkinsonism. Brain. 2003; 126(Pt6):1271-8.
45. Nuytemans K, Theuns J, Cruts M, Van Broeckhoven C. Genetic etiology of Parkinson disease associated with mutations in the SNCA, PARK2, PINK1, PARK7, and LRRK2 genes: A mutation update. Hum Mutat. 2010;31(7):763-80. doi:10.1002/humu.21277.
46. Lohmann E, Thobois S, Lesage S, et al.
A multidisciplinary study of patients with early-onset PD with and without parkin mutations. Neurology. 2009;72(2):110-6. doi:10.1212/01. wnl.0000327098.86861.d4.
47. Mullin S, Schapira A. The genetics of Parkinson's disease. Br Med Bull. 2015;114:39-52. doi:10.1093/bmb/ldv022.
48. Valente EM, Abou-Sleiman PM, Caputo V, et al. Hereditary early-onset Parkinson's disease caused by mutations in PINK1. Science. 2004; 304(5674):1158-60. doi:10.1126/science.1096284.
49. Valente EM, Bentivoglio AR, Dixon PH, et al. Localization of a novel locus for autosomal recessive early-onset parkinsonism, PARK6, on human chromosome 1p35-p36. Am J Hum Genet. 2001;68(4):895-900. doi:10.1086/319522.
50. Ibanez P, Lesage S, Lohmann E, et al. Mutational analysis of the PINK1 gene in early-onset parkinsonism in Europe and North Africa. Brain. 2006;129(Pt3):686-94. doi:10.1093/brain/awl005.
51. Bonifati V, Rizzu P, van Baren MJ, et al. Mutations in the DJ-1 gene associated with autosomal recessive early-onset parkinsonism. Science. 2003;299(5604):256-9. doi:10.1126/ science.1077209.
52. Tang B, Xiong H, Sun P, et al. Association of PINK1 and DJ-1 confers digenic inheritance of early-onset Parkinson's disease. Hum Mol Genet. 2006;15(11):1816-25. doi:10.1093/hmg/ddl104.
53. Canet-Aviles RM, Wilson MA, Miller DW et al. The Parkinson's disease protein DJ-1 is neuroprotective due to cysteine-sulfinic acid-driven mitochondrial localization. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(24):9103-8. doi:10.1073/ pnas.0402959101.
54. Williams DR, Hadeed A, Al-Din AS, et al. Kufor Rakeb disease: autosomal recessive, levo-dopa-responsive parkinsonism with pyramidal degeneration, supranuclear gaze palsy, and dementia. Mov Disord. 2005;20(10):1264-71. doi:10.1002/mds.20511.
55. Ning YP, Kanai K, Tomiyama H, et al. PARK9-linked parkinsonism in eastern Asia: mutation detection in ATP13A2 and clinical phenotype. Neurology. 2008;70(16 Pt 2):1491-3. doi:10.1212/01.wnl.0000310427.72236.68.
56. Di Fonzo A, Chien HF, Socal M, et al. ATP13A2 missense mutations in juvenile parkinsonism and young onset Parkinson disease. Neurology. 2007;68(19):1557-62. doi:10.1212/01.wnl.0000260963.08711.08.
57. Ramirez A, Heimbach A, Grü ndemann J, et al. Hereditary parkinsonism with dementia is caused by mutations in ATP13A2, encoding
a lysosomal type 5 P-type ATPase. Nat Genet. 2006;38(10):1184-91. doi:10.1038/ng1884.
58. Kono S, Shirakawa K, Ouchi Y, et al. Dopaminergic neuronal dysfunction associated with parkinsonism in both a Gaucher disease patient and a carrier. J Neurol Sci. 2007;252(2): 181-4. doi:10.1016/j.jns.2006.10.019.
59. Ганькина ОА. Клинико-нейропсихоло-гические особенности болезни Паркинсона у носителей мутации гена глюкоцеребрози-дазы А. Диcс. канд мед. наук. Москва; 2016. 102 с. [Gan'kina OA. Clinical and neuropsy-chological features of Parkinson's disease in gene glucocerebrosidase A mutation carrier. Diss. cand. med. sci. Moscow; 2016. 102 p.]
Поступила 08.12.2016.
Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.
