CC BY
72
Роль генетических факторов в формировании разного уровня заболеваемости сахарным диабетом 1-го типа в Европе и Российской Федерации
Д.м.н. Т.Л. КУРАЕВА, к.м.н. Т.Ю. ШИРЯЕВА1, к.м.н. Е.В. ТИТОВИЧ, к.б.н. С.А. ПРОКОФЬЕВ
Genetic factors accounting for different type 1 diabetes morbidity levels in Europe and Russian Federation
T.L. KURAEVA, T.YU. SHIRYAEVA, E.V. TITOVICH, S.A. PROKOFIEV
ФГУ Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития Российской Федерации, Москва
В различных популяциях СД1 характеризуется разным уровнем заболеваемости. За последние 30 лет в большинстве развитых стран мира распространение данного заболевания увеличивается. Число ежегодно регистрируемых в мире случаев СД1, по данным IDF, составляет 218 000 человек, из них 75 800 (40%) — дети в возрасте от 0 до 14 лет. Ежегодный прирост заболеваемости в детской популяции составляет 3%. Значительная межэтническая вариабельность в заболеваемости СД1 может быть обусловлена как разными условиями проживания (внешне средовые факторы), так и различием в частоте встречаемости предрасполагающих и протекторных генетических маркеров СД1 в популяциях, а также наличием специфичных для разных популяций генетических маркеров. Исследование частоты встречаемости молекулярно-генетических маркеров СД1 в различных популяциях и этнических группах доказывает роль генетических факторов в подверженности СД1, способствует пониманию вклада генетических факторов в развитие заболевания у разных народов. В статье обсуждаются данные зарубежных исследований и собственные данные.
Ключевые слова: сахарный диабет 1-го типа, заболеваемость, генетическая предрасположенность, молекулярно-генетические маркеры, факторы внешней среды.
Type 1 diabetes mellitus (DM1) is characterized by varying levels of morbidity in different populations and its overall increase in the majority of developed countries during the last 30 years. According to IDF, as many as 218,000 new cases of DM1 are registered annually all over the world of whom 75,800 (49%) are children at the age from 0 through 14 years. The yearly incremental increase of DM1 morbidity in this group is estimated at 3%. The marked ethnic variability of DM1 morbidity may be attributed to the different living conditions (environmental factors), population-related differences in the frequency of diabetes-predisposing and protective genetic markers, and the presence of specific markers in different populations. The population-based studies on the occurrence of molecular-genetic markers of DM1 in different ethnic groups confirmed the important role of genetic factors as predictors of diabetes and promoted the understanding of their contribution to the development of the disease in different ethnoses. The results of relevant original and published investigations are discussed.
Key words: type 1 diabetes mellitus (DM1), morbidity, genetic predisposition, molecular-genetic markers of DM1, environmental factors.
В различных популяциях сахарный диабет 1-го типа (СД1) характеризуется разным уровнем заболеваемости. За последние 30 лет в большинстве развитых стран мира распространение данного заболевания увеличивается.
По прогнозам экспертов IDF, к концу 2010 г. в мире должно насчитываться 479,6 тыс. детей в возрасте от 0 до 14 лет с СД1. Наибольшее количество детей до 15 лет с СД1 прогнозируется в Европейском регионе — 112 тыс. (число новых случаев — 17,1 тыс.), Североамериканском и Карибском регионах — 96,7 тыс. (число новых случаев — 14,7 тыс.), странах Юго-Восточной Азии — 113,5 тыс. (число новых случаев —
18.3 тыс.), Ближнего Востока и Северной Африки —
54.4 тыс. (число новых случаев — 9,1 тыс.). Наименьшее — в Африканском регионе — 37,5 тыс. (число новых случаев — 6,1 тыс.), Южной и Центральной Америке — 36,9 тыс. (число новых случаев — 5,8 тыс.)
и Западно-Тихоокеанском регионе — 30,5 тыс. (число новых случаев — 4,9 тыс.) [1].
Число ежегодно регистрируемых в мире случаев СД1, по данным IDF, составляет 218 000 человек, из них 75 800 (40%) — дети в возрасте от 0 до 14 лет. Ежегодный прирост заболеваемости у детей составляет 3%. В 2007 г. десятку первых по уровню заболеваемости СД1 среди детей стран составили: Финляндия — 42, Швеция — 32, Норвегия — 28, Великобритания — 23, Канада — 22, Австралия — 21, Дания — 19, Германия — 18, Новая Зеландия — 18, Пуэрто-Рико — 17 (на 100 тыс. детского населения) [2].
Таким образом, широкомасштабные эпидемиологические исследования СД1 демонстрируют удивительную вариабельность уровня заболеваемости в разных странах, в различных регионах в пределах одной страны и в разных этнических популяциях [3—5].
© Коллектив авторов, 2011 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 1, 2011
'e-mail: [email protected]
Мультифакториальная модель развития СД1 предполагает взаимодействие генетических факторов и неблагоприятных факторов окружающей среды в патогенезе диабета [6, 7]. Сложность их анализа заключается не только в недостатке наших знаний о предрасполагающих и защищающих внутренних и внешних факторах, но и в том, что их соотношение в разных популяциях, в различных временных и возрастных интервалах может отличаться в значительной степени. Ряд продолжающихся эпидемиологических исследований внес большой вклад в концепцию роли генетических и средовых факторов в этнические различия в подверженности СД1.
Эпидемиологические исследования СД1 в Европе
В Европейском регионе насчитывается 110,4 тыс. детей с СД1. Эпидемиологические характеристики СД1 у детей в Европе детально изучаются в рамках программы EURODIAB. Первый проект EURODIAB «Эпидемиология и профилактика сахарного диабета» был начат в 1990 г. и завершен в 1992 г. [8]. В исследовании приняли участие 16,8 млн детей из 24 стран Европы и Израиля. Была зарегистрирована широкая вариабельность заболеваемости СД1 между различными регионами Европы, в том числе в Финляндии и Сардинии она составила 42,2 и 30,2 на 100 тыс. детского населения и 4,6 на 100 тыс. детского населения в Северной Греции. За весь период наблюдения максимальная заболеваемость во всем мире была зарегистрирована в Финляндии в 1998 г. — 48,5 на 100 тыс. [9]. В целом уровень заболеваемости был выше в странах Северной Европы по сравнению с Южной Европой. В странах Восточной Европы регистрировалась низкая заболеваемость.
Широкая вариабельность заболеваемости может быть объяснена генетическими различиями и факторами окружающей среды. Однако генетические различия в странах Европы, как предполагалось, не должны являться доминирующими, так как европейцы, за исключением некоторых популяций, являются достаточно гомогенной группой по сравнению с аборигенами других континентов [9, 10].
В 1993 г. стартовала новая фаза EURODIAB ACE, по изучению этиологии СД у детей на основании эпидемиологических данных. Целью являлось создание сети научно-исследовательских групп по изучению СД у детей с использованием современных генетических и иммунологических методов, изучение влияния географического расположения стран на комбинации иммунных и генетических маркеров СД1, прогнозирование риска развития заболевания и исследование здоровых сибсов в семьях с больным пробандом, изучение возраста дебюта заболевания у детей в разных популяциях. В рамках ACE-исследования осуществляется длительный мониторинг заболеваемости и анализ ее трендов в странах Европы по следующему протоколу исследования:
1) учет новых случаев диабета у детей в возрасте от 0 до 14 лет в пределах четких географических областей Европы методом двойного охвата (captur-recaptur method);
2) учет демографических показателей с учетом пола ребенка, возраста и численности популяции;
3) изучение факторов внешней среды (пищевых, сейсмологических, вирусных агентов) и их влияние на увеличение заболеваемости.
В 1998 г. в исследовании уже приняли участие 42 национальных центра из 28 европейских стран, полнота охвата составила 25—30% от общего числа детей с СД1 и 30 млн детского населения в целом, проживающих в Европе, ежегодно выявлялось примерно 2600 новых случаев заболевания. За период 1990—1999 гг. было зарегистрировано 20 000 случаев заболевания СД1 у детей (97,7%). Стандартизированный средний годовой показатель заболеваемости за этот период составил от 3,2 в Македонии до 40,2 на 100 тыс. детского населения в Финляндии.
Текущая фаза EURODIAB TIGER [11] (Эпидемиологические генетические ресурсы СД 1-го типа) ставит своей целью выделить ключевые факторы в развитии СД1. В данном исследовании собран генетический материал у 2000 пациентов с СД1 и их родственников. Эти пробы были проскринированы на распределение различных генетических и иммунологических маркеров во взаимодействии с объединенной базой данных PARADIGM.
Факторы внешней среды
В европейских многоцентровых исследованиях по эпидемиологии и профилактике СД1 у детей (EURODIAB) была установлена сильная ассоциация СД1 с такими индикаторами национального благосостояния, как детская смертность (отрицательная корреляция r= —0,64) и внутренний валовый продукт (/=0,56), с такими известными ранее показателями, как потребление молока (r=0,58) и кофе (r=0,51). Таким образом, широкая вариабельность заболеваемости СД1 в Европе была частично объяснена уровнем национального благосостояния [6].
Обнаруженные индикаторы национального благосостояния, ассоциирующиеся с СД1, являются аналогами пока еще не идентифицированных факторов риска. Это может быть влияние в ранние периоды жизни стрессов или других, еще неизвестных факторов, увеличение частоты перинатальной инфекции или быстрый рост ребенка. Предполагается, что повышение уровня гигиены, низкая заболеваемость инфекциями в детстве, низкая подверженность социальным контактам в раннем возрасте также могут иметь определенное значение в нарастании заболеваемости вследствие нарушения нормального формирования иммунной системы с повышением частоты аутоиммунных заболеваний [7]. Обнаруживаемые факторы риска во многих случаях
могут быть лишь индикаторами других состояний, являющихся непосредственными триггерами запуска аутоиммунных процессов.
Особое значение для понимания роли внеш-несредовых факторов и их соотношения с генетическими факторами имеет изучение изменения заболеваемости СД1 во времени в разных популяциях, а также среди разных групп мигрантов. И если обнаруженное повышение уровня заболеваемости при миграции из страны с низкой заболеваемостью в страну с высоким уровнем заболеваемости в своей основе должно иметь влияние неблагоприятных факторов внешней среды, то отсутствие снижения заболеваемости СД1 при миграции из страны с высоким уровнем заболеваемости в страну с более низкой заболеваемостью может быть объяснено только генетической особенностью популяции [12].
Заболеваемость СД1 за некоторым исключением повышается по мере удаления от экватора (феномен «широтного градиента»). Связь в Европе заболеваемости СД1 с географической широтой подтверждена статистически (/=0,4). Однако при этом была найдена лишь слабая взаимосвязь с климатическими особенностями, что позволило предположить, что климатические особенности не являются объяснением имеющегося широтного градиента. Предлагается альтернативное объяснение, что в основе широтного градиента могут лежать генетические различия популяций, отражающие историческую миграцию населения древнего мира со Среднего Востока через Восточную Европу в северо-западном направлении и частичное смешение с местными племенами.
Генетические различия и заболеваемость СД1
в разных популяциях
Экологические исследования могут давать искаженные данные, интерпретировать которые нужно с большой осторожностью. Популяционные молекулярно-генетические исследования не имеют таких погрешностей, поскольку генетические факторы остаются стабильными.
Учитывая, что локус HLA класса II является основным в формировании предрасположенности к СД1 [13], межэтнические различия подверженности заболеванию могут быть связаны с различной популяционной частотой предрасполагающих и протекторных гаплотипов, а также с наличием специфичных для разных популяций HLA-гаплотипов, участвующих в развитии заболевания или защите от него. Так, в Японии, имеющей один из наиболее низких в мире показателей заболеваемости СД1 (1,5—2 на 100 тыс.) отмечен уникальный, отличный от кавказоидных популяций предрасполагающий HLA-гаплотип [14].
В одном из первых исследований J. Dormán [15] была выявлена корреляция между генотипом Asp57— и заболеваемостью СД1 в разных странах мира. Вы-
раженная вариабельность в уровне заболеваемости в странах Европы, казалось, не должна быть тесно связана с генетическими факторами, учитывая относительную генетическую однородность населения Европы [16]. В многоцентровом европейском исследовании не было обнаружено корреляции между заболеваемостью СД1 и распространенностью генотипа Лзр57-, а также отрицательной корреляции с распространенностью генотипов с защитными аллелями - ^Л^Л1*0102 и DQB1*060. Однако заболеваемость СД1 в европейских странах тесно коррелировала с частотой регистрации в общей популяции предрасполагающих ИЬЛ-гаплотипов и генотипов [16].
Была обнаружена достоверная связь для следующих комбинаций ИЬЛ-генотипов: DQЛ1*0501-DQB1*0201/DQЛ1*0301-DQB1*0302; DQЛ1*0401-DQB1*0402/DQЛ1*0301-DQB1*0302.
Частота этих генотипов в общей популяции оказалась наиболее высокой в Северной Европе и самой низкой в Южной Европе [12, 17]. Эти исследования показали, что географические различия в заболеваемости СД1 в Европе частично обусловлены географическими различиями в частоте встречаемости двух указанных предрасполагающих ИЬЛ-генотипов.
Популяционные молекулярно -генетические исследования продемонстрировали также гетерогенность СД1 в европейской популяции в целом. Для развития СД1 важны комбинации: в Северной Европе - DR4-DQЛ1*0301-DQB1*0302 (DR4-DQ8); в Южной Европе - DR3-DQЛ1*0501-DQB1*0201 ^3^2) [17].
Кроме того, было проведено исследование частоты встречаемости ИЬЛ-предрасполагающих га-плотипов (DRB1*03-DQB1*02 DQB1*0302) в популяциях с минимальной и максимальной в Европе заболеваемостью СД1: в Румынии (3—4 на 100 тыс. детского населения) и на острове Сардиния (35 на 100 тыс.). Частота этих гаплотипов была существенно ниже в Румынии (15,8%) по сравнению с жителями Сардинии (31,3%) [18]. Интересно, что в Великобритании, имеющей средний уровень заболеваемости СД1 около 15 на 100 тыс., частота встречаемости этих предрасполагающих гаплотипов составляет 19,3%, что выше, чем в Румынии, и существенно ниже, чем в Сардинии.
Таким образом, наличие межнациональных различий в заболеваемости СД1 в Европе в значительной степени объясняется разницей в популяцион-ных частотах предрасполагающих к развитию заболевания ИЬЛ-гапло- и генотипов [19—21].
В последние годы ведутся исследования по изучению роли других генов в развитии СД1 в различных популяциях. Так, приблизительно 89% с впервые выявленным СД1 в Швеции имеют генотип высокого риска ^Л DR4-DQ8 и DR3-DQ2, в то время
как остальные 11% развивают СД1 без них, что свидетельствует о том, что в процесс вовлечены другие гены и факторы окружающей среды. Изучено взаимодействие HLA-DR и -DQ генов с генами врожденного иммунитета MICA (MHC class I polypeptide-related sequence A) и KIR (killer cell immunoglobulin-like receptors) у латвийских пациентов (я=98) с СД1 и в контрольной группе (я=100) [22]. MICA аллель 5 положительно ассоциировался с СД1. Комбинированная ассоциация MICA4 и KIR2DL2 давала отношение шансов (odds ration — OR), равное 26,7. Однако при комбинации KIR2DL2 и HLA генов класса II риск был выше: HLADR3 (OR=73,4), DR4 (OR=66,8), и DR3 и DR4 (OR=88,3). Максимальный риск отмечен при сочетании KIR2DL2, MICA5 и DR3/DR4. Данные результаты подтверждают, что баланс между врожденным и приобретенным иммунитетом имеет большое значение, а его нарушение может привести к развитию СД1.
Существуют два пика в распределении возраста манифестации СД1, первый — в раннем детстве, второй — в пубертатном периоде. Несмотря на то что СД1 является результатом взаимодействия генетических и негенетических факторов, не установлено, какие факторы определяют такое бимодальное распределение заболеваемости. Генетическая компонента СД1 в значительной части определяется HLA-антигенами, хотя локусы VNTR-региона (variable nucleotide tandem repeat) гена инсулина (INS), CTLA4-регионa (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4 region) также вовлечены. Было изучено потенциальное взаимодействие между данными локу-сами и их влиянием на возраст манифестации СД1 у больных и контрольной группы европеоидной расы. Было установлено, что у детей младшего возраста с СД1 выявлено сочетание HLA-DRB1*0301/DRB1*04 и INS I/I генотипов, в то время как сочетание INS I/I и CTLA4 G/G чаще отмечалось у детей старшей возрастной группы [23].
Эпидемиологические и молекулярно-генетические
исследования СД1 в России
В России в рамках Государственной федеральной программы по сахарному диабету создан регистр больных СД, а также проводятся молекулярно-генетические исследования русского населения и различных этносов, проживающих на территории страны.
Россия относится к странам, имеющим средний уровень заболеваемости: за период с 2001 по 2007 г. он составил в среднем 10,35 на 100 тыс. детского населения [24]. При этом в пределах страны и даже в границах отдельных федеральных округов наблюдается такая же выраженная вариабельность заболеваемости СД1 — от единичных случаев в некоторых этнических группах до 18—20 на 100 тыс. детского населения в некоторых областях Северо-Западного
федерального округа (СЗФО). И это не является неожиданным, учитывая множество различных народов, населяющих нашу страну, а также большую географическую протяженность с разными климатическими условиями и многовековыми особенностями быта.
Уровень заболеваемости среди городского населения был традиционно выше, чем у сельских жителей, однако в последнее десятилетие во многих регионах стал регистрироваться более высокий уровень заболеваемости у сельских жителей, причина которого, как и в других странах, пока не ясна, однако, несомненно, она кроется в неблагоприятных факторах окружающей среды.
Так же как и в странах Европы, в России четко прослеживается феномен «широтного градиента» — уровень заболеваемости нарастает с 6,9 на 100 тыс. детского населения в Южном федеральном округе до 15,7 на 100 тыс. детского населения в СевероЗападном. Максимальный уровень заболеваемости СД1 стабильно регистрируется в наиболее близко прилегающем к Финляндии регионе — СевероЗападном федеральном округе, особенно в Вологодской, Архангельской областях (до 18—20 на 100 тыс. детского населения) [24]. Этот показатель значительно превышает уровень заболеваемости в таком урбанизированном мегаполисе, как Москва (12 на 100 тыс. детского населения) [25—27]. При имеющихся различиях в укладе и уровне жизни с Финляндией, такой высокий уровень заболеваемости хорошо согласуется с гипотезой великого переселения народов, при котором популяции с более высоким генетическим риском СД1 продвигались к скандинавским странам через Северо-Западный регион нашей страны, ассимилируясь с местным населением.
Интересные данные были получены при ретроспективном исследовании уровня заболеваемости в Калининградской области, население которой представляет собой мигрантов в третьем поколении из различных регионов России. Наблюдавшийся в этом регионе на протяжении 10 лет постоянно более низкий уровень заболеваемости по сравнению со средними показателями по России в последние годы достиг и даже превысил среднероссийский уровень заболеваемости. Одновременно наблюдалось изменение соотношения заболеваемости среди сельского и городского населения в сторону преобладания его уровня у жителей сельской местности [28]. Среди факторов риска данной эпидемиологической ситуации одно из основных значений, вероятно, имеет быстрый рост урбанизации региона.
При проведении ИЬА-типирования московской и вологодской популяций в последней обнаружено повышение частоты встречаемости основного предрасполагающего гаплотипа DRВ1*04-DQA1*0301-DQB1*0302 (11,6% против 8,3%) и достоверное сни-
жение частоты встречаемости протекторного гапло-типа DRВ1*11-DQЛ1*0501-DQB1*0301 (9,1% против 14,3%) [29]. Таким образом, вологодскую популяцию характеризует большая степень генетической предрасположенности и меньший уровень защиты по сравнению с московской популяцией. Эти данные совпадают с результатами популяционных исследований, в которых на основании изучения распределения гаплотипов ИЬЛ Архангельская и Вологодская области были объединены в единый кластер с Финляндией, а русские из центральных регионов России — с популяциями из центральной части Европы (заметим, при близком уровне заболеваемости СД1 в центральной России и центральной Европе) [29]. Вероятно, постоянно увеличивающаяся заболеваемость СД1 в северных областях СЗФО по мере урбанизации данного региона будет и дальше быстро нарастать, со временем приближаясь к уровню Финляндии.
В СЗФО с его максимальным уровнем заболеваемости особое внимание обращает небольшая этническая группа ненцев, насчитывающая около 20 тыс. человек. За 20-летний период наблюдения среди этой народности не зарегистрировано ни одного случая СД1, что в пересчете составляет 0 на 400 тыс. населения [30]. Исследования показали, что для этой популяции характерна высокая частота встречаемости предрасполагающего гаплотипа DRВ1*04-DQЛ1*0301-DQB1*0302 (17,4%) и отсутствие повышения частоты протекторных гаплотипов. Полученные результаты позволяют предположить, что особенности жизненного уклада (особенности питания, кочевой образ жизни) явились причиной отсутствия случаев СД1, и со временем эта этническая группа с ее высокой предрасположенностью к СД1 по мере усиления влияния цивилизации может дать быстрое увеличение заболеваемости СД1.
Как правило, в большинстве этнических групп заболеваемость СД1 значимо ниже, чем среди русского населения, в том числе ниже, чем у русских, проживающих на той же территории. Причиной этому могут быть как генетические особенности, так и различия условий проживания (быт, питание и пр.).
Большой интерес представляет изучение СД1 в удмуртской этнической группе, которая, как и население Финляндии, относится к финно-угорской группе народов. Вопреки этнической близости этих популяций уровень заболеваемости СД1 среди удмуртов (4,6 на 100 тыс.) оказался значительно ниже не только по сравнению с Финляндией, но и с Россией в целом. Этот показатель был также несколько ниже, чем среди русского населения, проживающего на данной территории (6,0 на 100 тыс.) [31].
В удмурдской популяции у больных СД1 выявлены те же классические для кавказоидов предрасполагающие и протекторные ИЬЛ-гаплотипы. Од-
нако частота предрасполагающих гаплотипов в популяции в целом оказалась ниже, чем в большинстве кавказоидных популяций: DRВ1*04-DQЛ1*0301-DQB1*0302 — 2,6% против 8-15%, DRВ1*17(03)-DQЛ1*0501-DQB1*0201 — 3,6% против 9-22%. Кроме того, в удмуртской популяции обнаружена чрезвычайно высокая частота встречаемости протекторных гаплотипов: DRB1*07-DQЛ*0201-DQB1*0201 (24,2%) и DRB1*07-DQЛ*0201-DQB1*0303 (8,8%) [32]. Частота первого из этих гаплотипов в финской популяции составляет 1,4-4,1%, у русских из европейской части России — 7,4-14%. Полученные данные демонстрируют большую роль генетических факторов в формировании относительно невысокого уровня заболеваемости СД1 в данной этнической группе. Заметим, что удмурты, по результатам изучения распределения ИЬЛ-гаплотипов, были отнесены в кластер Центральной Европы с большой южноевропеоидной примесью [32].
В Якутии общая заболеваемость СД1 составляет 6,8 на 100 тыс. [33], а население ее включает, кроме якутов, русских, тунгусов, юкагиров и эвенков. При этом заболеваемость у якутов составляет 1,6. Предполагается, что якуты относятся к тюркоязычной монголоидной этнической общности в результате смешения древних европеоидов с монголоидными племенами. Как известно, для последних характерен низкий уровень заболеваемости СД1. Оказалось, что частота встречаемости предрасполагающих и протекторных гаплотипов в якутской популяции мало отличается от русских Московской и Вологодской областей (см. таблицу). Единственно, в якутской популяции обнаружен более широкий спектр предохраняющих гаплотипов, не встречающихся в кавка-зоидных популяциях [34, 35]. Таким образом, можно предположить, что низкий уровень заболеваемости среди якутов обусловлен в большей степени особенностями образа жизни и климатическими условиями, т.е. внешнесредовыми факторами. Вероятно, по мере повышения урбанизации заболеваемость СД1 в данном регионе будет нарастать.
Популяция башкир (заболеваемость 8,8 на 100 тыс.) характеризуется низкой частотой встречаемости предрасполагающего гаплотипа DRВ1*04-DQЛ1*0301-DQB1*0302 (1,8%), однако частота второго предрасполагающего гаплотипа DRВ1*17(03)-DQЛ1*0501-DQB1*0201, более характерного для южных регионов, не отличается от русских популяций. Частота встречаемости протекторного гапло-типа DRB1*07-DQЛ*0201-DQB1*0201 в башкирской популяции достигает почти такого же уровня, что и в удмуртской популяции — 19,3% [36]. Таким образом, данная популяция имеет относительно невысокую частоту предрасполагающих гаплотипов и высокую частоту одного из защитных гаплотипов. Заметим, что уровень заболеваемости в последние 10 лет среди детского башкирского населения почти
Частота HLA DRB1-DQA1-DQB1 гаплотипов (в %) в некоторых популяциях РФ с разным уровнем заболеваемости СД1 (по объединенным данным)
Гаплотип Вологда Москва Башкиры Удмурты Якуты Буряты Предрасполагающие:
DRВ1*04-DQA1*0301-DQB1*0302 11,6 8,3 1,8 2,6 13,7 1,6
DRВ1*03-DQA1*0501-DQB1*0201 7,4 7,1 7,9 3,6 4,9 7,4 Протекторные:
DRВ1*07-DQA1*0201-DQB1*0201 10,7 11,7 19,3 24,2 7,8 7,4
DRВ1*11-DQA1*0501-DQB1*0301 9,1 14,5 7,0 7,8 12,3
DRВ1*13-DQA1*0103-DQB1*0602-8 8,3 7,3 6,1 12,7 3,2
DRВ1*15-DQA1*0102-DQB1*0602-8 14,0 9,7 9,6 2,0 9,8
DRВ1*07-DQA1*0201-DQB1*303 4,0 2,6 3,5 8,8 0 2,4
не изменяется (Н.Г. Маслова, личное сообщение). Можно предполагать, что и в дальнейшем заболеваемость в данной популяции будет нарастать незначительно, с учетом полученных данных и достаточно стабильного уклада жизни.
В бурятской популяции с ее таким же низким уровнем заболеваемости СД1 (1,2 на 100 тыс. детского населения), как и среди якутов, частота предрасполагающих гаплотипов такая же, как среди башкир (достоверно снижена по сравнению с русскими частота основного предрасполагающего гаплотипа). В то же время один из характерных для европейских стран протекторный гаплотип DRВ1*13-DQA1*0103-DQB1*0602-8 встречался достоверно чаще (8,2%) по сравнению с московской и вологодской популяциями (2,6 и 2,9% соответственно). Значимо более низкий уровень заболеваемости СД1 по сравнению с башкирами может быть обусловлен как вкладом других генетических локусов предрасположенности к СД1, так и другим условиями жизни.
По данным М.Н. Болдыревой и соавт. [37, 38], буряты в большой степени несут примеси центрально-азиатского генофонда. Хорошо известно, что заболеваемость СД1 значительно ниже в Южной Азии, чем в странах Западной Европы. Однако при миграции выходцев из Южной Азии в Великобританию (Лейцештир) уровень заболеваемости у них через 15—20 лет повысился с 3,1 до 19—20 на 100 тыс., превысив таковой у местного населения (18 на 100 тыс.) [10]. Можно предполагать, что урбанизация региона проживания бурят будет способствовать нарастанию у них заболеваемости СД1 в будущем.
Роль других генетических систем в развитии СД1 и их взаимное влияние на формирование предрасположенности к СД1 и/или защиты в России, как и во всем мире, только начинает изучаться [38—41].
Заключение
Значительная межэтническая вариабельность в заболеваемости СД1 может быть обусловлена как разными условиями проживания (внешнесредовые факторы), так и различием в частоте встречаемости предрасполагающих и протекторных генетических маркеров СД1 в популяциях, а также наличием специфичных для разных популяций генетических маркеров. Без сомнения, свою роль при этом может играть различие в соотношении генетических и средовых факторов или их комбинации, взаимное влияние которых, вероятно, чрезвычайно сложно. Исследование частоты встречаемости молекулярно-генетических маркеров СД1 в различных популяциях и этнических группах доказывает роль генетических факторов в подверженности СД1, способствует пониманию вклада генетических факторов в развитие заболевания у разных народов. Эти исследования могут оказать существенную помощь при определении будущего прогноза в отношении динамики заболеваемости в разных популяциях и этнических группах. Подтверждением последнего (в большой степени теоретического) вывода может стать ретро- и проспективное изучение динамики заболеваемости в представленных в данном обзоре популяциях.
ЛИТЕРАТУРА
1. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 3-rd ed. IDF 2007;153—192.
2. International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 4-th ed. IDF 2009. [http://www.diabetesatlas.org/ru].
3. Levy-Marchal C., Patterson C.C., Green A. et al. Geographical variation of presentation at diagnosis of type I diabetes in children:
the EURODIAB study. European and Dibetes. Diabetologia 2001;44: Suppl 3:B75—B80.
4. Kukko M., Virtanen S.M., Toivonen A. et al. Geographical variation in risk HLA-DQB1 genotypes for type 1 diabetes and signs of beta-cell autoimmunity in a high-incidence country. Diabet Care 2004;27:3:676—681.
5. McKinney P.A., Okasha M., Parslow R.C. et al. Early social mixing and childhood Type 1 diabetes mellitus: a case-control study in Yorkshire, UK. Diabet Med 2000;17:3:236—242.
6. Bodansky H.J., Staines A., Stephenson C. et al. Evidence for an environmental effect in the aetiology of insulin dependent diabetes in a transmigratory population. BMJ 1992;304:6833:1020—1022.
7. Patterson C.C., Dahlquist G., Soltesz G. et al. Is childhood-onset type I diabetes a wealth-related disease? An ecological analysis of European incidence rates. Diabetologia 2001;44:Suppl 3:B9— B16.
8. Green A., Gale E.A., Patterson C.C. Incidence of childhood-onset insulin-dependent diabetes mellitus: the EURODIAB ACE Study. Lancet 1992;339:8798:905—909.
9. Podar T., Solntsev A., Karvonen M. et al. Increasing incidence of childhood-onset type I diabetes in 3 Baltic countries and Finland 1983—1998. Diabetologia 2001;44:Suppl 3:B17—B20.
10. Raymond N.T., Jones J.R., Swift P.G. et al. Comparative incidence of Type I diabetes in children aged under 15 years from South Asian and White or Other ethnic backgrounds in Leicestershire, UK, 1989 to 1998. Diabetologia 2001;44:Suppl 3:B32—B36.
11. Songini M. EURODIAB TIGER Supplement. Diabetologia 2001;44:Suppl 3:A9.
12. Neu A., Willasch A., Ehehalt S. et al. Diabetes incidence in children of different nationalities: an epidemiological approach to the pathogenesis of diabetes. Diabetologia 2001;44:Suppl 3:B21— B26.
13. Caillat-Zuckman S., Djilani-Saian I., Timsit J et al. 12th International Histocompatibility Workshop study. In: HLA: Genetic diversity of HLA, Functional and medical application. Ed. D. Charron. EDK Paris 1997;389—398.
14. Sugihara S., Sakamaki T., Konda S. et al. Association of HLA-DR, DQ genotype with different beta-cell functions at IDDM diagnosis in Japanese children. Diabetes 1997;46:11:1893—1897.
15. Dorman J.S., LaPorte R.E., Stone R.A., Trucco M. Worldwide differences in the incidence of type I diabetes are associated with amino acid variation at position 57 of the HLA-DQ beta chain. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:19:7370—7374.
16. Gillespie K.M., Bain S.C., Barnett A.H. et al. The rising incidence of childhood type 1 diabetes and reduced contribution of high-risk HLA haplotypes. Lancet 2004;364:9446:1699—1700.
17. Ilonen J., Reijonen H., Green A. et al. Geographical differences within Finland in the frequency of HLA-DQ genotypes associated with type 1 diabetes susceptibility. The Childhood Diabetes in Finland Study Group. Eur J Immunogenet 2000;27:4:225—230.
18. lonescu-Tirgoviste C., Guja C., Herr M. et al. Low frequency of HLA DRB1*03 - DQB1*02 and DQB1*0302 haplotypes in Romania is consistent with the country's low incidence of Type I diabetes. Diabetologia. 2001;44:Suppl 3:B60—B66.
19. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2009 Compendium. Pediatr Diabet 2009;10:12:210.
20. Ronningen K., Spurkland A. et al. In: HLA 1991. Proceeding of the Eleventh International Histocompatibility Workshop and Conference. 1993. Oxford University Press. Eds. K. Tsujj, H. Aizawa, T. Sasazuki. Oxford 1993;713—722.
21. Ronningen K.S., Keiding N., Green A. et al. Correlations between the incidence of childhood-onset type I diabetes in Europe and HLA genotypes. Diabetologia 2001;44:Suppl 3:B51—B59.
22. Nikitina-Zake L., Rajalingham R., Rumba I., Sanjeevi C.B. Killer cell immunoglobulin-like receptor genes in Latvian patients with type 1 diabetes mellitus and healthy controls. Ann NY Acad Sci 2004;1037:161—169.
23. Felner E.I., Klitz W., Ham M. et al. Genetic interaction among three genomic regions creates distinct contributions to early and late-onset type 1 diabetes mellitus. Pediatr. Diabetes 2005;6:4:213— 220.
24. Ширяева Т.Ю., Aндрианoва E.A., Сунцов Ю.И. Динамика заболеваемости и распространенности сахарного диабета 1-го типа у детей в Российской Федерации в 2001—2007 гг. Сахарный диабет 2009;3:23—27.
25. Дедов И.И., Пеmеркoва ВЛ. Детская эндокринология. М 2006.
26. Дедов И.И., Koлесникова Л.И., Иванова О.Н. и др. Сахарный диабет 2006;1:2—8.
27. Дедов И.И., Kjраева Т.Л., Пеmеркoва B.A. Сахарный диабет у детей и подростков. М 2007.
28. Науменко С.Л., ^раева Т.Л., Щербачева Л.Н. и др. Динамика заболеваемости СД 1-го типа у детей в Калининградском регионе и прогноз в разных возрастных группах. Сахарный диабет 2005;4:52—55.
29. Тиmoвич. Е.В., Зильберман Л.И., Kxраева Т.Л. и др. Заболеваемость СД 1 типа и частота встречаемости предрасполагающих и протекторных гаплотипов в различных этнических группах РФ. Всероссийская научно-практической конференция «Приоритетный национальный проект «Здоровье», задачи детской эндокринологии в его реализации»,7-я: Тезисы. Ст-Петербург 2009.
30. Сибилева Е.Н. Личное сообщение.
31. Иванова О.Н., Прокофьев С.A., Зверева Я.С. и др. Диабето-генные маркеры HLA класса II в удмуртской популяции: генотип-зависимость, роль DQ трансгетеродимеров. Сахарный диабет 2009;3:33—36.
32. Koваленко Т.В., Блинов A.B., Kfраева Т.Л. Эпидемиология сахарного диабета 1-го типа у детей и подростков в Удмуртской Республике. Сахарный диабет 2006;2:8—10.
33. Тиmoвич Е.В., ^раева Т.Л., Данилова Г.И. и др. Ассоциация сахарного диабета 1-го типа с полиморфными аллелями генов HLA класса II в якутской и русской популяциях. Сахарный диабет 2009;3:28—32.
34. Тиmoвич Е.В., Зильберман Л.И., ^раева Т.Л. и др. Заболеваемость сахарным диабетом 1-го типа и частота встречаемости предрасполагающих и протекторных HLA-гаплотипов в русской и якутской популяциях Российской Федерации. Всероссийский конгресс «Современные технологии в эндокринологии»: Тезисы. М 2009.
35. Titovich E.V., Zilberman L.I., Kuraeva T.L. et al. Type 1 diabetes incidence and prevalence of predisposing and protective HLA-haplotypes in Russian and Yakuts populations of Russian federation. Abstracts for the 35th Annual Meeting of the International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (ISPAD). Ljubljana (Slovenia) 2009.
36. Болдырева М.Н., Мексеев Л.П., Xаиmoв P.M. и др. HLA-генетическое разнообразие населения России и СНГ. Иммунология 2005;5:260—263.
37. Болдырева М.Н., Гуськов И.A., Бoгаmoва О.В. и др. HLA-генетическое разнообразие населения России и СНГ. II. Народы Европейской части. Иммунология 2006;4:198—202.
38. Болдырева М.Н., Гуськов И.A., Бoгаmoва О.В. и др. HLA-генетическое разнообразие населения России и СНГ. III. Народы Евразии. Иммунология 2006;6:324—329.
39. Лаврикова Е.Ю., Никиmин A.L, Серегин Ю.A. и др. Ассоциация полиморфного маркера C1858T гена PTPN22 c cахарным диабетом 1-го типа. Мол биол 2009;43:6:1040—1043.
40. Никиmин A.L, Лаврикова Е.Ю., Серегин Ю.A. и др. Ассоциация полиморфного маркера генов ERBB3 и SH2B3 c cахарным диабетом 1-го типа. Мол биол 2010;44:2:257—262.
41. Никиmин A.L, Лаврикова Е.Ю., Серегин Ю.A. и др. Ассоциация полиморфного маркера rs2903692 гена CLEC16A c cахарным диабетом 1-го типа. Мед генетика 2010;4:30—33.
